La prise en charge des troubles liés à l’usage d’opioïdes a connu une révolution paradigmatique majeure grâce à l’avènement des traitements de substitution pharmacologiques ciblant les récepteurs cérébraux spécifiques. Parmi ces molécules, la buprénorphine occupe une position singulière en psychiatrie et en addictologie contemporaine, offrant une alternative thérapeutique hautement sécurisée face aux risques létaux d’overdose. Comprendre ses mécanismes d’action, son profil neurobiologique atypique ainsi que son déploiement clinique permet de saisir les enjeux contemporains de la réduction des risques et des dommages en santé mentale.
Buprénorphine
1. Définition concise
La buprénorphine est un médicament opioïde semi-synthétique dérivé de la thébaïne, pharmacologiquement caractérisé comme un agoniste partiel des récepteurs opioïdes mu (μ) et un antagoniste des récepteurs opioïdes kappa (κ). Utilisée principalement dans le traitement de substitution aux opiacés (TSO) ainsi que pour la prise en charge de la douleur modérée à sévère, elle se distingue par sa très forte affinité de liaison réceptrice et sa dissociation particulièrement lente. Cette molécule constitue l’un des piliers pharmacothérapeutiques fondamentaux de la médecine des addictions moderne.
Sur le plan psychopathologique et addictologique, la buprénorphine agit en atténuant de manière substantielle le syndrome de sevrage physique et l’appétence compulsive (craving) pour les substances opioïdes illicites telles que l’héroïne ou les analgésiques de prescription détournés. Grâce à son profil d’agoniste partiel, elle présente un effet plafond intrinsèque sur la dépression respiratoire, ce qui confère à son administration une marge de sécurité toxicologique nettement supérieure à celle des agonistes purs conventionnels. Elle permet ainsi une stabilisation neurochimique durable, condition indispensable à la réhabilitation psychosociale du patient.
2. Étymologie et origine linguistique
Le vocable buprénorphine est un terme de nomenclature chimique et pharmacologique internationale forgé dans la seconde moitié du XXe siècle. Sa structure morphologique reflète directement son ascendance moléculaire et sa composition atomique. Le préfixe contracté bu- renvoie à la chaîne butylique (ou plus précisément à la structure cyclique incorporée dans la chaîne latérale), tandis que le segment intermédiaire -prén- dérive d’altérations structurales liées aux composés à pont éthano (de la série des oripavines). La racine terminale -orphine est dérivée directement de la morphine, dont le nom rend hommage au dieu grec des songes, Morphée (du grec ancien Morpheus, littéralement « celui qui forme les songes ou les images »).
Sur le plan historique et linguistique, la désignation a été attribuée par les chimistes des laboratoires Reckitt & Colman au Royaume-Uni lors du développement des dérivés oripaviniques dans les années 1960. La molécule a été enregistrée sous la dénomination commune internationale (DCI) « buprenorphine » par l’Organisation mondiale de la santé, avant d’être francisée sous la forme orthographique standardisée « buprénorphine » avec accentuation aiguë conforme aux règles de transcription pharmacologique francophones.
3. Prononciation et forme grammaticale
Sur le plan grammatical, la buprénorphine est un nom commun féminin invariable au pluriel dans son acception de principe actif, bien qu’il puisse prendre la marque du pluriel (des buprénorphines) lorsqu’il réfère à des présentations galéniques ou des préparations distinctes. Sur le plan phonétique, le mot se transcrit dans l’Alphabet Phonétique International sous la forme /by.pʁe.nɔʁ.fin/. L’accentuation tonique en français standard se place naturellement sur la dernière syllabe.
Dans le discours clinique et hospitalier, le terme est fréquemment abrégé sous l’acronyme BHD pour désigner la « Buprénorphine Haut Dosage », formulation spécifique conçue pour la substitution addictologique par opposition aux micro-dosages analgésiques. Sur le plan syntaxique, la molécule s’emploie principalement en complément de nom (« traitement d’entretien à la buprénorphine ») ou en position de sujet dans les analyses pharmacocinétiques (« la buprénorphine bloque l’accès des agonistes exogènes »).
4. Explication conceptuelle détaillée
La compréhension approfondie de la buprénorphine exige une analyse minutieuse de son comportement pharmacodynamique singulier au sein du système nerveux central. Contrairement aux agonistes opioïdes complets comme la morphine, le fentanyl ou l’héroïne, qui stimulent l’activité intracellulaire dépendante de la protéine G jusqu’à son niveau maximal théorique, la buprénorphine possède une activité intrinsèque sub-maximale. Cela signifie que même lorsque l’ensemble des récepteurs opioïdes mu disponibles sont saturés par la molécule, la réponse biologique générée n’atteint qu’une fraction de celle déclenchée par un agoniste complet.
Cette caractéristique pharmacodynamique induit ce que les pharmacologues appellent un « effet plafond » (ceiling effect). Alors que l’augmentation des doses d’un agoniste pur majore proportionnellement le risque d’hypoventilation alvéolaire, d’hypercapnie et d’arrêt respiratoire fatal, la courbe dose-réponse de la buprénorphine s’infléchit et plafonne bien avant d’atteindre les seuils critiques de dépression respiratoire, pour autant qu’elle ne soit pas co-ingérée avec des dépresseurs du système nerveux central comme les benzodiazépines ou l’alcool. Ce verrou pharmacologique protège le patient contre les surdoses massives accidentelles ou délibérées.
En corollaire de cette activité agoniste partielle, la buprénorphine démontre une affinité de liaison aux récepteurs opioïdes mu qui surpasse celle de la quasi-totalité des autres opioïdes cliniques ou illicites. Cette affinité extrême, couplée à une constante de dissociation cinétique exceptionnellement basse, signifie qu’elle se lie avidement au site orthostérique du récepteur et s’en détache avec une lenteur remarquable. Par conséquent, la buprénorphine évince physiquement les autres opioïdes de leurs récepteurs et fait obstacle à la liaison de toute molécule exogène subséquente, neutralisant l’effet euphorisant recherché lors d’une prise concomitante d’héroïne.
Enfin, son antagonisme robuste sur les récepteurs kappa revêt une pertinence psychologique et psychiatrique majeure. La signalisation des récepteurs kappa et de leur ligand endogène, la dynorphine, est intimement corrélée aux états dysphoriques, à l’anhédonie, à l’anxiété de sevrage et à la réactivité négative au stress observés dans l’addiction chronique. En bloquant ces sites kappa, la buprénorphine exerce un effet régulateur sur l’humeur, exerçant une action pro-hédonique et anxiolytique indirecte qui contribue de façon substantielle au soulagement de la souffrance psychique des usagers dépendants.
5. Évolution historique
L’histoire de la buprénorphine s’enracine dans la quête pharmacologique d’analgésiques puissants dépourvus du potentiel addictogène délétère des opiacés naturels. Au cours des décennies 1960 et 1970, le chercheur John W. Lewis et son équipe au sein des laboratoires Reckitt & Colman ont entrepris la synthèse de dérivés oripaviniques complexes. Le composé désigné initialement sous le code RX 6029 a rapidement attiré l’attention en raison de sa dissociation marquée entre une analgésie prononcée et une dépendance physique significativement réduite lors des essais sur modèles animaux.
Introduite d’abord sur le marché médical comme analgésique injectable puis sublingual sous la marque Temgesic® à la fin des années 1970, la buprénorphine a vu son champ d’application bouleversé par l’émergence dramatique de l’épidémie de VIH/Sida au cours des années 1980 et 1990. La transmission virale galopante par voie intraveineuse parmi les usagers de drogues injectables a créé une urgence sanitaire globale, incitant les cliniciens et les autorités sanitaires à repenser radicalement les politiques publiques axées exclusivement sur l’abstinence stricte et la prohibition punitive.
C’est en France que s’est opérée la transformation institutionnelle la plus radicale au milieu des années 1990. Sous l’impulsion de pionniers de l’addictologie et face à la mortalité effroyable par overdose et transmission virale, la France a fait le choix pionnier en 1996 de commercialiser la buprénorphine haut dosage (Subutex®) accessible via l’ensemble de la médecine de ville et le réseau des pharmacies d’officine. Ce « modèle français » de substitution décentralisée a immédiatement entraîné un effondrement spectaculaire de plus de 80 % des décès par surdose d’héroïne en quelques années, validant l’efficacité épidémiologique de la stratégie de réduction des risques.
Au début des années 2000, les États-Unis ont emboîté le pas avec l’adoption du Drug Addiction Treatment Act de 2000 (DATA 2000), autorisant pour la première fois les médecins généralistes agréés à prescrire un opioïde de substitution en cabinet privé. Durant les décennies suivantes, l’innovation s’est poursuivie avec le développement de formulations combinées intégrant de la naloxone afin de décourager l’injection intraveineuse du produit, puis avec l’apparition de matrices injectables à libération prolongée mensuelle ou hebdomadaire, matérialisant une ère nouvelle d’optimisation de l’observance thérapeutique.
6. Fondements théoriques et neurobiologiques
L’intégration de la buprénorphine dans l’arsenal thérapeutique repose sur la conceptualisation neurobiologique contemporaine de l’addiction en tant que maladie cérébrale chronique et récidivante, caractérisée par une altération profonde des circuits de la récompense, de la motivation et du contrôle exécutif. Le modèle de l’allostasie développé par George Koob éclaire précisément ce processus : l’exposition chronique et pulsatile à des agonistes opioïdes complets dérègle le point d’équilibre homéostatique normal du cerveau, induisant une déplétion des niveaux basaux de dopamine dans le striatum ventral et une suractivation du système de stress corticotrope.
Dans ce cadre psychopathologique, la buprénorphine modifie la dynamique neuroadaptative en substituant à l’oscillation violente entre euphorie artificielle (« rush ») et détresse du manque un état d’occupation stable des récepteurs. La cinétique lente de dissociation permet d’aplanir les fluctuations dopaminergiques dans le noyau accumbens, prévenant la saillance incitative excessive accordée aux stimuli environnementaux liés à la drogue. En stabilisant ce substrat neurophysiologique, elle libère des ressources cognitives indispensables aux thérapies psychosociales.
Par ailleurs, la théorie de la dépendance physique met en lumière le rôle capital de la régulation des récepteurs mu dans l’adaptation cellulaire. Alors que les agonistes purs provoquent une désensibilisation rapide et une internalisation massive des récepteurs couplés à l’adénylate cyclase, la buprénorphine recrute la bêta-arrestine de manière atténuée. Cette transduction différentielle des signaux intracellulaires génère un développement de tolérance pharmacologique remarquablement plus lent, garantissant le maintien d’une efficacité stable sur de longues périodes sans nécessité d’escalade posologique permanente.
7. Composantes clés, formes et dimensions
La buprénorphine s’articule autour de multiples paramètres galéniques, pharmacologiques et posologiques déterminant son application en pratique médicale :
- Profil pharmacologique récepteur : Agoniste partiel de haute affinité aux récepteurs opioïdes mu, antagoniste aux récepteurs opioïdes kappa, et agoniste partiel ou ligand faible aux récepteurs de la nociceptine/orphanine FQ (NOP).
- Biodisponibilité et métabolisme : Faible biodisponibilité orale (inférieure à 10 %) en raison d’un métabolisme de premier passage hépatique massif, imposant la voie transmuqueuse sublinguale (biodisponibilité de 30 à 50 %). Elle subit une N-désalkylation hépatique médiée par l’isoenzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) en norbuprénorphine, un métabolite actif, puis une glucuronidation avant élimination fécale et urinaire.
- Formulations sublinguales monocomposées : Comprimés sublinguels de buprénorphine pure dosés généralement à 0,4 mg, 2 mg et 8 mg, prescrits pour l’initiation et la titration stabilisée.
- Formulations combinées buprénorphine/naloxone : Ratios fixes 4:1 (par exemple 8 mg de buprénorphine pour 2 mg de naloxone) sous forme de comprimés ou de films buccaux sublinguaux. Par voie sublinguale, la naloxone n’est quasiment pas absorbée ; en revanche, si la préparation est écrasée et injectée, la naloxone bloque immédiatement les récepteurs mu et précipite un sevrage sévère, décourageant le mésusage parental.
- Formulations à libération prolongée (dépôt) : Solutions injectables sous-cutanées formant un dépôt polymérique biodégradable qui diffuse de la buprénorphine de façon continue sur une période hebdomadaire ou mensuelle, éliminant les contraintes de prise quotidienne.
- Formulations transdermiques et analgésiques : Dispositifs transdermiques à faible libération horaire (exprimée en microgrammes par heure) réservés à la douleur chronique non cancéreuse réfractaire.
8. Exemples et cas illustratifs
Pour illustrer la mise en œuvre pratique de cette thérapeutique, considérons le cas clinique de Marc, un homme de 32 ans présentant un trouble sévère de l’usage des opioïdes évoluant depuis sept ans, initialement consécutif à une prescription d’antalgiques pour un traumatisme orthopédique puis ayant glissé vers l’achat d’héroïne au marché noir. Marc consulte dans un centre spécialisé d’addictologie dans un contexte d’épuisement psychologique, d’endettement financier et de rupture socio-professionnelle, manifestant un besoin irrépressible de consommer pour éviter le syndrome de sevrage.
Lors de l’initiation du traitement, l’équipe soignante attend que Marc manifeste des signes objectifs de sevrage précoce (score supérieur à 12 sur l’échelle COWS, caractérisé par une mydriase, des bâillements, des sueurs et des frissons) avant de lui administrer sa première dose de 4 mg de buprénorphine sublinguale. Cette précaution clinique est impérative : si la buprénorphine était administrée alors que Marc était encore sous l’effet de l’héroïne, son affinité supérieure déplacerait brutalement l’agoniste complet des récepteurs pour le remplacer par une activité partielle plus faible, induisant un sevrage précipité d’une violence extrême. Après la première prise, ses symptômes physiques s’amenuisent en quarante-cinq minutes, et la dose est progressivement ajustée à 12 mg par jour au cours de la première semaine.
Un second exemple pertinent est celui de Sophie, 28 ans, stabilisée sous 16 mg de buprénorphine par voie sublinguale depuis six mois, mais confrontée à une anxiété résiduelle liée au rituel quotidien de la prise du comprimé et aux sollicitations récurrentes de son entourage pour lui racheter ses boîtes de médicaments. En concertation avec son psychiatre, Sophie opte pour une transition vers une forme injectable sous-cutanée mensuelle. Cette modalité permet de neutraliser totalement le risque de revente ou de mésusage, supprime la préoccupation mentale associée à la prise journalière et consolide sa stabilité émotionnelle, lui permettant de reprendre sereinement un cursus de reconversion professionnelle.
9. Évaluation clinique et suivi thérapeutique
La prescription et le maintien de la buprénorphine requièrent un cadre d’évaluation diagnostique rigoureux, fondé sur l’anamnèse clinique standardisée selon les critères diagnostiques du DSM-5 ou de la CIM-11 pour le trouble de l’usage des substances. Avant toute instauration, le praticien doit réaliser un bilan biologique initial explorant les fonctions hépatiques (transaminases), rénales, ainsi qu’un dépistage sérologique (VIH, hépatites B et C). Des échelles standardisées, comme l’échelle clinique de sevrage des opiacés (COWS – Clinical Opiate Withdrawal Scale), sont indispensables pour quantifier avec précision le degré d’imprégnation ou de manque au moment de l’induction.
Le suivi au long cours s’appuie sur la surveillance d’indicateurs multidimensionnels ne se limitant pas à la simple négativité des dépistages urinaires. L’efficacité du protocole s’évalue à travers la diminution mesurable du craving (au moyen de questionnaires visuels analogiques), l’amélioration des scores de qualité de vie (tels que l’échelle WHOQOL-BREF) et la régression des comorbidités psychiatriques associées, fréquemment évaluées via l’Inventaire de Dépression de Beck ou le GAD-7 pour l’anxiété. Le clinicien examine avec attention l’absence de signes de déviation d’usage, de polyconsommation non déclarée (notamment d’alcool et de sédatifs) et l’intégrité de la cavité buccale chez les usagers sous comprimés sublinguaux.
10. Applications cliniques et portée pratique
En addictologie, la buprénorphine constitue un outil de changement systémique qui dépasse largement le cadre pharmacologique pour s’inscrire dans une stratégie de santé publique intégrée. En offrant un bouclier biologique contre l’intoxication aiguë aux opioïdes illicites et les fluctuations neurotoxiques, elle permet de réhabiliter le lien thérapeutique chez des individus marginalisés par la stigmatisation sociale. Le traitement favorise la restructuration du mode de vie, facilite la réinsertion dans le logement, stabilise la parentalité et permet l’accès à un accompagnement psychodynamique, cognitivo-comportemental ou motivationnel.
Dans le domaine de l’analgésie, la buprénorphine est de plus en plus reconnue pour la prise en charge de la douleur chronique chez les populations à risque ou gériatriques. Sa métabolisation sans accumulation majeure de métabolites toxiques en cas d’insuffisance rénale modérée lui confère un profil de sécurité nettement plus avantageux que la morphine ou l’oxycodone chez la personne âgée. De surcroît, elle interfère moins avec la motilité gastro-intestinale, entraînant une incidence considérablement réduite de constipation opiniâtre et d’immunosuppression liée aux opioïdes classiques.
11. Recherche empirique et données probantes
L’efficacité de la buprénorphine s’appuie sur une littérature scientifique monumentale compilée au cours des trois dernières décennies. Les méta-analyses majeures publiées par le réseau Cochrane (notamment les revues dirigées par Mattick et ses collaborateurs) ont démontré sans ambiguïté la supériorité de la buprénorphine par rapport au placebo pour retenir les patients en traitement et supprimer l’utilisation d’opioïdes illicites. Bien que la méthadone à doses optimales (supérieures à 60-80 mg/jour) présente parfois des taux de rétention légèrement plus élevés chez les usagers présentant des niveaux massifs de dépendance physique, la buprénorphine affiche un profil d’innocuité toxicologique intrinsèque supérieur.
Une étude longitudinale de cohorte historique menée en France par Auriacombe et ses collaborateurs a mis en évidence l’impact épidémiologique direct de l’accessibilité à grande échelle de la buprénorphine en médecine de premier recours : les décès par surdose d’opioïdes ont diminué de près de quatre cinquièmes dans les quatre années suivant son homologation nationale. Plus récemment, les essais cliniques randomisés conduits dans le cadre du réseau américain NIDA Clinical Trials Network ont confirmé l’efficacité de la combinaison buprénorphine/naloxone initiée directement dans les services d’urgence hospitaliers, doublant le taux d’engagement thérapeutique des patients à trente jours comparé aux simples orientations vers des centres externes.
12. Considérations culturelles et contextuelles
L’acceptation, la délivrance et le statut réglementaire de la buprénorphine varient profondément selon les zones géographiques, reflétant des idéologies divergentes sur l’addiction et la morale collective. En France et dans plusieurs nations d’Europe occidentale, l’approche dite de « réduction des risques » a permis d’intégrer la buprénorphine dans le système de soins primaires généraliste, normalisant le profil du patient addict et réduisant la ségrégation institutionnelle. À l’opposé, dans des pays comme la Russie ou certains États d’Asie centrale, les traitements de substitution aux opioïdes demeurent formellement interdits par la loi, l’État assimilant la substitution médicale à un trafic de drogue institutionnalisé et privilégiant des approches disciplinaires ou répressives d’abstinence forcée.
Aux États-Unis, la prescription de buprénorphine a longtemps été entravée par le système complexe du X-waiver, une certification dérogatoire fédérale restrictive limitant le nombre de patients qu’un médecin pouvait traiter, dispositif qui a finalement été aboli fin 2022 par le Consolidated Appropriations Act pour libérer l’accès aux soins face à l’hécatombe du fentanyl. En outre, des disparités ethno-raciales et socio-économiques manifestes ont été documentées : de multiples études démontrent que les patients blancs de classes moyennes à supérieures bénéficient préférentiellement de la buprénorphine en cabinet libéral, tandis que les usagers issus de minorités ethniques ou de milieux défavorisés sont plus fréquemment orientés vers les dispensaires spécialisés de méthadone, plus rigides et hautement surveillés.
13. Critiques, controverses et limites
En dépit de son profil d’innocuité avantageux, la buprénorphine fait l’objet de vifs débats cliniques et sociétaux. La critique la plus prégnante concerne le phénomène de mésusage et de détournement sur le marché parallèle. La formulation sublinguale en comprimés monocomposés de buprénorphine haut dosage est susceptible d’être écrasée, dissoute et injectée par voie intraveineuse ou sniffée par certains usagers en quête d’effets rapides ou de gestion empirique de leur précarité. Ce détournement injectable génère d’importantes complications vasculaires et infectieuses périphériques, telles que des abcès cutanés, des thromboses veineuses profondes, des endocardites infectieuses et le syndrome du « gros bras » consécutif à l’oblitération lymphatique par les excipients insolubles (notamment l’amidon ou le talc).
Une autre controverse clinique réside dans le risque persistant d’overdoses létales lorsque la buprénorphine est consommée en association concomitante avec d’autres dépresseurs du système nerveux central, singulièrement les benzodiazépines et l’alcool. Bien que la molécule seule ne suffise que très rarement à paralyser la commande ventilatoire bulbaire, la synergie pharmacologique avec les modulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA-A annihile l’effet plafond protecteur et peut entraîner une faillite respiratoire mortelle. Enfin, la persistance d’une dépendance pharmacologique iatrogène au long cours suscite des tiraillements conceptuels entre tenants d’une abstinence définitive et partisans d’un traitement d’entretien indéfini assimilable à la prise en charge d’une pathologie chronique comme le diabète.
14. Termes connexes et distinctions
Pour clarifier la nomenclature addictologique et pharmacologique, il convient d’expliciter les relations et divergences entre la buprénorphine et d’autres entités médicales majeures :
- Méthadone vs Buprénorphine : La méthadone est un agoniste opioïde complet synthétique doté d’une longue demi-vie, ne présentant aucun effet plafond sur la dépression respiratoire et susceptible d’allonger l’intervalle QTc cardiaque. La buprénorphine est un agoniste partiel, doté d’un effet plafond sur l’apnée, n’impactant pas significativement le rythme cardiaque et offrant une plus grande souplesse de délivrance officinale.
- Naloxone : La naloxone est un antagoniste pur des récepteurs opioïdes, totalement dénué d’activité agoniste intrinsèque. Elle est employée d’urgence par voie intranasale ou intramusculaire pour renverser une surdose imminente, ou associée par voie orale à la buprénorphine comme agent dissuasif contre le mésusage injectable.
- Naltrexone : Antagoniste opioïde pur administré par voie orale quotidienne ou injection intramusculaire mensuelle, utilisé pour le maintien de l’abstinence stricte après un sevrage complet, chez des patients préalablement sevrés de tout opioïde depuis au moins 7 à 10 jours sous peine de déclencher un sevrage aigu violent.
- Sevrage précipité vs Sevrage spontané : Le sevrage spontané découle de l’interruption progressive des apports d’une substance chez un sujet dépendant. Le sevrage précipité est déclenché de façon brutale et explosive par l’administration d’un antagoniste (naloxone) ou d’un agoniste partiel à haute affinité (buprénorphine) venant déloger immédiatement un agoniste complet présent sur les récepteurs.
15. Synthèse et points clés
En synthèse, la buprénorphine représente une avancée fondamentale de la pharmacothérapie moderne en addictologie et en prise en charge de la douleur chronique. Sa structure chimique unique lui confère un double profil d’agoniste partiel mu et d’antagoniste kappa, matérialisé cliniquement par une haute sécurité toxicologique via l’effet plafond respiratoire, un soulagement pérenne du manque et une régulation bienfaisante de la dysphorie. L’avènement des formes combinées avec la naloxone et des formulations retard à libération mensuelle permet d’adapter finement la stratégie thérapeutique aux besoins singuliers de chaque individu.
Son succès thérapeutique réside toutefois dans la vision globale du soin : la buprénorphine n’est pas une simple molécule d’extinction d’un comportement déviant, mais un puissant vecteur de réhabilitation psychologique et sociale. En restaurant la stabilité neurobiologique du système nerveux central, elle offre à la personne souffrant d’un trouble de l’usage des opioïdes le répit physiologique indispensable pour réinvestir sa trajectoire biographique, consolider ses liens interpersonnels et s’engager avec succès dans un processus de rétablissement durable.
Références
- Auriacombe, M., Fatséas, M., Dubernet, J., Daulouède, J. P., & Tignol, J. (2004). French field experience with buprenorphine. The American Journal on Addictions, 13(s1), S17-S28. https://doi.org/10.1080/10550490490440780
- Gowing, L., Ali, R., Dunlop, A., Farrell, M., & Lintzeris, N. (2017). Buprenorphine for managing opioid withdrawal. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2), CD002025. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002025.pub5
- Koob, G. F., & Volkow, N. D. (2016). Neurobiology of addiction: A neurocircuitry analysis. The Lancet Psychiatry, 3(8), 760-773. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(16)00104-8
- Mattick, R. P., Breen, C., Kimber, J., & Davoli, M. (2014). Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2), CD002207. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002207.pub4
- Organisation mondiale de la santé. (2009). Guidelines for the psychosocially assisted pharmacological treatment of opioid dependence. World Health Organization. https://www.who.int/publications/i/item/9789241547543