Au confluent de la neurobiologie mol\u00e9culaire, de l’endocrinologie comportementale et de la p\u00e9dopsychiatrie contemporaine se dresse une figure scientifique majeure : Michael Meaney. N\u00e9 en 1951, ce chercheur canadien a profond\u00e9ment boulevers\u00e9 notre compr\u00e9hension des m\u00e9canismes par lesquels les exp\u00e9riences v\u00e9cues s’inscrivent durablement dans la chair du vivant. Durant la majeure partie du XXe si\u00e8cle, le d\u00e9bat scientifique s’est enlis\u00e9 dans une dichotomie souvent st\u00e9rile opposant la nature \u00e0 la culture, l’inn\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique \u00e0 l’acquis environnemental. Alors que la g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire naissante triomphait en r\u00e9duisant le destin biologique \u00e0 une s\u00e9quence immuable de paires de bases azot\u00e9es, et que les sciences humaines peinaient \u00e0 trouver les m\u00e9diateurs mat\u00e9riels des traumatismes affectifs, les travaux de Meaney ont ouvert une troisi\u00e8me voie r\u00e9volutionnaire : l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique environnementale.<\/p>\n
En d\u00e9montrant, au tournant des ann\u00e9es 1990 et 2000, que l’intensit\u00e9 des soins maternels chez le rongeur modifie de fa\u00e7on permanente la structure chromatinienne et l’expression de g\u00e8nes r\u00e9gulateurs de la r\u00e9ponse au stress au sein du cerveau, Michael Meaney et son \u00e9quipe ont apport\u00e9 la toute premi\u00e8re preuve empirique d’une programmation \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique induite par le comportement. Ses recherches ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 comment une interaction sociale pr\u00e9coce, telle qu’une caresse ou un l\u00e9chage maternel, peut d\u00e9clencher des cascades de signalisation intracellulaires capables d’alt\u00e9rer chimiquement l’ADN sans en modifier la s\u00e9quence nucl\u00e9otidique, modulant ainsi pour la vie enti\u00e8re la vuln\u00e9rabilit\u00e9 \u00e9motionnelle, la r\u00e9silience psychologique et les trajectoires psychopathologiques d’un individu.<\/p>\n
Le parcours de Michael Meaney ne se r\u00e9sume pas \u00e0 une perc\u00e9e de laboratoire isol\u00e9e ; il constitue une v\u00e9ritable refondation \u00e9pist\u00e9mologique. De l’Universit\u00e9 McGill \u00e0 Montr\u00e9al jusqu’aux cohortes p\u00e9diatriques de grande envergure suivies \u00e0 Singapour, son \u0153uvre scientifique a b\u00e2ti un pont translationnel in\u00e9dit entre le berceau animal et les politiques publiques de protection de l’enfance. En inscrivant la m\u00e9moire de l’adversit\u00e9 et de la bienveillance dans la dynamique mall\u00e9able de l’\u00e9pig\u00e9nome, il a offert \u00e0 la m\u00e9decine personnalis\u00e9e et \u00e0 la psychiatrie moderne un cadre d’analyse unifi\u00e9, porteur d’une esp\u00e9rance th\u00e9rapeutique fondamentale : ce que l’environnement a biologiquement forg\u00e9, une intervention bienveillante peut contribuer \u00e0 le remodeler.<\/p>\n
Pour appr\u00e9hender l’ampleur de la rupture conceptuelle op\u00e9r\u00e9e par Michael Meaney<\/a>, il s’av\u00e8re indispensable de replacer son \u00e9mergence intellectuelle dans le contexte \u00e9pist\u00e9mologique des neurosciences des ann\u00e9es 1960 et 1970. \u00c0 cette \u00e9poque charni\u00e8re, la biologie mol\u00e9culaire, port\u00e9e par la d\u00e9couverte de la double h\u00e9lice d’ADN par Watson et Crick, impose un dogme central rigide : l’information g\u00e9n\u00e9tique s’\u00e9coule inexorablement du g\u00e9nome vers l’ARN messager, puis vers les prot\u00e9ines, dessinant un d\u00e9terminisme biologique o\u00f9 l’environnement n’est per\u00e7u que comme un simple d\u00e9clencheur p\u00e9riph\u00e9rique ou un bruit de fond non instructif. Parall\u00e8lement, la psychologie scientifique demeure polaris\u00e9e entre un b\u00e9haviorisme strict, qui \u00e9vacue la machinerie biologique au profit de la relation stimulus-r\u00e9ponse, et une psychanalyse clinique d\u00e9nu\u00e9e de substrats neurobiologiques tangibles.<\/p>\n C’est au Canada que Michael Meaney effectue sa formation initiale, s’impr\u00e9gnant de la tradition empirique anglo-saxonne tout en d\u00e9veloppant une curiosit\u00e9 insatiable pour les carrefours disciplinaires. Fascin\u00e9 tr\u00e8s t\u00f4t par la psychoneuroendocrinologie<\/a> naissante, il entreprend des \u00e9tudes avanc\u00e9es en psychologie et en neurosciences comportementales, notamment \u00e0 l’Universit\u00e9 Concordia de Montr\u00e9al, o\u00f9 il obtient son doctorat en 1981. Sous l’influence de ma\u00eetres pionniers qui tentent de comprendre les fondements physiologiques de la motivation et des \u00e9motions, Meaney s’int\u00e9resse particuli\u00e8rement aux hormones st\u00e9ro\u00efdes, mol\u00e9cules capables de traverser la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique pour exercer des effets durables sur le syst\u00e8me nerveux central. Ses premiers pas de chercheur le confrontent aux mod\u00e8les animaux d’apprentissage, d’agression et de sexualit\u00e9, o\u00f9 il constate une variabilit\u00e9 individuelle consid\u00e9rable qui \u00e9chappe syst\u00e9matiquement aux mod\u00e9lisations simplistes de l’\u00e9poque.<\/p>\n Cette variabilit\u00e9 biologique le marque profond\u00e9ment. Pourquoi deux animaux issus de lign\u00e9es g\u00e9n\u00e9tiques similaires r\u00e9agissent-ils de fa\u00e7on diam\u00e9tralement oppos\u00e9e face \u00e0 un m\u00eame stresseur aigu ? Quelle est la nature de cette force invisible qui module la r\u00e9activit\u00e9 physiologique au-del\u00e0 des all\u00e8les h\u00e9rit\u00e9s ? En se plongeant dans la litt\u00e9rature physiologique consacr\u00e9e au stress, Meaney croise les postulats fondamentaux de Claude Bernard sur le milieu int\u00e9rieur et les conceptualisations novatrices de l’adaptation neuroendocrinienne. D\u00e8s ce stade pr\u00e9paratoire, il forge l’intuition que l’ontogen\u00e8se pr\u00e9coce constitue une phase de calibrage critique au cours de laquelle l’organisme re\u00e7oit des indices \u00e9cologiques lui permettant de fa\u00e7onner sa propre physiologie d’adaptation pour le reste de son existence.<\/p>\n Apr\u00e8s l’obtention de son doctorat et un passage postdoctoral formateur \u00e0 l’Universit\u00e9 Rockefeller de New York aupr\u00e8s du c\u00e9l\u00e8bre neuroendocrinologue Bruce McEwen \u2014 l’un des premiers th\u00e9oriciens de la charge allostatique \u2014, Michael Meaney int\u00e8gre la facult\u00e9 de m\u00e9decine de l’Universit\u00e9 McGill \u00e0 Montr\u00e9al. Cette prestigieuse institution acad\u00e9mique, dot\u00e9e d’une tradition d’excellence en neurosciences h\u00e9rit\u00e9e de Wilder Penfield et de Donald Hebb, offre \u00e0 Meaney un terreau institutionnel id\u00e9al pour d\u00e9ployer son ambitieux programme de recherche. Il \u00e9tablit son laboratoire principal \u00e0 l’Institut universitaire en sant\u00e9 mentale Douglas<\/a>, un complexe hospitalier et de recherche psychiatrique situ\u00e9 sur les rives du fleuve Saint-Laurent, propice aux approches translationnelles reliant recherche pr\u00e9clinique et clinique humaine.<\/p>\n Au sein de l’Institut Douglas, Meaney ne tarde pas \u00e0 s’imposer comme un b\u00e2tisseur institutionnel d’exception. Il cofonde et dirige des unit\u00e9s de recherche de pointe, favorisant un d\u00e9cloisonnement radical entre la psychiatrie clinique, la biochimie mol\u00e9culaire, la pharmacologie et l’\u00e9thologie exp\u00e9rimentale. Conscient que la complexit\u00e9 des comportements complexes ne saurait \u00eatre \u00e9lucid\u00e9e par une seule discipline, il orchestre des collaborations interdisciplinaires novatrices. Il s’entoure de sp\u00e9cialistes de l’axe endocrinien, recrute des g\u00e9n\u00e9ticiens quantitatifs et attire des cohortes de jeunes chercheurs et d’\u00e9tudiants postdoctoraux venus du monde entier pour explorer les myst\u00e8res du d\u00e9veloppement neurocomportemental.<\/p>\n Cette dynamique montr\u00e9alise propulse rapidement Michael Meaney au rang de figure de proue des neurosciences internationales. Ses allocutions magistrales, sa rigueur m\u00e9thodologique et son aptitude rare \u00e0 articuler des m\u00e9canismes mol\u00e9culaires microscopiques avec de grands paradigmes psychologiques s\u00e9duisent les instances acad\u00e9miques mondiales. Au fil des d\u00e9cennies 1990 et 2000, le laboratoire de Meaney \u00e0 McGill devient l’\u00e9picentre mondial de l’\u00e9tude neurobiologique de l’exp\u00e9rience pr\u00e9coce, attirant des financements majeurs des Instituts de recherche en sant\u00e9 du Canada (IRSC) et des National Institutes of Health (NIH) am\u00e9ricains, et posant les jalons de r\u00e9seaux de recherche mondiaux qui s’\u00e9tendront bient\u00f4t jusqu’en Asie du Sud-Est et en Europe.<\/p>\n Au c\u0153ur de l’entreprise scientifique de Meaney r\u00e9side une critique \u00e9pist\u00e9mologique implacable du dualisme r\u00e9ducteur inn\u00e9-acquis (ou nature versus nurture<\/em>). Depuis les d\u00e9rives de l’eug\u00e9nisme du d\u00e9but du XXe si\u00e8cle jusqu’au d\u00e9terminisme g\u00e9n\u00e9tique forcen\u00e9 qui a accompagn\u00e9 les pr\u00e9mices du Projet G\u00e9nome Humain, la biologie a trop souvent postul\u00e9 que la structure d’un individu \u00e9tait \u00e9crite de mani\u00e8re ind\u00e9l\u00e9bile dans son patrimoine chromosomique. Meaney d\u00e9nonce cette vision qu’il juge d\u00e9pass\u00e9e et r\u00e9ductionniste : un g\u00e8ne n’est pas une entit\u00e9 autonome dictant de fa\u00e7on autocratique un comportement, mais un r\u00e9cepteur mol\u00e9culaire passif dont l’expression d\u00e9pend strictement de signaux cellulaires et environnementaux.<\/p>\n Meaney formule alors l’hypoth\u00e8se centrale de la programmation d\u00e9veloppementale pr\u00e9coce (early developmental programming<\/em>). Selon ce cadre th\u00e9orique novateur, les signaux re\u00e7us de l’environnement imm\u00e9diat au cours des phases sensibles du neurod\u00e9veloppement agissent comme des vecteurs instructifs qui informent le g\u00e9nome sur la nature du monde ext\u00e9rieur : le milieu est-il hostile, instable, pr\u00e9caire, ou au contraire s\u00e9curisant, abondant et protecteur ? Loin d’\u00eatre un programme fig\u00e9, le d\u00e9veloppement biologique s’apparente \u00e0 une n\u00e9gociation continue entre les capacit\u00e9s g\u00e9nomiques intrins\u00e8ques et les contraintes \u00e9cologiques locales.<\/p>\n Le grand d\u00e9fi intellectuel de Michael Meaney consiste alors \u00e0 d\u00e9finir de mani\u00e8re op\u00e9rationnelle l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique<\/a> environnementale. Il ne s’agit plus seulement de consid\u00e9rer l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique au sens large d’embryologie de Conrad Waddington, mais bien comme l’ensemble des modifications biochimiques stables de la chromatine qui alt\u00e8rent l’accessibilit\u00e9 transcriptionnelle des g\u00e8nes sans changer l’ordre de leurs nucl\u00e9otides. L’objectif ultime de Meaney est limpide mais vertigineux : identifier avec une pr\u00e9cision mol\u00e9culaire chirurgicale les voies biochimiques par lesquelles une exp\u00e9rience relationnelle pr\u00e9coce \u2014 la qualit\u00e9 du maternage \u2014 se convertit en modifications structurales du noyau cellulaire c\u00e9r\u00e9bral pour orchestrer des variations ph\u00e9notypiques permanentes.<\/p>\n L’assise conceptuelle sur laquelle Michael Meaney \u00e9rige ses travaux prend directement racine dans l’histoire de la physiologie montr\u00e9alaise, en particulier dans les travaux s\u00e9minaux de Hans Selye<\/a>, le p\u00e8re fondateur du concept moderne de stress biologique. \u00c0 l’Universit\u00e9 de Montr\u00e9al, d\u00e8s les ann\u00e9es 1930, Selye avait postul\u00e9 l’existence du Syndrome G\u00e9n\u00e9ral d’Adaptation, d\u00e9crivant la r\u00e9ponse st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9e et non sp\u00e9cifique de l’organisme face \u00e0 toute sollicitation environnementale mena\u00e7ante. Selye avait mis en exergue la r\u00e9activit\u00e9 de l’axe corticosurr\u00e9nalien et le r\u00f4le primordial des glucocorticost\u00e9ro\u00efdes dans le r\u00e9tablissement de l’\u00e9quilibre vital.<\/p>\n Cependant, Meaney enrichit cette vision selyenne classique \u00e0 l’aune des concepts contemporains forg\u00e9s par Bruce McEwen et Peter Sterling : l’hom\u00e9ostasie \u2014 le maintien d’\u00e9tats physiologiques stables par le biais d’\u00e9quilibres fixes \u2014 s’av\u00e8re insuffisante pour d\u00e9crire la flexibilit\u00e9 adaptative des organismes complexes. Meaney adopte le paradigme de l’allostasie, c’est-\u00e0-dire le processus actif par lequel l’organisme parvient \u00e0 la stabilit\u00e9 par le changement physiologique continuel. Si la r\u00e9ponse allostatique aigu\u00eb est \u00e9minemment adaptative car elle mobilise l’\u00e9nergie, aiguise l’attention et pr\u00e9pare la fuite ou le combat, la charge allostatique chronique \u2014 r\u00e9sultant d’une sollicitation permanente ou inad\u00e9quate de l’axe du stress \u2014 engendre des ravages physiologiques d\u00e9vastateurs sur les plans cardiovasculaire, immunitaire et neuronal.<\/p>\n Meaney observe que les anciens mod\u00e8les endocriniens pr\u00e9sentaient une faiblesse majeure : ils \u00e9chouaient \u00e0 expliquer l’origine de l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 individuelle face au stress. Pourquoi, face \u00e0 un stresseur d’intensit\u00e9 rigoureusement identique, certains individus manifestent-ils une r\u00e9ponse neuroendocrine mod\u00e9r\u00e9e et rapidement frein\u00e9e, tandis que d’autres sombrent dans une hypers\u00e9cr\u00e9tion incontr\u00f4l\u00e9e de glucocortico\u00efdes g\u00e9n\u00e9ratrice d’usure biologique ? Pour Meaney, la r\u00e9ponse \u00e0 cette \u00e9nigme fondamentale r\u00e9side dans l’histoire d\u00e9veloppementale de l’organisme : l’exp\u00e9rience pr\u00e9coce calibre le point de consigne (set-point<\/em>) de l’axe allostatique pour l’ensemble du cycle de vie.<\/p>\n L’autre source th\u00e9orique d’envergure qui nourrit la pens\u00e9e de Michael Meaney \u00e9mane de la psychopathologie du d\u00e9veloppement et des th\u00e9ories psychologiques de l’attachement. Meaney est profond\u00e9ment inspir\u00e9 par les travaux pionniers de John Bowlby<\/a>, qui avait postul\u00e9 l’existence d’un besoin biologique fondamental et inn\u00e9 de proximit\u00e9 affective chez le nourrisson, indispensable \u00e0 la s\u00e9curit\u00e9 \u00e9motionnelle et \u00e0 l’exploration du monde. De m\u00eame, les observations cliniques de Ren\u00e9 Spitz sur le marasme et l’hospitalisme chez les enfants orphelins priv\u00e9s de liens affectifs pr\u00e9coces r\u00e9sonnent comme une sommation \u00e9thique et scientifique : le manque de chaleur relationnelle peut briser le d\u00e9veloppement physiologique d’un \u00eatre vivant.<\/p>\n Sur le plan exp\u00e9rimental animal, les travaux controvers\u00e9s mais marquants de Harry Harlow sur de jeunes macaques rh\u00e9sus \u00e9lev\u00e9s avec des m\u00e8res artificielles en fil de fer ou en tissu avaient d\u00e9j\u00e0 prouv\u00e9 que le confort de contact primait sur la simple sustentation nutritive. N\u00e9anmoins, Meaney per\u00e7oit les limites m\u00e9thodologiques de ces paradigmes fond\u00e9s sur des privations extr\u00eames, violentes et artificielles. L’isolement total ou la s\u00e9paration maternelle traumatique de longue dur\u00e9e constituent des mod\u00e8les de pathologie destructrice qui ne permettent pas d’\u00e9tudier la gamme des variations naturelles et subtiles r\u00e9gissant la biologie normale du d\u00e9veloppement.<\/p>\n Meaney op\u00e8re alors une transposition \u00e9thologique audacieuse : il d\u00e9cide de r\u00e9interpr\u00e9ter la relation m\u00e8re-petit en tant que r\u00e9gulateur physiologique fondamental au sein m\u00eame de la vie quotidienne du laboratoire. Chez les rongeurs, la m\u00e8re agit comme un v\u00e9ritable \u00ab stimulateur externe \u00bb qui module la temp\u00e9rature corporelle, l’activit\u00e9 motrice, la pression art\u00e9rielle et la s\u00e9cr\u00e9tion hormonale du nouveau-n\u00e9. Pour comprendre comment l’attachement s’ancre dans les tissus, Meaney refuse les m\u00e9thodes d’alt\u00e9ration artificielle brutale et choisit d’observer la variabilit\u00e9 spontan\u00e9e des soins parentaux tels que la nature les offre au sein d’une colonie de laboratoire normale.<\/p>\n En inscrivant son travail dans un cadre th\u00e9orique n\u00e9o-darwinien rigoureux, Michael Meaney rejette d’embl\u00e9e la qualification simpliste des trajectoires de stress en termes d’\u00ab anomalies \u00bb ou de \u00ab dysfonctionnements \u00bb biologiques purs. S’appuyant sur les concepts de la biologie \u00e9volutive contemporaine, notamment les th\u00e9ories de l’histoire de vie (Life History Theory<\/em>), il conceptualise la plasticit\u00e9 d\u00e9veloppementale comme une strat\u00e9gie adaptative fa\u00e7onn\u00e9e par la s\u00e9lection naturelle pour maximiser la transmission g\u00e9n\u00e9tique dans des contextes \u00e9cologiques incertains.<\/p>\n Du point de vue \u00e9volutif, la programmation pr\u00e9coce constitue une anticipation ph\u00e9notypique. Si une m\u00e8re rongeur \u00e9volue dans un \u00e9cosyst\u00e8me hostile, marqu\u00e9 par la famine, la pr\u00e9sence de pr\u00e9dateurs ou l’instabilit\u00e9 sociale, son investissement maternel sera m\u00e9caniquement diminu\u00e9 par les contraintes de survie. Les soins r\u00e9duits accord\u00e9s \u00e0 sa prog\u00e9niture ne constituent pas une faute \u00e9thique ou une pathologie intrins\u00e8que, mais transmettent un message \u00e9cologique vital aux petits : le monde ext\u00e9rieur est dangereux et mena\u00e7ant. En r\u00e9ponse, la biologie des descendants s’adapte en se dotant d’un axe du stress hyper-r\u00e9actif, d’une hypervigilance d\u00e9fensive permanente et d’une propension \u00e0 la reproduction h\u00e2tive au d\u00e9triment de l’investissement somatique \u00e0 long terme.<\/p>\n Ce calibrage \u00e9cologique comporte toutefois des co\u00fbts majeurs. Ce qui s’av\u00e8re avantageux pour la survie imm\u00e9diate dans une jungle p\u00e9rilleuse (l’alerte permanente, la fuite rapide, la coagulation rapide) devient hautement pathologique si l’environnement r\u00e9el est stable et prolong\u00e9. Le co\u00fbt diff\u00e9r\u00e9 de cette strat\u00e9gie de survie acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e se traduit par une vuln\u00e9rabilit\u00e9 d\u00e9cupl\u00e9e aux troubles m\u00e9taboliques, \u00e0 la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence pr\u00e9coce et aux affections psychiatriques comme l’anxi\u00e9t\u00e9 chronique ou la d\u00e9pression majeure. Meaney identifie ainsi l’existence de fen\u00eatres temporelles critiques \u2014 des p\u00e9riodes de vuln\u00e9rabilit\u00e9 et de sensibilit\u00e9 neuronale maximale \u2014 durant lesquelles les circuits c\u00e9r\u00e9braux en maturation se laissent imprimer par l’exp\u00e9rience pour sceller le destin physiologique de l’organisme.<\/p>\n La cons\u00e9cration scientifique de Michael Meaney repose avant tout sur l’\u00e9laboration d’un mod\u00e8le \u00e9thologique d’une remarquable \u00e9l\u00e9gance, centr\u00e9 sur l’observation naturaliste du comportement maternel chez le rat de laboratoire (souches Long-Evans ou Sprague-Dawley). R\u00e9futant les m\u00e9thodes interventionnistes invasives, Meaney et son \u00e9quipe consacrent des centaines d’heures \u00e0 observer silencieusement les m\u00e8res et leurs nouveau-n\u00e9s dans leurs cages au cours des dix premiers jours suivant la parturition (la p\u00e9riode postnatale pr\u00e9coce).<\/p>\n \u00c0 travers des grilles d’observation temporelle standardis\u00e9es effectu\u00e9es \u00e0 intervalles r\u00e9guliers de jour comme de nuit, les chercheurs identifient et quantifient deux composantes comportementales pr\u00e9pond\u00e9rantes du r\u00e9pertoire maternel :<\/p>\n Meaney d\u00e9couvre que, loin d’\u00eatre homog\u00e8ne, la distribution de ces comportements au sein d’une population de rates non stress\u00e9es suit une courbe de Gauss continue mais bimodale aux extr\u00eames. En analysant la fr\u00e9quence moyenne de ces comportements au fil des jours, l’\u00e9quipe de Meaney standardise une cat\u00e9gorisation rigoureuse : les m\u00e8res situ\u00e9es \u00e0 plus d’un \u00e9cart-type au-dessus de la moyenne de la population sont qualifi\u00e9es de m\u00e8res High-LG<\/strong> (fort taux de l\u00e9chage), tandis que celles situ\u00e9es \u00e0 plus d’un \u00e9cart-type en dessous de la moyenne sont class\u00e9es comme m\u00e8res Low-LG<\/strong> (faible taux de l\u00e9chage). Des analyses statistiques exhaustives d\u00e9montrent la remarquable stabilit\u00e9 temporelle de ces ph\u00e9notypes au fil des jours post-partum et leur reproductibilit\u00e9 constante lors des port\u00e9es successives de la m\u00eame m\u00e8re.<\/p>\n Lorsque la descendance de ces m\u00e8res atteint l’\u00e2ge adulte (apr\u00e8s le sevrage et plusieurs mois de croissance en conditions de stabulation standardis\u00e9es et identiques), Michael Meaney et ses collaborateurs soumettent ces animaux \u00e0 une batterie de tests neurocomportementaux et physiologiques. Les r\u00e9sultats obtenus s’av\u00e8rent saisissants et r\u00e9v\u00e8lent une divergence ph\u00e9notypique spectaculaire entre les deux groupes.<\/p>\n La prog\u00e9niture issue de m\u00e8res Low-LG<\/strong> pr\u00e9sente \u00e0 l’\u00e2ge adulte un profil d’hyperanxi\u00e9t\u00e9 prononc\u00e9. Plac\u00e9s dans un test du champ ouvert (open field<\/em>) ou dans le labyrinthe en croix sur\u00e9lev\u00e9 (elevated plus maze<\/em>), ces rats manifestent une inhibition comportementale s\u00e9v\u00e8re, restant coll\u00e9s aux parois (thigmotaxie), explorant tr\u00e8s peu les zones centrales \u00e9clair\u00e9es et affichant des temps de latence prolong\u00e9s avant de s’alimenter dans un environnement n\u00e9ophobique. Soumis au test de la nage forc\u00e9e de Porsolt, ils basculent beaucoup plus rapidement dans l’immobilit\u00e9 d\u00e9sesp\u00e9r\u00e9e, indice comportemental analogue \u00e0 la d\u00e9pression.<\/p>\n \u00c0 l’inverse, les ratons \u00e9lev\u00e9s par des m\u00e8res High-LG<\/strong> pr\u00e9sentent une r\u00e9silience psychologique et physiologique exceptionnelle. Face \u00e0 la nouveaut\u00e9, ils explorent activement leur environnement, manifestent une n\u00e9ophobie r\u00e9duite, apprennent avec une plus grande c\u00e9l\u00e9rit\u00e9 dans les t\u00e2ches de navigation spatiale comme le labyrinthe aquatique de Morris, et maintiennent des concentrations basales d’anxi\u00e9t\u00e9 remarquablement faibles. Les soins maternels pr\u00e9coces se r\u00e9v\u00e8lent ainsi \u00eatre les sculpteurs profonds du temp\u00e9rament et de la capacit\u00e9 de traitement des menaces \u00e0 l’\u00e2ge adulte.<\/p>\n Face \u00e0 de telles d\u00e9couvertes, la communaut\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique classique soul\u00e8ve une objection fondamentale et l\u00e9gitime : comment d\u00e9montrer formellement que ces diff\u00e9rences comportementales et physiologiques r\u00e9sultent de l’exp\u00e9rience postnatale du maternage, et non d’un h\u00e9ritage g\u00e9n\u00e9tique mend\u00e9lien partag\u00e9 entre la m\u00e8re et ses descendants ? Une rate Low-LG pourrait fort bien transmettre \u00e0 ses petits des all\u00e8les codant pour l’anxi\u00e9t\u00e9 et le stress, le comportement maternel d\u00e9ficient n’\u00e9tant lui-m\u00eame qu’une cons\u00e9quence collat\u00e9rale de ce g\u00e9notype anxieux.<\/p>\n Pour trancher irr\u00e9futablement ce d\u00e9bat crucial entre nature et culture, Michael Meaney et son \u00e9quipe d\u00e9ploient l’\u00e9l\u00e9gant protocole de l’adoption crois\u00e9e<\/a> (cross-fostering<\/em>). D\u00e8s les premi\u00e8res heures suivant la mise bas, des port\u00e9es enti\u00e8res ou fractionn\u00e9es sont interchang\u00e9es entre les m\u00e8res :<\/p>\n Les conclusions de ces exp\u00e9riences, publi\u00e9es dans des revues prestigieuses, constituent un tournant \u00e9pist\u00e9mologique historique. Le ph\u00e9notype comportemental et la r\u00e9activit\u00e9 au stress des animaux adultes d\u00e9pendent exclusivement du comportement de la m\u00e8re nourrici\u00e8re<\/strong>, et non de celui de la m\u00e8re biologique. Les rejetons biologiques de m\u00e8res anxieuses Low-LG \u00e9lev\u00e9s par des nourrices High-LG deviennent des adultes sereins, calmes, r\u00e9silients au stress et explorateurs. Inversement, les petits n\u00e9s de m\u00e8res High-LG mais allait\u00e9s et l\u00e9ch\u00e9s par des m\u00e8res Low-LG d\u00e9veloppent \u00e0 l’\u00e2ge adulte le tableau complet de l’anxi\u00e9t\u00e9 et de l’hyperactivit\u00e9 \u00e9motionnelle. Meaney d\u00e9montre ainsi de fa\u00e7on irr\u00e9futable la primaut\u00e9 causale de la m\u00e9diation comportementale et le r\u00f4le instructif fondamental de la stimulation tactile maternelle dans l’ontogen\u00e8se des r\u00e9ponses \u00e9motionnelles.<\/p>\n Pour diss\u00e9quer les m\u00e9canismes neurobiologiques sous-jacents aux observations comportementales, Michael Meaney focalise ses investigations sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surr\u00e9nalien (l’axe HPA, pour Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis<\/em>), la colonne vert\u00e9brale neuroendocrine de la r\u00e9ponse au stress chez les mammif\u00e8res. Face \u00e0 une menace per\u00e7ue par le syst\u00e8me limbique, une cascade hormonale s\u00e9quentielle et hautement coordonn\u00e9e se d\u00e9clenche :<\/p>\n Dans un syst\u00e8me physiologique \u00e9quilibr\u00e9 et fonctionnel, cette d\u00e9charge st\u00e9ro\u00efdienne est brid\u00e9e par une boucle de r\u00e9trocontr\u00f4le n\u00e9gatif (negative feedback<\/em>) d’une extr\u00eame pr\u00e9cision. Les glucocortico\u00efdes circulants traversent la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique et se lient \u00e0 des r\u00e9cepteurs sp\u00e9cifiques localis\u00e9s dans le syst\u00e8me nerveux central. L’hippocampe, structure limbique essentielle pour la m\u00e9moire et la navigation spatiale, exprime une concentration particuli\u00e8rement dense de ces r\u00e9cepteurs et agit comme le principal frein inhibiteur de l’axe HPA. Lorsque les glucocortico\u00efdes saturent l’hippocampe, ce dernier envoie des projections GABAergiques inhibitrices vers le PVN de l’hypothalamus, stoppant net la cascade s\u00e9cr\u00e9toire et ramenant l’organisme \u00e0 son \u00e9tat de quiescence basale.<\/p>\n En quantifiant avec pr\u00e9cision les param\u00e8tres endocriniens chez les animaux soumis \u00e0 un stress aigu (tel qu’une immobilisation forc\u00e9e de vingt minutes), l’\u00e9quipe de Meaney met au jour une disparit\u00e9 spectaculaire. Si les taux plasmatiques d’ACTH et de corticost\u00e9rone augmentent de fa\u00e7on comparable chez tous les animaux au d\u00e9but du stresseur, la cin\u00e9tique de r\u00e9cup\u00e9ration s’av\u00e8re radicalement diff\u00e9rente. Chez les rats issus de m\u00e8res High-LG, les hormones du stress s’effondrent tr\u00e8s rapidement apr\u00e8s la fin de l’\u00e9preuve pour retrouver leur niveau basal. En revanche, chez la prog\u00e9niture des m\u00e8res Low-LG, les concentrations de corticost\u00e9rone demeurent perch\u00e9es \u00e0 des niveaux toxiques pendant plusieurs heures : le frein physiologique est d\u00e9faillant.<\/p>\n En analysant les tissus c\u00e9r\u00e9braux par autoradiographie de liaison aux r\u00e9cepteurs, hybridation in situ<\/em> et immunohistochimie, Meaney identifie l’anomalie neurobiologique fondamentale responsable de ce d\u00e9ficit d’inhibition : les rats Low-LG souffrent d’une sous-expression massive et permanente des r\u00e9cepteurs aux glucocortico\u00efdes (GR<\/strong>, ou Glucocorticoid Receptors<\/em>, cod\u00e9s par le g\u00e8ne Nr3c1<\/em>) dans le gyrus dent\u00e9 et les aires pyramidales CA1 et CA2 de l’hippocampe. \u00c0 l’oppos\u00e9, les animaux issus de m\u00e8res High-LG pr\u00e9sentent une densit\u00e9 nettement sup\u00e9rieure de ces m\u00eames r\u00e9cepteurs GR.<\/p>\n Cette carence en r\u00e9cepteurs GR chez les animaux n\u00e9glig\u00e9s entrave m\u00e9caniquement la capture de la corticost\u00e9rone par l’hippocampe, affaiblissant la puissance du r\u00e9trocontr\u00f4le n\u00e9gatif. L’hypersensibilit\u00e9 et la prolongation de la r\u00e9ponse de l’axe HPA entra\u00eenent un d\u00e9ferlement chronique de glucocortico\u00efdes dans l’organisme, exposant les organes p\u00e9riph\u00e9riques et le tissu c\u00e9r\u00e9bral \u00e0 une usure allostatique constante. Les rats Low-LG sont maintenus dans un \u00e9tat de vigilance et d’alerte biologique permanent, pay\u00e9 au prix fort d’une susceptibilit\u00e9 m\u00e9tabolique et cardiovasculaire accrue.<\/p>\n Le dysfonctionnement de l’axe HPA induit par un faible investissement maternel ne se cantonne pas \u00e0 l’hippocampe ; il reconfigure profond\u00e9ment l’ensemble du r\u00e9seau neuronal du traitement de la peur. Dans le laboratoire de Meaney, des analyses neurochimiques fines d\u00e9montrent que la prog\u00e9niture Low-LG affiche une surexpression chronique et persistante de l’ARN messager codant pour la corticolib\u00e9rine (CRH) directement au sein du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, ainsi que dans le noyau central de l’amygdale.<\/p>\n Cette hypers\u00e9cr\u00e9tion de CRH dans l’amygdale amplifie directement les circuits sous-corticaux de la peur conditionn\u00e9e et de l’anxi\u00e9t\u00e9 phobique. Parall\u00e8lement, Meaney observe chez ces m\u00eames individus une hyperactivit\u00e9 du syst\u00e8me noradr\u00e9nergique prenant son origine dans le locus coeruleus<\/em>. L’\u00e9l\u00e9vation soutenue de la transmission noradr\u00e9n\u00e9gique c\u00e9r\u00e9brale abaisse le seuil de d\u00e9clenchement des r\u00e9actions de sursaut et d’\u00e9veil d\u00e9fensif face aux bruits inattendus ou aux contextes environnementaux inconnus.<\/p>\n Michael Meaney parvient ainsi \u00e0 cartographier un v\u00e9ritable endoph\u00e9notype de vuln\u00e9rabilit\u00e9 \u00e9motionnelle<\/em> : la r\u00e9duction des soins maternels au berceau programme de fa\u00e7on coh\u00e9rente et int\u00e9gr\u00e9e une atrophie des freins limbiques (baisse des GR hippocampiques) et un emballement des acc\u00e9l\u00e9rateurs centraux du stress (hausse de la CRH hypothalamique et amygdalienne, et excitation noradr\u00e9nergique). Restait \u00e0 \u00e9lucider l’\u00e9nigme la plus complexe : par quelle alchimie mol\u00e9culaire les caresses tactiles de la rate m\u00e8re parviennent-elles \u00e0 inscrire cette trace dans les noyaux cellulaires de l’hippocampe des ratons pour toute leur existence ?<\/p>\n Au tournant du mill\u00e9naire, Michael Meaney comprend que les outils classiques de la neurobiologie ne suffiront pas \u00e0 percer le myst\u00e8re de cette empreinte temporelle ind\u00e9l\u00e9bile. Comment une exp\u00e9rience survenue durant la premi\u00e8re semaine de vie peut-elle maintenir ses cons\u00e9quences physiologiques intactes des mois plus tard, alors m\u00eame que les mol\u00e9cules d’ARN et de prot\u00e9ines originelles ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9grad\u00e9es et renouvel\u00e9es des milliers de fois ? C’est alors que s’op\u00e8re une alliance interdisciplinaire visionnaire qui va marquer l’histoire de la biologie moderne : Meaney s’associe au g\u00e9n\u00e9ticien et pharmacologue montr\u00e9alais Moshe Szyf<\/a>, \u00e9galement professeur \u00e0 l’Universit\u00e9 McGill.<\/p>\n Moshe Szyf est un sp\u00e9cialiste mondial de la m\u00e9thylation de l’ADN, principalement reconnu pour ses travaux novateurs sur l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique du cancer. \u00c0 cette \u00e9poque, l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique est quasi exclusivement consid\u00e9r\u00e9e comme un ph\u00e9nom\u00e8ne embryonnaire fig\u00e9, r\u00e9serv\u00e9 \u00e0 la diff\u00e9renciation cellulaire pr\u00e9coce \u2014 permettant \u00e0 une cellule souche de devenir de mani\u00e8re irr\u00e9versible un h\u00e9patocyte ou un neurone \u2014 ou aux d\u00e9r\u00e9gulations oncologiques majeures. L’id\u00e9e audacieuse avanc\u00e9e conjointement par Meaney et Szyf, rejoints par le talentueux chercheur postdoctoral Ian Weaver, heurte frontalement le dogme \u00e9tabli : le comportement social et l’environnement relationnel d’un organisme vivant pourraient-ils alt\u00e9rer de mani\u00e8re dynamique et cibl\u00e9e la chromatine de neurones post-mitotiques matures au sein du cerveau ?<\/p>\n Accueillie initialement par un scepticisme prononc\u00e9 de la part des comit\u00e9s de lecture des revues g\u00e9n\u00e9tiques traditionnelles, leur intuition fait l’objet de plusieurs ann\u00e9es d’exp\u00e9rimentations d’une rigueur m\u00e9thodique absolue. Leurs efforts combin\u00e9s culminent en 2004 avec la publication dans la revue de r\u00e9f\u00e9rence Nature Neuroscience<\/em> d’un article s\u00e9minal intitul\u00e9 : \u00ab Epigenetic programming by maternal behavior \u00bb<\/em>. Cette publication historique va devenir l’un des articles les plus cit\u00e9s de l’histoire des sciences du comportement, fondant officiellement la discipline de l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique comportementale.<\/p>\n L’\u00e9quipe de Meaney, Szyf et Weaver r\u00e9ussit l’exploit de localiser la trace mol\u00e9culaire exacte du soin maternel. En s\u00e9quen\u00e7ant par la m\u00e9thode au bisulfite de sodium la r\u00e9gion r\u00e9gulatrice du g\u00e8ne du r\u00e9cepteur aux glucocortico\u00efdes (Nr3c1<\/em>) dans l’hippocampe de ratons adultes, ils cartographient avec une r\u00e9solution nucl\u00e9otidique le promoteur sp\u00e9cifique de l’exon 17<\/sub> (l’un des multiples premiers exons non traduits qui contr\u00f4lent l’expression tissu-sp\u00e9cifique du r\u00e9cepteur dans le tissu nerveux).<\/p>\n Les donn\u00e9es r\u00e9v\u00e8lent une diff\u00e9rence \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique majeure et reproductible :<\/p>\n Ce r\u00e9sidu CpG critique se trouve au c\u0153ur de la bo\u00eete de reconnaissance d’un facteur de transcription inductible par l’activit\u00e9 neuronale : le facteur NGF-IA<\/strong> (\u00e9galement connu sous les noms d’Egr-1<\/em>, Krox-24<\/em> ou Zif268<\/em>). Les chercheurs d\u00e9montrent que les stimulations tactiles intenses inflig\u00e9es par le l\u00e9chage maternel provoquent une d\u00e9charge centrale de s\u00e9rotonine (5-HT) dans l’hippocampe des ratons. Cette s\u00e9rotonine active des r\u00e9cepteurs 5-HT7 coupl\u00e9s \u00e0 l’ad\u00e9nylate cyclase, stimulant la production d’ad\u00e9nosine monophosphate cyclique (AMPc) et la prot\u00e9ine kinase A (PKA). Cette voie de transduction induit l’expression massive du facteur NGF-IA, qui migre dans le noyau et se lie au promoteur de l’exon 17<\/sub>, chassant les groupements m\u00e9thyles et verrouillant le promoteur dans un \u00e9tat d\u00e9m\u00e9thyl\u00e9 transcriptionnellement actif.<\/p>\n Chez les petits Low-LG, la raret\u00e9 du l\u00e9chage prive les neurones de cette onde s\u00e9rotoninergique salvatrice. Le facteur NGF-IA n’est pas mobilis\u00e9 en quantit\u00e9 suffisante, et le promoteur demeure lourdement m\u00e9thyl\u00e9. Or, la pr\u00e9sence physique de ce groupe m\u00e9thyle sur la cytosine bloque st\u00e9riquement la liaison future du facteur NGF-IA. Incapable d’acc\u00e9der \u00e0 sa cible d’ADN, le facteur de transcription ne peut initier la transcription du g\u00e8ne, condamnant le neurone \u00e0 une sous-production chronique et perp\u00e9tuelle de r\u00e9cepteurs aux glucocortico\u00efdes.<\/p>\n Meaney et Szyf ne s’arr\u00eatent pas \u00e0 la simple m\u00e9thylation de l’ADN ; ils diss\u00e8quent la cha\u00eene causale chromatinienne dans toute sa dimension tridimensionnelle. L’ADN g\u00e9nomique ne flotte pas librement dans le noyau, mais s’enroule autour d’octam\u00e8res de prot\u00e9ines basiques nomm\u00e9es histones<\/strong> pour former la chromatine. Le degr\u00e9 de compaction de cette chromatine r\u00e9git directement la possibilit\u00e9 pour la machinerie transcriptionnelle (notamment l’ARN polym\u00e9rase II) d’acc\u00e9der aux g\u00e8nes.<\/p>\n Les chercheurs d\u00e9montrent que la m\u00e9thylation des \u00eelots CpG attire des prot\u00e9ines sp\u00e9cialis\u00e9es dans la reconnaissance des m\u00e9thyles, telles que MeCP2<\/strong> (Methyl-CpG-binding protein 2<\/em>). Cette derni\u00e8re recrute \u00e0 son tour un complexe multiprot\u00e9ique r\u00e9presseur comprenant des enzymes redoutables : les d\u00e9sac\u00e9tylases d’histones (HDAC<\/strong>, pour Histone Deacetylases<\/em>). En arrachant les groupements ac\u00e9tyles fix\u00e9s sur les queues N-terminales des histones H3 et H4, les HDAC r\u00e9tablissent la charge positive des histones, provoquant une attraction \u00e9lectrostatique puissante avec les groupements phosphates n\u00e9gatifs de l’ADN. La chromatine se condense alors en une structure dense et inaccessible, l’h\u00e9t\u00e9rochromatine<\/strong>, scellant le silence transcriptionnel du g\u00e8ne Nr3c1<\/em> chez les rats Low-LG.<\/p>\n \u00c0 l’inverse, chez les descendants High-LG, l’absence de m\u00e9thylation et la liaison efficace de NGF-IA s’accompagnent du recrutement de coactivateurs transcriptionnels dou\u00e9s d’une activit\u00e9 histone ac\u00e9tyltransf\u00e9rase (HAT<\/strong>), comme la prot\u00e9ine CBP. Les queues de l’histone H3 (notamment sur la lysine 9, H3K9) se retrouvent abondamment ac\u00e9tyl\u00e9es. La r\u00e9pulsion de charges ouvre grand la chromatine en une conformation l\u00e2che, l’euchromatine<\/strong>, autorisant une transcription fluide et permanente du r\u00e9cepteur GR. Michael Meaney apporte ainsi la preuve irr\u00e9futable de la parfaite compl\u00e9mentarit\u00e9 m\u00e9canistique entre les marques covalentes de l’ADN et les modifications post-traductionnelles des histones sous l’orchestration des soins parentaux.<\/p>\n L’un des apports les plus r\u00e9volutionnaires de l’article de 2004 \u2014 porteur d’implications cliniques monumentales \u2014 r\u00e9side dans la d\u00e9monstration \u00e9clatante du caract\u00e8re r\u00e9versible<\/strong> de l’empreinte \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique. Longtemps, la communaut\u00e9 scientifique a cru que les marques \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques acquises durant l’enfance constituaient un destin biologique irr\u00e9vocable, comparable \u00e0 une amputation chirurgicale ou \u00e0 une mutation g\u00e9n\u00e9tique l\u00e9tale. Meaney et Szyf battent en br\u00e8che ce pessimisme biologique par une s\u00e9rie d’exp\u00e9riences pharmacologiques d’une pr\u00e9cision chirurgicale.<\/p>\n Les chercheurs administrent par perfusion intrac\u00e9r\u00e9broventriculaire directement dans le cerveau de rats adultes issus de m\u00e8res Low-LG un inhibiteur pharmacologique des d\u00e9sac\u00e9tylases d’histones : la trichostatine A<\/strong> (TSA). En emp\u00eachant les HDAC de d\u00e9pouiller les histones de leurs ac\u00e9tyles, la TSA force la r\u00e9ouverture de la chromatine autour du promoteur du g\u00e8ne du r\u00e9cepteur GR. De fa\u00e7on spectaculaire, cette r\u00e9ouverture chromatinienne permet l’\u00e9limination des groupements m\u00e9thyles r\u00e9presseurs sur l’ADN et restaure l’expression du facteur NGF-IA. En quelques jours de traitement \u00e0 l’\u00e2ge adulte, la densit\u00e9 des r\u00e9cepteurs GR dans l’hippocampe de ces animaux n\u00e9glig\u00e9s remonte \u00e0 des niveaux identiques \u00e0 ceux des rats High-LG.<\/p>\n Plus remarquable encore : la normalisation mol\u00e9culaire s’accompagne d’une gu\u00e9rison comportementale et endocrinienne compl\u00e8te. Soumis \u00e0 nouveau aux \u00e9preuves du labyrinthe en croix et aux stresseurs aigus, les rats Low-LG trait\u00e9s \u00e0 la TSA manifestent une diminution radicale de leur anxi\u00e9t\u00e9 et un r\u00e9trocontr\u00f4le n\u00e9gatif de la corticost\u00e9rone parfaitement restaur\u00e9. R\u00e9ciproquement, l’administration d’un acide amin\u00e9 donneur de m\u00e9thyle, la L-m\u00e9thionine, \u00e0 des rats High-LG induit une rem\u00e9thylation ectopique du promoteur et fait basculer ces animaux calmes dans un \u00e9tat de vuln\u00e9rabilit\u00e9 \u00e9motionnelle. Meaney administre la preuve \u00e9clatante que la cicatrice de l’adversit\u00e9 pr\u00e9coce n’est pas une condamnation g\u00e9n\u00e9tique d\u00e9finitive, mais une marque biochimique dynamique th\u00e9oriquement r\u00e9versible.<\/p>\n Au-del\u00e0 de la modulation individuelle de l’axe du stress, Michael Meaney s’attaque \u00e0 une \u00e9nigme anthropologique et \u00e9thologique universelle : la troublante r\u00e9p\u00e9tition des styles parentaux \u00e0 travers les g\u00e9n\u00e9rations. Depuis des d\u00e9cennies, psychologues et travailleurs sociaux constatent avec impuissance que les parents ayant subi des carences affectives ou des maltraitances durant leur enfance ont une probabilit\u00e9 statistique nettement accrue de reproduire ces comportements d\u00e9ficients aupr\u00e8s de leur propre prog\u00e9niture. Longtemps interpr\u00e9t\u00e9 soit comme un mim\u00e9tisme psychologique inconscient, soit comme une tare g\u00e9n\u00e9tique mend\u00e9lienne sous-jacente, ce ph\u00e9nom\u00e8ne manquait cruellement d’explication biologique rigoureuse.<\/p>\n Dans ses cohortes animales, Meaney observe que la fid\u00e9lit\u00e9 de cette transmission est quasi absolue : les femelles n\u00e9es et \u00e9lev\u00e9es par des m\u00e8res Low-LG deviennent inexorablement, une fois parvenues \u00e0 l’\u00e2ge adulte et mises en gestation, des m\u00e8res Low-LG qui l\u00e8chent tr\u00e8s peu leurs propres ratons. Inversement, les filles de m\u00e8res High-LG adoptent syst\u00e9matiquement un style de maternage intensif lorsqu’elles mettent bas \u00e0 leur tour. Cette transmission ph\u00e9notypique se perp\u00e9tue fid\u00e8lement sur de multiples cycles reproductifs successifs en laboratoire, mimant \u00e0 la perfection une transmission g\u00e9n\u00e9tique classique.<\/p>\n Cependant, en utilisant \u00e0 nouveau le paradigme de l’adoption crois\u00e9e n\u00e9onatale, Meaney dynamite l’explication g\u00e9nomique : les ratonnes n\u00e9es biologiquement de m\u00e8res Low-LG mais adopt\u00e9es d\u00e8s la naissance par des nourrices High-LG deviennent des m\u00e8res High-LG attentives et affectueuses avec leur future prog\u00e9niture. R\u00e9ciproquement, les filles de m\u00e8res High-LG confi\u00e9es \u00e0 des m\u00e8res Low-LG reproduisent le profil de n\u00e9gligence de leur m\u00e8re adoptive. La transmission du comportement parental n’est donc pas cod\u00e9e dans la s\u00e9quence d’ADN des chromosomes transmis par l’ovocyte, mais est m\u00e9di\u00e9e par l’exp\u00e9rience sensorielle re\u00e7ue au berceau : il s’agit d’une transmission interg\u00e9n\u00e9rationnelle non g\u00e9nomique<\/strong>.<\/p>\n Pour d\u00e9voiler les rouages mol\u00e9culaires de cette transmission maternelle non g\u00e9n\u00e9tique, Michael Meaney explore les r\u00e9seaux neuronaux contr\u00f4lant la motivation parentale. L’aire pr\u00e9optique m\u00e9diale (MPOA<\/strong>, pour Medial Preoptic Area<\/em>) de l’hypothalamus ant\u00e9rieur constitue la plaque tournante neurobiologique de l’instinct maternel chez les mammif\u00e8res. L’induction et l’intensit\u00e9 des comportements de soin d\u00e9pendent \u00e9troitement de la sensibilit\u00e9 de la MPOA aux variations hormonales de la fin de la gestation, en particulier \u00e0 la pouss\u00e9e d’\u0153strog\u00e8nes qui d\u00e9clenche en cascade la transcription des r\u00e9cepteurs \u00e0 l’ocytocine<\/a> (OTR), l’hormone peptidique indispensable \u00e0 l’\u00e9veil de l’attachement et du l\u00e9chage.<\/p>\n Meaney et son \u00e9quipe d\u00e9couvrent que les femelles issues de m\u00e8res Low-LG pr\u00e9sentent une densit\u00e9 nettement r\u00e9duite de r\u00e9cepteurs aux \u0153strog\u00e8nes alpha (ER-alpha<\/strong>) dans la MPOA comparativement aux descendantes de m\u00e8res High-LG. Priv\u00e9es d’un nombre suffisant de ces r\u00e9cepteurs, les neurones de la MPOA restent sourds \u00e0 la vague d’\u0153strog\u00e8nes survenant lors de la mise bas. Par voie de cons\u00e9quence, l’activation du syst\u00e8me ocytocinergique central \u00e9choue : les r\u00e9cepteurs \u00e0 l’ocytocine ne sont pas synth\u00e9tis\u00e9s en quantit\u00e9 ad\u00e9quate, et l’impulsion comportementale conduisant la m\u00e8re \u00e0 se courber pour l\u00e9cher activement ses petits ne se d\u00e9clenche pas avec la vigueur requise.<\/p>\n L’analyse \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique de la r\u00e9gion promotrice du g\u00e8ne codant pour le r\u00e9cepteur ER-alpha<\/em> (Esr1<\/em>) dans l’aire pr\u00e9optique m\u00e9diale livre une fois encore la cl\u00e9 du myst\u00e8re : chez les femelles ayant manqu\u00e9 de soins maternels dans leur premier \u00e2ge, le promoteur d’Esr1<\/em> pr\u00e9sente une hyperm\u00e9thylation stable de sites CpG cruciaux, notamment dans la r\u00e9gion de liaison du facteur de transcription Stat5. Le manque de stimulations tactiles durant la petite enfance a imprim\u00e9 un verrou \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique sur le g\u00e8ne du r\u00e9cepteur aux \u0153strog\u00e8nes, r\u00e9primant durablement son expression et sabotant des mois plus tard la machinerie hormonale r\u00e9gissant le maternage. Le comportement de la m\u00e8re programme ainsi directement la comp\u00e9tence maternelle de sa descendance par voie \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique.<\/p>\n Cette transmission interg\u00e9n\u00e9rationnelle \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique soul\u00e8ve des interrogations \u00e9volutives profondes. Pourquoi la s\u00e9lection naturelle a-t-elle pr\u00e9serv\u00e9 un m\u00e9canisme permettant \u00e0 un comportement parental d\u00e9grad\u00e9 de se reproduire fid\u00e8lement sans alt\u00e9ration g\u00e9nomique ? Meaney propose une explication ancr\u00e9e dans la th\u00e9orie de l’\u00e9volution : ce syst\u00e8me offre une m\u00e9tastabilit\u00e9 ph\u00e9notypique<\/strong> d’une souplesse adaptative sans commune mesure avec la lenteur des mutations de la s\u00e9quence d’ADN.<\/p>\n Les mutations g\u00e9n\u00e9tiques n\u00e9cessitent des g\u00e9n\u00e9rations innombrables pour se diffuser et se fixer au sein d’une esp\u00e8ce, ce qui interdit toute adaptation rapide face \u00e0 des bouleversements \u00e9cologiques soudains. \u00c0 l’inverse, la programmation \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique comportementale permet \u00e0 une population d’ajuster le ph\u00e9notype de la descendance d’une g\u00e9n\u00e9ration \u00e0 la suivante. Si un environnement devient brutalement hostile et pr\u00e9caire, le stress maternel induit une baisse des soins, qui fa\u00e7onne imm\u00e9diatement une g\u00e9n\u00e9ration de descendants hyper-r\u00e9actifs, prudents, m\u00e9fiants et pr\u00eats \u00e0 une reproduction d’urgence. D\u00e8s que les conditions \u00e9cologiques redeviennent florissantes et s\u00e9curis\u00e9es, des soins parentaux accrus peuvent instantan\u00e9ment restaurer sur une seule g\u00e9n\u00e9ration un ph\u00e9notype calme et curieux.<\/p>\n Toutefois, Meaney souligne les failles de cette machinerie \u00e9volutive dans nos soci\u00e9t\u00e9s contemporaines. Dans un environnement moderne o\u00f9 les menaces physiques imm\u00e9diates ont c\u00e9d\u00e9 la place \u00e0 des stresseurs psychosociaux chroniques et abstraits, la persistance de cette empreinte \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique interg\u00e9n\u00e9rationnelle devient un facteur majeur de transmission transg\u00e9n\u00e9rationnelle des vuln\u00e9rabilit\u00e9s psychiatriques et cardiom\u00e9taboliques. Meaney red\u00e9finit ainsi la notion d’h\u00e9ritabilit\u00e9 en biologie comportementale : h\u00e9riter d’un trait ne signifie plus exclusivement h\u00e9riter d’un all\u00e8le, mais inclut l’h\u00e9ritage d’une inscription chromatinienne modul\u00e9e par l’histoire affective parentale.<\/p>\n Si Michael Meaney a concentr\u00e9 ses premiers efforts sur l’axe endocrinien du stress, il a rapidement \u00e9tendu ses investigations aux fonctions cognitives sup\u00e9rieures, en particulier aux m\u00e9canismes cellulaires de l’apprentissage et de la m\u00e9morisation r\u00e9gis par l’hippocampe. Les animaux \u00e9lev\u00e9s par des m\u00e8res Low-LG ne sont pas seulement plus anxieux ; ils \u00e9prouvent \u00e9galement des difficult\u00e9s cognitives prononc\u00e9es lorsqu’ils sont confront\u00e9s \u00e0 des t\u00e2ches de flexibilit\u00e9 comportementale ou de m\u00e9moire spatiale complexe.<\/p>\n Pour sonder le substrat \u00e9lectrophysiologique de ce d\u00e9ficit, le laboratoire de Meaney pratique des enregistrements sur tranches hippocampiques aigu\u00ebs en mesurant la potentialisation \u00e0 long terme<\/a> (LTP<\/strong>, pour Long-Term Potentiation<\/em>) au niveau des synapses reliant la voie collat\u00e9rale de Schaffer aux neurones pyramidaux du champ CA1. La LTP est consid\u00e9r\u00e9e comme le mod\u00e8le cellulaire universel de la plasticit\u00e9 synaptique soutenant la m\u00e9moire d\u00e9clarative et spatiale. Les r\u00e9sultats \u00e9lectrophysiologiques sont sans appel : l’amplitude et la persistance de la LTP sont significativement amoindries chez les animaux issus de m\u00e8res Low-LG comparativement \u00e0 leurs cong\u00e9n\u00e8res High-LG.<\/p>\n Meaney d\u00e9couvre que cette alt\u00e9ration de la plasticit\u00e9 synaptique d\u00e9coule d’une r\u00e9gulation transcriptionnelle anormale des sous-unit\u00e9s des r\u00e9cepteurs glutamatergiques ionotropes de type NMDA<\/strong> (N-m\u00e9thyl-D-aspartate<\/em>). Chez la prog\u00e9niture Low-LG, l’expression de la sous-unit\u00e9 critique NR2B<\/strong> (ou GluN2B<\/em>) est s\u00e9v\u00e8rement diminu\u00e9e dans l’hippocampe. La sous-unit\u00e9 NR2B conf\u00e8re aux r\u00e9cepteurs NMDA des temps d’ouverture prolong\u00e9s et une perm\u00e9abilit\u00e9 accrue au calcium, conditions indispensables \u00e0 l’induction de la LTP. Priv\u00e9es d’une abondance normale de NR2B sous l’effet du d\u00e9ficit de stimulations maternelles, les synapses hippocampiques perdent leur flexibilit\u00e9 et leur capacit\u00e9 \u00e0 consolider durablement les traces mn\u00e9siques.<\/p>\n La cicatrice laiss\u00e9e par la carence de soins maternels s’observe \u00e9galement \u00e0 l’\u00e9chelle anatomique et cytoarchitecturale du neurone. Gr\u00e2ce \u00e0 des techniques d’impr\u00e9gnation argentique de Golgi-Cox et \u00e0 des reconstructions tridimensionnelles neuronales, Meaney et ses collaborateurs examinent avec une minutie morphom\u00e9trique l’arborisation des neurones pyramidaux des aires CA1, CA3 et des cellules granulaires du gyrus dent\u00e9 de l’hippocampe.<\/p>\n Les neurones de la prog\u00e9niture issue de m\u00e8res Low-LG affichent un appauvrissement structural flagrant :<\/p>\n Meaney d\u00e9montre que cet appauvrissement cytoarchitectural est la cons\u00e9quence directe de l’inondation chronique de l’hippocampe par des niveaux \u00e9lev\u00e9s de corticost\u00e9rone basale. Les glucocortico\u00efdes en exc\u00e8s exercent une action neurotoxique insidieuse en perturbant le m\u00e9tabolisme du glucose neuronal, en favorisant l’excitotoxicit\u00e9 glutamatergique et en d\u00e9stabilisant le cytosquelette de tubuline et d’actine. \u00c0 mesure que l’animal avance en \u00e2ge, cette atrophie morphologique s’acc\u00e9l\u00e8re, conf\u00e9rant \u00e0 la prog\u00e9niture Low-LG une vuln\u00e9rabilit\u00e9 accrue aux processus de neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et aux d\u00e9clins cognitifs s\u00e9niles pr\u00e9coces.<\/p>\n L’hippocampe poss\u00e8de une propri\u00e9t\u00e9 biologique presque unique au sein du cerveau adulte des mammif\u00e8res : la neurogen\u00e8se adulte<\/strong>, c’est-\u00e0-dire la capacit\u00e9 de g\u00e9n\u00e9rer continuellement de nouveaux neurones fonctionnels \u00e0 partir de cellules souches neurales nich\u00e9es dans la zone sous-granulaire du gyrus dent\u00e9. Ces n\u00e9o-neurones s’int\u00e8grent dans les circuits pr\u00e9existants pour soutenir la s\u00e9paration de motifs (la capacit\u00e9 \u00e0 distinguer deux souvenirs proches) et la flexibilit\u00e9 de l’apprentissage.<\/p>\n En injectant de la bromod\u00e9soxyuridine (BrdU), un analogue de la thymidine qui s’incorpore dans l’ADN des cellules en division, Meaney et son \u00e9quipe mesurent le taux de prolif\u00e9ration et de survie des n\u00e9o-neurones. Chez les rats \u00e9lev\u00e9s par des m\u00e8res Low-LG, le taux d’incorporation de BrdU et le nombre de neurones marqu\u00e9s \u00e0 la doublecortine (un marqueur de neurones immatures) s’effondrent. L’environnement pr\u00e9coce hostile inhibe drastiquement la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration cellulaire au c\u0153ur du cerveau adulte.<\/p>\n En qu\u00eate du m\u00e9diateur mol\u00e9culaire de cette chute, Meaney se penche sur le facteur neurotrophique d\u00e9riv\u00e9 du cerveau (BDNF<\/strong>, pour Brain-Derived Neurotrophic Factor<\/em>), v\u00e9ritable ma\u00eetre d’\u0153uvre de la survie neuronale, de la synaptogen\u00e8se et de la diff\u00e9renciation des cellules souches. Les recherches d\u00e9montrent que le promoteur du g\u00e8ne codant pour le BDNF subit lui aussi une hyperm\u00e9thylation d\u00e9l\u00e9t\u00e8re chez les animaux Low-LG. Cette r\u00e9pression \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique du Bdnf<\/em> prive les cellules souches du soutien trophique indispensable \u00e0 leur diff\u00e9renciation. Ce cercle vicieux mol\u00e9culaire d\u00e9montre que l’absence de stimulations tactiles pr\u00e9coces \u00e9touffe \u00e0 la fois la plasticit\u00e9 synaptique, la complexit\u00e9 architecturale et le renouvellement cellulaire de l’hippocampe.<\/p>\n Bien que les d\u00e9couvertes obtenues chez le rongeur soient d’une \u00e9l\u00e9gance m\u00e9thodologique irr\u00e9futable, une question lancinante continue d’agiter le monde m\u00e9dical : ces cascades \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques sophistiqu\u00e9es s’appliquent-elles \u00e0 la biologie humaine ? Le saut de l’animal de laboratoire \u00e0 la complexit\u00e9 psychique et sociale de notre esp\u00e8ce est sem\u00e9 d’emb\u00fbches \u00e9pist\u00e9mologiques majeures. Michael Meaney franchit ce pas historique en 2009 en scellant une collaboration majeure avec son coll\u00e8gue psychiatre et g\u00e9n\u00e9ticien Gustavo Turecki<\/a> \u00e0 l’Institut Douglas.<\/p>\n B\u00e9n\u00e9ficiant de la Banque de tissus c\u00e9r\u00e9braux du Douglas (l’une des plus riches et prestigieuses collections au monde), Turecki, Meaney et le chercheur Patrick McGowan con\u00e7oivent une \u00e9tude post-mortem d’une rigueur absolue. Ils diss\u00e8quent des \u00e9chantillons d’hippocampe pr\u00e9lev\u00e9s chez trois groupes d’individus d\u00e9c\u00e9d\u00e9s brutalement :<\/p>\n Les r\u00e9sultats, publi\u00e9s dans Nature Neuroscience<\/em> en 2009, cr\u00e9ent une d\u00e9flagration dans le champ de la psychiatrie mondiale. Les chercheurs analysent le promoteur du g\u00e8ne du r\u00e9cepteur aux glucocortico\u00efdes humain (NR3C1<\/strong>), pr\u00e9cis\u00e9ment au niveau du variant de l’exon 1F<\/sub><\/strong>, qui est l’exact homologue phylog\u00e9n\u00e9tique de l’exon 17<\/sub> identifi\u00e9 chez le rat. Le profil \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique des tissus humains reproduit trait pour trait les observations faites chez le rongeur :<\/p>\n Cette d\u00e9monstration prouve sans ambigu\u00eft\u00e9 que l’hyperm\u00e9thylation n’est pas le corollaire du suicide en soi ou de la d\u00e9pression terminale, mais constitue la cicatrice biologique mol\u00e9culaire ind\u00e9l\u00e9bile laiss\u00e9e par l’adversit\u00e9 relationnelle pr\u00e9coce dans le cerveau humain. Le mod\u00e8le de Meaney acc\u00e8de instantan\u00e9ment au statut de paradigme translationnel valid\u00e9.<\/p>\n Fort de cette validation post-mortem, Michael Meaney comprend la n\u00e9cessit\u00e9 d’\u00e9tudier ces processus non plus sur des tissus post-mortem d’adultes disparus, mais de mani\u00e8re prospective et dynamique tout au long du d\u00e9veloppement infantile vivant. Il fonde alors et dirige au Canada la cohorte longitudinale pionni\u00e8re MAVAN<\/strong> (Maternal Adversity, Vulnerability and Neurodevelopment<\/em>).<\/p>\n Le projet MAVAN recrute des centaines de femmes enceintes d\u00e8s leur suivi pr\u00e9natal \u00e0 Montr\u00e9al et \u00e0 Hamilton, puis suit leurs nouveau-n\u00e9s de la naissance jusqu’\u00e0 l’adolescence \u00e0 travers une approche multimodale et holistique sans pr\u00e9c\u00e9dent :<\/p>\n Les d\u00e9couvertes issues de la cohorte MAVAN confirment que l’adversit\u00e9 maternelle pr\u00e9natale et postnatale calibre l’axe neuroendocrinien de l’enfant. Les tout-petits expos\u00e9s \u00e0 une d\u00e9tresse maternelle prononc\u00e9e pr\u00e9sentent des alt\u00e9rations de la r\u00e9activit\u00e9 au stress, une susceptibilit\u00e9 accrue aux troubles du d\u00e9ficit de l’attention avec ou sans hyperactivit\u00e9 (TDAH), ainsi qu’une \u00e9mergence pr\u00e9coce de comportements d’anxi\u00e9t\u00e9 sociale. Meaney d\u00e9montre ainsi l’existence d’une continuit\u00e9 d\u00e9veloppementale entre l’environnement affectif p\u00e9rinatal, l’inscription \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique p\u00e9riph\u00e9rique et la trajectoire psychiatrique chez l’\u00eatre humain.<\/p>\n L’ambition translationnelle de Michael Meaney prend une dimension plan\u00e9taire lorsqu’il accepte, \u00e0 la fin des ann\u00e9es 2000, la direction scientifique de programmes de recherche d’envergure au sein du Singapore Institute for Clinical Sciences<\/a> (A*STAR), une agence gouvernementale singapourienne d\u00e9di\u00e9e \u00e0 l’innovation biom\u00e9dicale translationnelle. \u00c0 Singapour, Meaney d\u00e9ploie des infrastructures de recherche colossales et participe \u00e0 la fondation de grandes cohortes prospectives de naissance, notamment les \u00e9tudes GUSTO<\/strong> (Growing Up in Singapore Towards healthy Outcomes<\/em>) et S-PRESTO<\/strong> (Singapore PREconception Study of long-Term maternal and child Outcomes<\/em>).<\/p>\n L’\u00e9tude S-PRESTO innove de fa\u00e7on radicale en recrutant des femmes d\u00e8s la p\u00e9riode pr\u00e9conceptionnelle \u2014 avant m\u00eame que l’ovule ne soit f\u00e9cond\u00e9 \u2014 afin d’\u00e9valuer comment la sant\u00e9 m\u00e9tabolique, nutritionnelle et psychologique des futurs parents influence le f\u0153tus. Meaney oriente ces recherches vers l’analyse \u00e9pig\u00e9nomique \u00e0 grande \u00e9chelle (technologies de puces \u00e0 ADN Illumina Infinium Methylation<\/em> et s\u00e9quen\u00e7age \u00e9pig\u00e9nomique global) sur des tissus humains pr\u00e9cieux collect\u00e9s \u00e0 la naissance : le sang de cordon ombilical et les placentas.<\/p>\n Les \u00e9quipes singapouriennes dirig\u00e9es par Meaney d\u00e9montrent que des facteurs maternels tels que le diab\u00e8te gestationnel, les carences en micronutriments (folates, vitamine B12, donneurs de m\u00e9thyle) ou les traumatismes urbains s’impriment sous la forme de profils de m\u00e9thylation diff\u00e9rentielle dans le g\u00e9nome f\u0153tal d\u00e8s la vie intra-ut\u00e9rine. Ces marques \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques n\u00e9onatales permettent de pr\u00e9dire plusieurs ann\u00e9es \u00e0 l’avance la masse graisseuse de l’enfant, sa sensibilit\u00e9 \u00e0 l’insuline, sa connectivit\u00e9 amygdalienne et sa r\u00e9gulation \u00e9motionnelle. Michael Meaney \u00e9rige ainsi un pont solide reliant la sant\u00e9 m\u00e9tabolique p\u00e9rinatale aux neurosciences psychiatriques pr\u00e9ventives \u00e0 l’\u00e9chelle de populations multiethniques enti\u00e8res.<\/p>\n1.2 L’inscription dans le paysage acad\u00e9mique montr\u00e9alais et international<\/h3>\n
1.3 Probl\u00e9matique centrale : d\u00e9passer le clivage inn\u00e9-acquis<\/h3>\n
2. Les bases th\u00e9oriques de la psychobiologie du d\u00e9veloppement<\/h2>\n
2.1 L’h\u00e9ritage de Hans Selye et la biologie de l’hom\u00e9ostasie<\/h3>\n
2.2 L’influence des th\u00e9ories de l’attachement sur l’exp\u00e9rimentation animale<\/h3>\n
2.3 La plasticit\u00e9 d\u00e9veloppementale comme strat\u00e9gie \u00e9volutive<\/h3>\n
3. Le mod\u00e8le rongeur des soins maternels : L\u00e9chage et toilettage<\/h2>\n
3.1 Protocole exp\u00e9rimental et cat\u00e9gorisation des ph\u00e9notypes maternels<\/h3>\n
\n
3.2 Cons\u00e9quences neurobiologiques et comportementales chez la prog\u00e9niture<\/h3>\n
3.3 D\u00e9monstration causale par adoption crois\u00e9e (Cross-Fostering)<\/h3>\n
\n
4. La r\u00e9gulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surr\u00e9nalien (HPA)<\/h2>\n
4.1 Anatomie fonctionnelle et boucle de r\u00e9trocontr\u00f4le de l’axe du stress<\/h3>\n
\n
4.2 Densit\u00e9 et sensibilit\u00e9 des r\u00e9cepteurs aux glucocortico\u00efdes (GR)<\/h3>\n
4.3 Corr\u00e9lation avec l’expression de la corticolib\u00e9rine centrale<\/h3>\n
5. La d\u00e9couverte du m\u00e9canisme \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique : L’article s\u00e9minal de 2004<\/h2>\n
5.1 L’association d\u00e9terminante avec Moshe Szyf<\/h3>\n
5.2 M\u00e9thylation de l’ADN au promoteur exon 17 du r\u00e9cepteur GR<\/h3>\n
\n
5.3 Dynamique chromatinienne et ac\u00e9tylation des histones<\/h3>\n
5.4 R\u00e9versibilit\u00e9 pharmacologique de la trace \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique<\/h3>\n
6. La transmission interg\u00e9n\u00e9rationnelle non g\u00e9nomique<\/h2>\n
6.1 La r\u00e9plication du comportement maternel \u00e0 travers les g\u00e9n\u00e9rations<\/h3>\n
6.2 \u00c9pig\u00e9n\u00e9tique des r\u00e9cepteurs aux \u0153strog\u00e8nes et \u00e0 l’ocytocine<\/h3>\n
6.3 Implications \u00e9volutives de la m\u00e9tastabilit\u00e9 ph\u00e9notypique<\/h3>\n
7. Plasticit\u00e9 synaptique, m\u00e9moire et neurogen\u00e8se hippocampique<\/h2>\n
7.1 Impact des soins pr\u00e9coces sur la potentialisation \u00e0 long terme (LTP)<\/h3>\n
7.2 Morphologie dendritique et densit\u00e9 de l’\u00e9pine synaptique<\/h3>\n
\n
7.3 Neurogen\u00e8se adulte et expression du facteur neurotrophique BDNF<\/h3>\n
8. Translation vers la clinique humaine et les cohortes translationnelles<\/h2>\n
8.1 L’\u00e9tude post-mortem des victimes de maltraitance infantile (2009)<\/h3>\n
\n
\n
8.2 La cohorte MAVAN (Maternal Adversity, Vulnerability and Neurodevelopment)<\/h3>\n
\n
8.3 L’\u00e9tude S-PRESTO et les collaborations \u00e0 Singapour<\/h3>\n
9. Interactions g\u00e8ne-environnement et mod\u00e8les de susceptibilit\u00e9 diff\u00e9rentielle<\/h2>\n
9.1 D\u00e9passement du mod\u00e8le de diath\u00e8se-stress classique<\/h3>\n