Au croisement des neurosciences fondamentales, de la neuropsychologie et de la psychopharmacologie, la manipulation expérimentale et thérapeutique du tissu neural constitue un levier majeur pour déchiffrer les bases biologiques du comportement. La stimulation chimique s’impose comme une méthodologie d’investigation incontournable, permettant d’interroger la réactivité synaptique, la plasticité cérébrale et les corrélats émotionnels ou cognitifs chez l’humain comme chez l’animal de laboratoire.
Stimulation chimique
1. Définition concise
La stimulation chimique désigne l’application ou l’administration délibérée de substances chimiquement actives — telles que des agonistes des récepteurs, des acides aminés excitateurs, des neuropeptides ou des neuromédiateurs — au niveau d’une cellule, d’un tissu biologique ou d’une région ciblée du système nerveux central ou périphérique, dans le but d’induire, de moduler ou de bloquer une réponse physiologique, électrophysiologique ou comportementale spécifique.
Dans le domaine des neurosciences comportementales et de la psychologie physiologique, cette technique permet de reproduire artificiellement ou de potentialiser les voies de signalisation endogènes afin d’élucider la fonction précise d’un noyau cérébral, d’une population neuronale ou d’un réseau synaptique. Contrairement à la stimulation électrique qui dépolarise indistinctement tous les éléments membranaires conducteurs (y compris les fibres de passage), la stimulation chimique présente la particularité remarquable de cibler sélectivement les récepteurs post-synaptiques et les somas neuronaux sensibles à la substance injectée.
En outre, ce concept s’étend aux processus sensoriels périphériques où la stimulation chimique correspond à l’excitation des récepteurs gustatifs, olfactifs ou chémosensoriels trigéminaux par des composés odorants, sapides ou irritants, déclenchant des cascades de transduction qui culminent en perceptions sensorielles, affects et réactions végétatives.
2. Étymologie et origine linguistique
Le substantif « stimulation » est dérivé du latin classique stimulatio, lui-même issu du verbe stimulare, qui signifie originellement « aiguillonner », « inciter », « pousser en avant » ou « tourmenter », dérivant du nom stimulus (l’aiguillon à bœufs). Ce terme est entré dans le vocabulaire biomédical au cours du dix-neuvième siècle pour désigner l’action d’exciter une fonction organique ou de provoquer une réaction au sein d’un tissu excitable.
L’adjectif « chimique » provient quant à lui du latin médiéval chimicus ou alchimicus, emprunté à l’arabe al-kīmiyāʾ (désignant l’art de la transmutation des métaux), lui-même rattaché au grec ancien khumeia (l’art de fondre les métaux) ou Khēmia (l’Égypte, la « terre noire »). L’adjonction des deux termes dans la littérature neuropsychologique et neurophysiologique francophone et internationale s’est formalisée au milieu du vingtième siècle avec l’essor de la neuroendocrinologie et des premières micro-injections cérébrales intracrâniennes.
3. Prononciation et forme grammaticale
Sur le plan phonétique, l’expression se prononce [sti.my.la.sjɔ̃ ʃi.mik] en alphabet phonétique international. L’articulation francophone standard comprend quatre syllabes pour le premier terme (« sti-mu-la-tion ») et deux pour le second (« chi-mique »).
D’un point de vue grammatical, il s’agit d’un syntagme nominal féminin singulier, composé du substantif féminin « stimulation » et de l’adjectif qualificatif « chimique », qui s’accorde en genre et en nombre. Au pluriel, il prend la forme de « stimulations chimiques ». L’expression est principalement employée comme terme technique dans les sciences biologiques, les neurosciences expérimentales, la biochimie et la psychophysiologie sensorielle.
4. Explication conceptuelle détaillée
La stimulation chimique repose fondamentalement sur le principe de la chémo-réception, pierre angulaire de la communication intercellulaire au sein des organismes vivants. Dans le système nerveux, l’activité neuronale est gouvernée par un équilibre dynamique entre excitation et inhibition. Lorsqu’un chercheur ou un clinicien introduit un agent pharmacologique exogène au voisinage direct d’une population cellulaire, cette molécule se lie à des sites récepteurs spécifiques insérés dans la membrane plasmique des neurones ou des cellules gliales.
Cette interaction ligand-récepteur déclenche une cascade d’événements intracellulaires dépendant de la classe du récepteur ciblé. S’il s’agit d’un récepteur ionotrope (comme les récepteurs AMPA, NMDA pour le glutamate, ou les récepteurs nicotiniques pour l’acétylcholine), la liaison provoque l’ouverture quasi instantanée de canaux ioniques, engendrant des flux de sodium, de calcium ou de chlorure qui modifient le potentiel de membrane et induisent un potentiel post-synaptique excitateur ou inhibiteur. S’il s’agit d’un récepteur métabotrope couplé aux protéines G, la fixation de l’agoniste active des seconds messagers intracellulaires (tels que l’adénosine monophosphate cyclique ou l’inositol triphosphate), modulant à plus long terme l’excitabilité membranaire, l’expression génique et la libération ultérieure de neuromodulateurs.
Ce mode d’investigation possède un avantage déterminant par rapport à la neurostimulation électrique classique : la préservation sélective des fibres en transit. Alors qu’une électrode délivrant un courant électrique stimule inévitablement les axones myélinisés qui traversent passivement la zone cible sans y faire synapse, l’infusion locale d’un agent chimique excitateur (comme l’acide glutamique ou le kaïnate) n’active que les corps cellulaires et les épines dendritiques possédant les récepteurs correspondants, éliminant ainsi un biais majeur d’interprétation fonctionnelle.
Dans la sphère de la psychologie et du comportement, la stimulation chimique permet d’activer sélectivement des circuits neuronaux sous-tendant des états motivationnels primaires (la faim, la soif, la sexualité, l’agression) ou des processus complexes (l’anxiété, la mémoire spatiale, l’attachement social, la récompense). Elle met en lumière la façon dont des équilibres neurochimiques précis dictent les choix comportementaux et régulent les fluctuations de l’humeur.
5. Évolution historique
L’histoire de la stimulation chimique s’inscrit dans la lente découverte de la nature chimique de la transmission nerveuse. Au début du vingtième siècle, la controverse opposant les tenants de la transmission exclusivement électrique (portée notamment par John Carew Eccles à ses débuts) et les partisans de la neurotransmission chimique (défendue par Henry Dale et Otto Loewi) a posé les jalons théoriques de la discipline. La démonstration magistrale par Loewi en 1921 de l’existence d’une substance soluble régulant la fréquence cardiaque de la grenouille — la Vagusstoff, plus tard identifiée comme étant l’acétylcholine — a prouvé qu’un signal chimique pouvait modifier profondément l’activité physiologique.
Dans les décennies 1950 et 1960, l’avènement de la stéréotaxie pour petits animaux a permis aux neurophysiologistes d’insérer des canules métalliques miniaturisées avec une précision micrométrique dans des structures sous-corticales profondes. Des chercheurs pionniers, à l’image d’Alan N. Epstein, d’Allan E. Fisher et de Sebastian P. Grossman, ont révolutionné la psychologie expérimentale en montrant qu’une micro-injection d’adrénaline, de carbachol ou d’angiotensine dans des noyaux hypothalamiques précis pouvait déclencher instantanément des comportements hautement coordonnés, tels qu’une prise alimentaire massive ou une absorption compulsive d’eau chez un animal parfaitement rassasié ou hydraté.
Durant les années 1970 à 1990, le raffinement des instruments pharmacologiques a introduit l’utilisation de micro-seringues de haute précision, de pompes à perfusion programmables et d’agents agonistes et antagonistes synthétiques d’une sélectivité sans précédent. Les techniques de micro-iontophorèse ont ensuite permis de libérer des quantités infinitésimales de substances au voisinage immédiat d’un neurone unique pendant l’enregistrement de ses potentiels d’action.
Au vingt-et-unième siècle, la stimulation chimique s’est métamorphosée avec l’émergence de la chimiogénétique, illustrée par la technologie DREADD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) conceptualisée par Bryan L. Roth. Cette approche hybride allie le génie génétique et la pharmacologie : des récepteurs mutés chimiquement inertes face aux ligands endogènes sont exprimés sélectivement dans des sous-types neuronaux précis, puis activés sur commande par un composé pharmacologique exogène de synthèse, marquant une nouvelle ère de précision spatio-temporelle.
6. Fondements théoriques
La stimulation chimique s’articule autour de plusieurs cadres conceptuels majeurs en pharmacologie et en neurosciences. En premier lieu, la théorie des récepteurs et de l’occupation (développée initialement par John Newport Langley, Alfred Joseph Clark et Stephenson) stipule que l’ampleur de la réponse biologique est directement proportionnelle au nombre de complexes ligand-récepteur formés, ainsi qu’à l’activité intrinsèque (efficacité) de la molécule administrée.
En second lieu, la théorie de la localisation des fonctions cérébrales, enrichie par les modèles contemporains de connectivité de réseau, postule que les fonctions comportementales émergent de circuits distribués mais dont certains nœuds sous-corticaux ou corticaux exercent un contrôle régulateur majeur. La stimulation chimique sert ici d’outil causal : elle ne se limite pas à corréler une activité neuronale avec un comportement (comme le fait l’électroencéphalographie ou l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle), mais démontre la suffisance fonctionnelle d’un groupe de cellules pour déclencher l’état psychologique étudié.
Un autre cadre déterminant est la théorie de la transmission par volume, théorisée notamment par Kjell Fuxe et Luigi Agnati. Cette perspective postule que les molécules chimiques libérées dans l’espace extracellulaire cérébral ne se cantonnent pas à la fente synaptique étroite, mais diffusent sur des distances significatives pour moduler des ensembles de neurones distants. La micro-infusion expérimentale s’inspire directement de ce mécanisme en mimant une libération paracrine ou neuromodulatrice diffuse au sein du parenchyme.
7. Composantes clés, typologies et dimensions
La mise en œuvre de la stimulation chimique s’organise selon plusieurs axes méthodologiques et mécanistiques fondamentaux :
- La nature de l’agent chimique :
- Neurotransmetteurs endogènes et analogues : molécules naturelles telles que le glutamate, le GABA, l’acétylcholine, la sérotonine ou la dopamine.
- Agonistes synthétiques sélectifs : ligands conçus pour n’activer qu’un sous-type précis de récepteur (par exemple, le muscimol pour les récepteurs GABA-A ou le NMDA pour les récepteurs glutamatergiques éponymes).
- Peptides et hormones : oxytocine, vasopressine, neuropeptide Y ou orexine, régulant des dynamiques affectives et homéostatiques complexes.
- Ligands de synthèse chimiogénétiques : molécules pharmacologiquement inertes pour l’organisme natif (comme le N-oxyde de clozapine ou le composé 21) ciblant exclusivement des récepteurs chimériques recombinants.
- La voie et l’échelle d’administration :
- Micro-iontophorèse : expulsion de faibles quantités de molécules ionisées par passage d’un microcourant à travers une micropipette de verre, permettant d’étudier la réponse d’un soma cellulaire unique.
- Micro-injection intracérébrale stéréotaxique : infusion de nanolitres à microlitres de solution par une canule insérée dans un noyau circonscrit (amygdale, striatum, hippocampe).
- Administration intracérébroventriculaire (ICV) : injection dans les ventricules cérébraux, assurant une diffusion étendue à l’ensemble du liquide céphalorachidien et des surfaces épendymaires.
- Stimulation sensorielle périphérique : vaporisation d’odorants volatils ou application linguale de solutés gustatifs calibrés pour stimuler les récepteurs sensoriels périphériques.
- La cinétique et la dynamique d’action :
- Stimulation aiguë pulsatile : injection brève générant un pic de concentration transitoire pour évaluer une réaction immédiate.
- Stimulation chronique ou continue : délivrance prolongée par pompe osmotique implantable, utile pour explorer les phénomènes de sensibilisation, de tolérance, de neuroplasticité ou de remodelage synaptique à long terme.
8. Exemples et cas illustratifs
Un exemple paradigmatique en neurobiologie comportementale concerne l’étude des circuits de la récompense et de la motivation. L’infusion locale d’amphétamine ou d’un agoniste dopaminergique direct au sein du noyau accumbens chez le rongeur potentialise de manière spectaculaire la recherche opérante de renforçateurs alimentaires ou sexuels. Ce protocole a permis de démontrer que la transmission dopaminergique dans cette région précise n’est pas simplement responsable de la sensation hédonique (« liking »), mais constitue le moteur de la saillance incitative et de l’effort motivationnel (« wanting »), une distinction théorisée par Kent Berridge et Terry Robinson.
Un autre cas emblématique réside dans l’analyse expérimentale de l’anxiété et de la peur conditionnée. L’injection d’agonistes des récepteurs NMDA dans le noyau basolatéral de l’amygdale facilite l’acquisition de la peur conditionnée, tandis que l’application de muscimol — un puissant agoniste des récepteurs GABA-A qui entraîne une hyperpolarisation et donc une inhibition chimique réversible — éteint temporairement toute manifestation de frayeur face à un stimulus prédictif d’un choc, confirmant le rôle charnière de cette structure dans l’apprentissage aversif.
Dans le domaine de la psychophysiologie humaine, la stimulation chimique chimiosensorielle est quotidiennement utilisée lors des protocoles d’olfactométrie automatisée. L’envoi contrôlé d’impulsions de sulfure d’hydrogène ou de phényléthylalcool dans les cavités nasales de participants sains ou de patients atteints de la maladie de Parkinson permet de cartographier les activations cérébrales limbiques en temps réel par imagerie fonctionnelle, révélant la détérioration précoce des circuits chémosensoriels centraux bien avant l’apparition des premiers symptômes moteurs.
9. Mesure et évaluation
L’évaluation des effets induits par une stimulation chimique requiert une triangulation rigoureuse combinant instrumentation physique, biomarqueurs électrophysiologiques et métriques comportementales :
Au plan instrumental, le débit de perfusion et le volume délivré font l’objet d’un monitorage micrométrique grâce à des micro-pousse-seringues motorisés et des capteurs de pression hydrostatique. Tout déplacement intempestif ou occlusion de la canule fausserait radicalement les données. Pour quantifier la libération et la clairance du composé injecté au sein du tissu neural, les chercheurs associent souvent la stimulation à la microdialyse intracérébrale in vivo ou à la voltampérométrie cyclique à balayage rapide, mesurant avec une résolution subseconde les variations locales de concentrations extracellulaires.
Au niveau cellulaire et électrophysiologique, la réponse est mesurée au moyen d’enregistrements unitaires (single-unit recording) ou de potentiels de champ locaux (local field potentials, LFP), captant la modulation de la fréquence de décharge des potentiels d’action et les oscillations de synchronisation locale consécutives à l’application chimique.
Sur le plan comportemental, l’impact de la stimulation est consigné par des systèmes de vidéo-tracking automatisé mesurant l’activité locomotrice, l’exploration en arène ouverte (open field), l’alternance spontanée dans un labyrinthe en Y, ou encore les taux de réponses opérantes au cours de sessions de conditionnement instrumental. Chez l’être humain soumis à des stimulations olfactives ou gustatives, l’évaluation intègre les temps de réaction motrice, les échelles subjectives d’intensité et de valence émotionnelle, ainsi que l’enregistrement des composantes des potentiels évoqués sensoriels chimiosensoriels (CSERP).
10. Applications et portée pratique
La stimulation chimique déploie ses applications dans une multitude de domaines translationnels. En neurobiologie fondamentale, elle demeure l’outil de référence pour cartographier les relations causales au sein du connectome fonctionnel, permettant de vérifier si l’activation d’un sous-type récepteur précis dans un sous-noyau cérébral suffit à modéliser un phénotype psychiatrique ou comportemental.
En psychopharmacologie préclinique, la méthode sert au criblage de nouvelles molécules thérapeutiques. Avant d’engager des essais cliniques lourds chez l’être humain, tester l’effet de molécules par micro-application locale permet d’évaluer leur profil d’efficacité, leur fenêtre thérapeutique et d’anticiper leurs potentiels effets indésirables centraux indépendamment de leur métabolisation hépatique ou de leur passage à travers la barrière hémato-encéphalique.
Dans le versant clinique et médical, bien que la stimulation chimique directe par canule intracrânienne soit rare chez l’humain en raison de son invasivité, le principe sous-tend des approches de pointe telles que l’administration intrathécale ciblée de baclofène par pompe implantable pour traiter la spasticité musculaire sévère, ou la perfusion locale d’agents chimiothérapeutiques ou analgésiques directement dans les ventricules ou l’espace sous-arachnoïdien pour soulager les douleurs rebelles incoercibles d’origine neuropathique ou cancéreuse.
Enfin, en psychologie expérimentale et sensorielle, les tests de stimulation chimique olfactive et gustative servent d’outils diagnostiques précoces pour détecter des dysfonctionnements neurodégénératifs (maladie d’Alzheimer, maladie à corps de Lewy) ou des traumatismes crâniens affectant le bulbe olfactif et les aires corticales associées.
11. Recherche et données empiriques
Les données empiriques accumulées depuis plus d’un demi-siècle ont substantiellement redéfini la vision statique des localisations cérébrales. Les travaux majeurs conduits par des chercheurs tels que Gordon M. Shepherd dans l’organisation du bulbe olfactif ont démontré comment la stimulation chimique périphérique se traduit par une représentation spatio-topique précise dans les glomérules olfactifs, fournissant un modèle universel de codage de l’information chémosensorielle.
Dans le domaine des neurosciences motivationnelles, les recherches pionnières d’Elliott Valenstein et ultérieurement de Jaak Panksepp ont mobilisé la stimulation chimique centrale pour identifier les systèmes émotionnels fondamentaux des mammifères. Panksepp a notamment prouvé que l’infusion de morphinomimétiques ou d’ocytocine au sein de l’aire préoptique médiane ou de la substance grise périaqueducale modulait drastiquement les cris de détresse de séparation chez les jeunes mammifères, fournissant une validation empirique robuste des mécanismes neurobiologiques de l’attachement social.
Ces dernières années, l’arsenal chimiogénétique a produit un volume considérable de publications fondamentales. Les équipes de recherche mobilisent les techniques DREADD pour activer ou inhiber à volonté des circuits neuronaux précis au cours de tâches de mémoire de travail ou de prise de décision risquée chez le primate non humain et le rongeur. Ces protocoles empiriques démontrent avec une élégance inédite comment l’inhibition transitoire de projections dopaminergiques issues de l’aire tegmentale ventrale vers le cortex préfrontal altère sélectivement le contrôle exécutif sans affecter la motricité globale.
12. Considérations culturelles et contextuelles
Si la neurobiologie sous-jacente à la stimulation chimique cellulaire présente une universalité phylogénétique au sein des mammifères, les réponses psychologiques et comportementales aux stimulations chimiques sensorielles (notamment olfactives et gustatives) sont profondément façonnées par l’environnement culturel, l’histoire individuelle et l’apprentissage perceptif.
Les études transculturelles en psychophysiologie olfactive soulignent que la valence hédonique attribuée à un composé chimique volatil (l’appréciation comme agréable ou désagréable) varie fortement selon les traditions culinaires, les habitudes sanitaires et les rituels symboliques d’un groupe social donné. Une molécule aromatique perçue comme répulsive par des cohortes occidentales peut être jugée neutre, voire appétissante, dans des sociétés où ce parfum est associé à des aliments traditionnels fermentés hautement valorisés.
De surcroît, le contexte expérimental lui-même altère la perception d’une stimulation chimique : l’amorçage cognitif (présentation d’une étiquette descriptive positive comme « arôme de fromage artisanal » versus une étiquette négative comme « odeur de décomposition » pour un même composé d’isovalérate) oriente de manière mesurable l’activité des réseaux corticaux orbitofrontaux et la réponse émotionnelle du sujet, illustrant l’imbrication indissociable des facteurs cognitifs de haut niveau et des signaux chimiosensoriels de bas niveau.
13. Critiques, controverses et limites
En dépit de son apport scientifique inestimable, la stimulation chimique classique fait l’objet de plusieurs réserves d’ordre méthodologique et théorique :
Le principal écueil méthodologique réside dans le contrôle de la diffusion de la substance administrée. Lorsqu’une solution est injectée dans le parenchyme cérébral, elle diffuse de manière sphéroïdale ou asymétrique en fonction de la tortuosité de l’espace extracellulaire, de la proximité de vaisseaux sanguins ou de gaines myéliniques. Il s’avère donc souvent difficile de déterminer avec certitude si l’effet comportemental observé résulte exclusivement de l’activation du noyau ciblé ou de la diffusion marginale du ligand vers une structure adjacente fonctionnellement distincte.
Une seconde limite tient aux conséquences osmotiques, mécaniques et physico-chimiques de la micro-injection. La délivrance d’un volume liquidien, même minime (quelques dizaines de nanolitres), génère une élévation locale de pression tissulaire susceptible d’altérer temporairement la morphologie membranaire ou d’induire un micro-œdème. De plus, de subtiles variations de pH, d’osmolarité ou de composition ionique du véhicule peuvent dépolariser les neurones indépendamment de l’effet pharmacologique recherché, nécessitant des contrôles rigoureux avec injection du solvant seul.
Enfin, sur le plan de la cinétique temporelle, la stimulation chimique standard opère sur des échelles de temps s’étalant de la seconde à plusieurs dizaines de minutes, ce qui est infiniment plus lent que la transmission synaptique native (qui se déroule à l’échelle de la milliseconde). Elle ne permet donc pas de reproduire les motifs complexes de décharge phasique propres aux réseaux corticaux. C’est précisément pour surmonter cette faiblesse temporelle que les neurobiologistes contemporains privilégient l’optogénétique pour la manipulation milliseconde par milliseconde, réservant la stimulation chimique aux études pharmacologiques ciblées ou aux protocoles chimiogénétiques soutenus.
14. Termes connexes et distinctions conceptuelles
Pour prévenir toute confusion épistémologique, il convient d’expliciter les distinctions formelles entre la stimulation chimique et d’autres paradigmes voisins :
- Stimulation électrique : consiste à faire passer un courant ionique externe à travers une micro-électrode pour dépolariser les membranes excitable. Contrairement à la stimulation chimique, elle manque de sélectivité réceptologique et active aveuglément les fibres en transit (axones passant à proximité) en plus des corps cellulaires.
- Optogénétique : méthode combinant génie génétique et stimulation photonique (lumière laser ou LED) pour activer des canaux ioniques sensibles à la lumière (opsines). Elle offre une résolution temporelle (millisecondes) supérieure à la stimulation chimique, mais requiert l’implantation d’une fibre optique et ne reflète pas directement une signalisation neurochimique native.
- Chimiogénétique : sous-domaine moderne de la stimulation chimique où le système récepteur n’est pas endogène mais génétiquement modifié pour n’obéir qu’à un ligand synthétique inerte. Elle représente une évolution hautement raffinée de la stimulation chimique générale.
- Neurostimulation magnétique (ex. rTMS) : modulation non invasive de l’activité corticale par des champs magnétiques pulsés à travers le crâne, sans ciblage biochimique spécifique ni application de molécules chimiques directes.
- Pharmacothérapie systémique : administration orale ou intraveineuse d’un médicament qui circule dans l’ensemble de l’organisme et franchit la barrière hémato-encéphalique, à l’opposé de la stimulation chimique focale qui cible directement et localement un tissu délimité.
15. Synthèse et points clés à retenir
La stimulation chimique constitue une approche d’investigation neurobiologique et psychologique de premier ordre, reposant sur l’application sélective de substances pharmacologiques sur des substrats biologiques précis pour explorer la relation causale unissant neurochimie et comportement.
Ses forces distinctives reposent sur sa capacité inégalée à épargner les axones en transit au profit exclusif des cellules exprimant les récepteurs adéquats, son aptitude à mimer les actions des neuromédiateurs endogènes, et sa flexibilité d’application allant de l’échelle d’un neurone isolé (iontophorèse) jusqu’à des circuits comportementaux intégrés (chimiogénétique et micro-injections sous-corticales).
Bien que soumise à des contraintes techniques relatives au contrôle de la diffusion moléculaire et à une résolution temporelle inférieure à celle de l’optogénétique, la stimulation chimique demeure une méthodologie centrale de la neuropsychologie mécaniste, indispensable au décodage des fondements moléculaires des motivations, des émotions et des troubles psychiatriques majeurs.
Références
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- Grossman, S. P. (1960). Eating or drinking elicited by direct adrenergic or cholinergic stimulation of hypothalamus. Science, 132(3423), 301–302. https://doi.org/10.1126/science.132.3423.301
- Panksepp, J. (1998). Affective neuroscience: The foundations of human and animal emotions. Oxford University Press.
- Roth, B. L. (2016). DREADDs for neuroscientists. Neuron, 89(4), 683–694. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.01.040
- Shepherd, G. M. (2004). The synaptic organization of the brain (5e éd.). Oxford University Press. https://doi.org/10.1093/acprof:oso/9780195159561.001.0001