{"id":15906,"date":"2026-10-14T05:48:08","date_gmt":"2026-10-14T05:48:08","guid":{"rendered":"http:\/\/french.arabpsychology.com\/theorists\/julius-axelrod-1912-2004-neurobiologie-psychopharmacologie\/"},"modified":"2026-10-14T05:48:08","modified_gmt":"2026-10-14T05:48:08","slug":"julius-axelrod-1912-2004-neurobiologie-psychopharmacologie","status":"publish","type":"psych_theorist","link":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/?psych_theorist=julius-axelrod-1912-2004-neurobiologie-psychopharmacologie","title":{"rendered":"Julius Axelrod – 1912 2004"},"content":{"rendered":"

L’histoire des neurosciences contemporaines s’articule autour de ruptures conceptuelles d\u00e9cisives qui ont progressivement arrach\u00e9 la compr\u00e9hension de l’esprit humain aux sp\u00e9culations m\u00e9taphysiques pour l’ancrer dans la rigueur de la physico-chimie cellulaire. Parmi les figures tut\u00e9laires de cette m\u00e9tamorphose \u00e9pist\u00e9mologique, Julius Axelrod (1912-2004) occupe une place singuli\u00e8re, presque paradoxale. Rien, dans les premi\u00e8res d\u00e9cennies de son existence, ne semblait pr\u00e9destiner ce fils d’immigrants modestes du Lower East Side new-yorkais \u00e0 r\u00e9volutionner la pharmacologie mol\u00e9culaire et \u00e0 recevoir, en 1970, le prix Nobel de physiologie ou m\u00e9decine<\/a> aux c\u00f4t\u00e9s de Sir Bernard Katz et d’Ulf von Euler. Son parcours, marqu\u00e9 par les barri\u00e8res institutionnelles, l’adversit\u00e9 physique et une cons\u00e9cration acad\u00e9mique exceptionnellement tardive, incarne l’arch\u00e9type d’une pers\u00e9v\u00e9rance scientifique guid\u00e9e par une curiosit\u00e9 exp\u00e9rimentale pure, affranchie des dogmes \u00e9tablis.<\/p>\n

Avant les travaux pionniers d’Axelrod au sein des National Institutes of Health (NIH)<\/a>, la transmission synaptique demeurait un territoire conceptuellement brumeux. Si la nature chimique de la communication nerveuse avait \u00e9t\u00e9 \u00e9tablie par Otto Loewi et Henry Dale, le destin ultime des neurotransmetteurs lib\u00e9r\u00e9s dans la fente synaptique faisait l’objet de postulats erron\u00e9s. Le monde scientifique calquait universellement le m\u00e9tabolisme des cat\u00e9cholamines sur celui de l’ac\u00e9tylcholine, supposant qu’une d\u00e9gradation enzymatique rapide constituait l’unique m\u00e9canisme r\u00e9gulateur de l’extinction du signal nerveux. En d\u00e9couvrant la cat\u00e9chol-O-m\u00e9thyltransf\u00e9rase (COMT)<\/a> puis, surtout, en d\u00e9montrant le processus fondamental de la recapture pr\u00e9synaptique des neurotransmetteurs, Axelrod a renvers\u00e9 ce paradigme s\u00e9culaire. Il a prouv\u00e9 que la synapse fonctionne selon une \u00e9conomie circulaire hautement sophistiqu\u00e9e, o\u00f9 la cellule \u00e9mettrice r\u00e9absorbe et recycle ses propres m\u00e9diateurs chimiques pour moduler la transmission de l’information.<\/p>\n

Cette perc\u00e9e n’a pas seulement offert une cl\u00e9 de vo\u00fbte th\u00e9orique \u00e0 la neurobiologie fondamentale ; elle a jet\u00e9 les fondations rationnelles de la psychopharmacologie moderne. Des antid\u00e9presseurs tricycliques aux inhibiteurs s\u00e9lectifs de la recapture de la s\u00e9rotonine (ISRS), en passant par la compr\u00e9hension intime du mode d’action des psychostimulants majeurs tels que la coca\u00efne et les amph\u00e9tamines, la quasi-totalit\u00e9 des th\u00e9rapeutiques psychiatriques contemporaines d\u00e9coule directement des principes d\u00e9couverts sur la paillasse d’Axelrod. En explorant parall\u00e8lement les rythmes circadiens de la glande pin\u00e9ale et la r\u00e9gulation enzymatique de la m\u00e9latonine, il a \u00e9galement pos\u00e9 les jalons de la chronobiologie mol\u00e9culaire. R\u00e9dig\u00e9e dans un style acad\u00e9mique exhaustif, cette monographie propose une travers\u00e9e analytique int\u00e9grale de la vie, de l’\u0153uvre et de l’h\u00e9ritage p\u00e9renne de Julius Axelrod, savant visionnaire dont l’humilit\u00e9 m\u00e9thodologique n’eut d’\u00e9gale que la port\u00e9e r\u00e9volutionnaire de ses d\u00e9couvertes.<\/p>\n

1. Introduction et trajectoire biographique d’un pionnier de la neurochimie<\/h2>\n

1.1 Les origines modestes et la formation initiale \u00e0 New York<\/h3>\n

Julius Axelrod na\u00eet le 30 mai 1912 dans un modeste immeuble du Lower East Side de Manhattan, quartier embl\u00e9matique de l’accueil des vagues migratoires juives en provenance d’Europe de l’Est. Ses parents, Isadore Axelrod et Molly Leichtling, ont fui la Pologne sous domination russe pour trouver refuge dans les ateliers de confection textile new-yorkais. Isadore subvient aux besoins de la fratrie en travaillant comme artisan vannier, fabriquant des paniers pour les marchands de primeurs locaux. Le foyer familial, modeste et traditionaliste, valorise profond\u00e9ment l’instruction comme unique vecteur d’\u00e9mancipation sociale, bien qu’aucun de ses membres n’ait acc\u00e9d\u00e9 aux \u00e9tudes sup\u00e9rieures. Le jeune Julius grandit dans un univers polyglotte o\u00f9 le yiddish c\u00f4toie l’anglais des rues, d\u00e9veloppant tr\u00e8s t\u00f4t un app\u00e9tit insatiable pour la lecture, fr\u00e9quentant assid\u00fbment les succursales de la New York Public Library.<\/p>\n

Apr\u00e8s une scolarit\u00e9 secondaire brillante \u00e0 la Seward Park High School, Axelrod s’inscrit au College of the City of New York (CCNY). Cette institution publique municipale, surnomm\u00e9e \u00e0 l’\u00e9poque \u00ab Harvard du prol\u00e9tariat \u00bb, constitue le refuge intellectuel des enfants d’immigrants brillants mais d\u00e9pourvus de capitaux \u00e9conomiques. Axelrod y poursuit un cursus ax\u00e9 sur la biologie et la chimie, confront\u00e9 \u00e0 une discipline de travail spartiate. Malgr\u00e9 la Grande D\u00e9pression qui ravage l’\u00e9conomie am\u00e9ricaine, il obtient son Bachelor of Science en biologie en 1933. Anim\u00e9 par le d\u00e9sir imp\u00e9rieux d’embrasser la carri\u00e8re m\u00e9dicale, le jeune dipl\u00f4m\u00e9 postule aupr\u00e8s de nombreuses facult\u00e9s de m\u00e9decine \u00e0 travers les \u00c9tats-Unis. Il se heurte violemment \u00e0 la r\u00e9alit\u00e9 des quotas d’admission non officiels appliqu\u00e9s aux \u00e9tudiants d’origine juive, combin\u00e9s \u00e0 la raret\u00e9 extr\u00eame des places disponibles dans un contexte de crise \u00e9conomique globale. Rejet\u00e9 par toutes les institutions m\u00e9dicales auxquelles il s’\u00e9tait adress\u00e9, Axelrod doit r\u00e9viser ses ambitions vitales.<\/p>\n

Faute de perspectives cliniques imm\u00e9diates et contraint par une pr\u00e9carit\u00e9 mat\u00e9rielle pressante, Julius Axelrod accepte une succession d’emplois pr\u00e9caires avant d’\u00eatre recrut\u00e9, en 1935, comme technicien de laboratoire au sein du Department of Health de la ville de New York. Affect\u00e9 \u00e0 la Division of Industrial Hygiene, sa mission quotidienne consiste \u00e0 effectuer des dosages biochimiques routiniers visant \u00e0 mesurer la pr\u00e9sence de vitamines et de min\u00e9raux dans les denr\u00e9es alimentaires destin\u00e9es aux cantines scolaires et aux h\u00f4pitaux publics. Bien que cette t\u00e2che soit hautement r\u00e9p\u00e9titive et d\u00e9pourvue d’ambition th\u00e9orique, elle offre au jeune homme une formation pratique inestimable : il y acquiert une ma\u00eetrise absolue des techniques d’analyse quantitative, un sens maniaque de la pr\u00e9cision analytique et une habilet\u00e9 manuelle exceptionnelle qui constitueront, quelques d\u00e9cennies plus tard, les fondements empiriques de ses succ\u00e8s exp\u00e9rimentaux les plus \u00e9clatants.<\/p>\n

1.2 L’accident oculaire et la r\u00e9orientation vers la recherche chimique<\/h3>\n

L’ann\u00e9e 1935 marque un tournant dramatique dans l’existence d’Axelrod. Alors qu’il proc\u00e8de \u00e0 une manipulation de routine au laboratoire du Department of Health, un ballon contenant de l’ammoniaque sous pression explose violemment \u00e0 proximit\u00e9 imm\u00e9diate de son visage. Des \u00e9clats de verre combin\u00e9s aux vapeurs caustiques d’ammoniaque lac\u00e8rent son \u0153il gauche. Malgr\u00e9 des interventions ophtalmologiques d’urgence et une hospitalisation prolong\u00e9e, le traumatisme s’av\u00e8re irr\u00e9versible : l’usage de son \u0153il gauche est d\u00e9finitivement perdu, contraignant le jeune chimiste \u00e0 porter un bandeau protecteur distinctif durant de longs mois, puis une proth\u00e8se oculaire qui modifiera son rapport physique au monde et aux instruments d’optique.<\/p>\n

Cet accident aurait pu briser pr\u00e9matur\u00e9ment une carri\u00e8re scientifique naissante. La perte de la vision st\u00e9r\u00e9oscopique et l’alt\u00e9ration de la perception de la profondeur repr\u00e9sentent des handicaps redoutables pour un laborantin tributaire de la manipulation de micro-pipettes, de burettes de titration et de microscopes binoculaires. Axelrod d\u00e9ploie alors une remarquable r\u00e9silience intellectuelle et motrice. Refusant la fatalit\u00e9 du d\u00e9classement, il r\u00e9apprend m\u00e9thodiquement chaque geste technique, compensant le d\u00e9ficit de parallaxe par des rep\u00e8res tactiles et une r\u00e9organisation spatiale de son poste de travail. L’usage exclusif du microscope monoculaire devient pour lui une seconde nature, exigeant une concentration visuelle redoubl\u00e9e et une interpr\u00e9tation scrupuleuse des indices texturaux et chromatiques.<\/p>\n

Loin de nourrir une amertume paralysante, cette \u00e9preuve consolide chez Axelrod une rigueur m\u00e9thodologique quasi obsessionnelle. La fragilit\u00e9 de sa vision le pousse \u00e0 privil\u00e9gier l’optimisation des r\u00e9actions biochimiques en solution, la colorim\u00e9trie diff\u00e9rentielle et l’exploitation des propri\u00e9t\u00e9s physico-chimiques intrins\u00e8ques des mol\u00e9cules plut\u00f4t que les seules observations morphologiques directes. Ce handicap physique consacre son d\u00e9tachement d\u00e9finitif de la vocation m\u00e9dicale clinique : incapable d’envisager la chirurgie ou l’examen physique traditionnel des patients, Axelrod reporte l’int\u00e9gralit\u00e9 de son \u00e9nergie intellectuelle sur la chimie analytique. Il comprend que les myst\u00e8res du vivant ne se r\u00e9solvent pas uniquement au chevet du malade, mais s’\u00e9lucident \u00e0 l’\u00e9chelle nanom\u00e9trique par l’isolement scrupuleux des m\u00e9tabolites cellulaires au fond des \u00e9prouvettes.<\/p>\n

1.3 L’obtention tardive du doctorat et la cons\u00e9cration acad\u00e9mique<\/h3>\n

Tout en poursuivant son labeur harassant au Department of Health, Axelrod refuse d’abandonner l’espoir d’une trajectoire universitaire l\u00e9gitime. Tirant parti des cours du soir dispens\u00e9s par la New York University (NYU), il finance lui-m\u00eame ses \u00e9tudes sup\u00e9rieures avanc\u00e9es et d\u00e9croche un Master of Science en chimie en 1941. Toutefois, d\u00e9pourvu du pr\u00e9cieux s\u00e9same doctoral (Ph.D.), il demeure cantonn\u00e9 au rang subalterne de technicien de recherche hautement qualifi\u00e9, ex\u00e9cutant les protocoles imagin\u00e9s par d’autres au sein d’\u00e9quipes hospitali\u00e8res. Sa rencontre salvatrice avec le docteur Bernard Brodie au milieu des ann\u00e9es 1940 lui ouvre les portes du Goldwater Memorial Hospital, puis l’am\u00e8ne \u00e0 int\u00e9grer, en 1949, les prestigieux National Institutes of Health (NIH) nouvellement structur\u00e9s \u00e0 Bethesda, dans le Maryland.<\/p>\n

Au sein de la section de pharmacologie clinique dirig\u00e9e par Brodie au National Heart Institute<\/a>, puis \u00e0 la cr\u00e9ation de sa propre division au sein du National Institute of Mental Health (NIMH) au milieu des ann\u00e9es 1950, Axelrod s’affirme comme un esprit scientifique d’une originalit\u00e9 stup\u00e9fiante. Pourtant, une anomalie statutaire majeure entrave son \u00e9mancipation professionnelle : en d\u00e9pit de ses publications retentissantes sur le m\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments, il ne poss\u00e8de toujours pas de doctorat, ce qui l’emp\u00eache l\u00e9galement d’obtenir des subventions de recherche ind\u00e9pendantes, de diriger officiellement des th\u00e8ses ou d’acc\u00e9der au titre de chef de laboratoire titulaire au sein de l’administration f\u00e9d\u00e9rale am\u00e9ricaine.<\/p>\n

Conscient de ce plafond de verre institutionnel, Axelrod prend une d\u00e9cision audacieuse \u00e0 l’\u00e2ge de quarante-deux ans. En 1954, il sollicite un cong\u00e9 sabbatique partiel de ses fonctions au NIMH et s’inscrit au programme doctoral de la George Washington University. Faisant preuve d’une efficacit\u00e9 stup\u00e9fiante, il capitalise sur ses ann\u00e9es de recherches fondamentales pr\u00e9alables tout en validant les examens th\u00e9oriques requis en un temps record. En 1955, il soutient brillamment sa th\u00e8se de doctorat en pharmacologie, consacr\u00e9e aux m\u00e9canismes de d\u00e9m\u00e9thylation et de conjugaison enzymatique des x\u00e9nobiotiques. Cette cons\u00e9cration acad\u00e9mique tardive, rarissime pour un futur laur\u00e9at du prix Nobel, lui conf\u00e8re l’autonomie institutionnelle indispensable : nomm\u00e9 chef de la Section de pharmacologie du Laboratory of Clinical Science au NIMH, Julius Axelrod peut enfin d\u00e9ployer librement son propre programme de recherche, qui allait transfigurer la neurochimie mondiale au cours des trois d\u00e9cennies suivantes.<\/p>\n

2. Les d\u00e9buts acad\u00e9miques et le passage formateur au laboratoire Goldwater<\/h2>\n

2.1 La collaboration s\u00e9minale avec Bernard Brodie<\/h3>\n

L’entr\u00e9e de Julius Axelrod dans le cercle restreint de la recherche pharmacologique de pointe s’op\u00e8re en 1946, lorsqu’il est affect\u00e9 au laboratoire de recherche du Goldwater Memorial Hospital, situ\u00e9 sur Welfare Island (aujourd’hui Roosevelt Island) \u00e0 New York. C’est dans ce cadre hospitalier aust\u00e8re qu’il fait la rencontre d\u00e9terminante du professeur Bernard B. Brodie<\/a>, figure charismatique et pionnier incontest\u00e9 de la pharmacologie biochimique quantitative. Brodie per\u00e7oit imm\u00e9diatement chez ce technicien r\u00e9serv\u00e9 de trente-quatre ans un talent analytique hors du commun, une prodigieuse inventivit\u00e9 manuelle et une intuition chimique d’une rare finesse. Entre le ma\u00eetre extraverti et le collaborateur m\u00e9thodique se noue un partenariat scientifique d’une fertilit\u00e9 exceptionnelle qui durera pr\u00e8s d’une d\u00e9cennie.<\/p>\n

Sous l’\u00e9gide de Brodie, Axelrod s’initie aux m\u00e9thodologies analytiques les plus r\u00e9volutionnaires de l’apr\u00e8s-guerre. Le laboratoire du Goldwater Hospital est l’un des premiers \u00e0 exploiter syst\u00e9matiquement la spectrophotom\u00e9trie d’absorption dans l’ultraviolet et les techniques de chromatographie sur papier et sur colonne pour traquer le devenir des principes actifs dans les fluides biologiques. Brodie et Axelrod con\u00e7oivent ensemble des m\u00e9thodes novatrices d’extraction par solvants non miscibles, permettant d’isoler des fractions m\u00e9dicamenteuses infinit\u00e9simales \u00e0 partir d’\u00e9chantillons de plasma sanguin ou d’urine animale et humaine, \u00e0 une \u00e9poque o\u00f9 la spectrom\u00e9trie de masse n’\u00e9tait pas encore disponible pour la biologie routini\u00e8re.<\/p>\n

Cette approche m\u00e9thodologique rigoureuse, fond\u00e9e sur le dosage comparatif du compos\u00e9 parent et de ses d\u00e9riv\u00e9s de biotransformation, permet d’\u00e9tudier de fa\u00e7on dynamique le m\u00e9tabolisme interm\u00e9diaire des analg\u00e9siques, des antipyr\u00e9tiques et des antipaludiques de synth\u00e8se. Axelrod affine une capacit\u00e9 unique \u00e0 formuler des hypoth\u00e8ses m\u00e9taboliques audacieuses et \u00e0 concevoir, en quelques heures, des montages exp\u00e9rimentaux capables de confirmer ou d’infirmer la structure chimique d’un m\u00e9tabolite inconnu. Cette collaboration fondamentale avec Brodie structure d\u00e9finitivement la pens\u00e9e d’Axelrod : il acquiert la certitude que l’effet th\u00e9rapeutique ou la toxicit\u00e9 d’une substance pharmacologique ne d\u00e9pend pas exclusivement de la mol\u00e9cule administr\u00e9e, mais d\u00e9coule de la constellation dynamique des transformations chimiques qu’elle subit au sein des parenchymes vivants.<\/p>\n

2.2 L’\u00e9lucidation du m\u00e9tabolisme de l’ac\u00e9tanilide et la d\u00e9couverte du parac\u00e9tamol<\/h3>\n

Le premier chef-d’\u0153uvre scientifique issu de la collaboration entre Brodie et Axelrod r\u00e9pond \u00e0 une urgence clinique soulev\u00e9e par les autorit\u00e9s sanitaires am\u00e9ricaines dans les ann\u00e9es 1940. Deux analg\u00e9siques largement commercialis\u00e9s et consomm\u00e9s en masse par la population, l’ac\u00e9tanilide et la ph\u00e9nac\u00e9tine, provoquent chez de nombreux patients des \u00e9pisodes s\u00e9v\u00e8res de cyanose associ\u00e9s \u00e0 une m\u00e9th\u00e9moglobin\u00e9mie toxique, caract\u00e9ris\u00e9e par l’incapacit\u00e9 de l’h\u00e9moglobine \u00e0 lib\u00e9rer l’oxyg\u00e8ne aux tissus p\u00e9riph\u00e9riques. Brodie et Axelrod re\u00e7oivent pour mission d’\u00e9lucider l’origine biologique exacte de cette toxicit\u00e9 h\u00e9matologique et de d\u00e9terminer si les vertus analg\u00e9siques de ces compos\u00e9s peuvent \u00eatre dissoci\u00e9es de leurs effets d\u00e9l\u00e9t\u00e8res.<\/p>\n

D\u00e9ployant leur m\u00e9thode d’extraction fractionn\u00e9e par solvants, Axelrod et Brodie d\u00e9montrent en 1948 que l’ac\u00e9tanilide subit dans l’organisme deux voies m\u00e9taboliques h\u00e9patiques divergentes. D’une part, une fraction mineure est transform\u00e9e par hydrolyse en aniline et en d\u00e9riv\u00e9s ph\u00e9nylhydroxylamines, compos\u00e9s hautement r\u00e9actifs directement responsables de l’oxydation du fer ferreux ($Fe^{2+}$<\/span>) de l’h\u00e9moglobine en fer ferrique ($Fe^{3+}$<\/span>), g\u00e9n\u00e9rant ainsi la m\u00e9th\u00e9moglobine toxique. D’autre part, la majorit\u00e9 de la mol\u00e9cule subit une hydroxylation aromatique pour donner naissance \u00e0 un m\u00e9tabolite majoritaire jusqu’alors m\u00e9connu sous l’angle th\u00e9rapeutique : le N-ac\u00e9tyl-p-aminoph\u00e9nol, universellement d\u00e9sign\u00e9 aujourd’hui sous les noms de parac\u00e9tamol ou d’ac\u00e9taminoph\u00e8ne.<\/p>\n

Par une s\u00e9rie d’exp\u00e9rimentations pharmacologiques d’une pr\u00e9cision exemplaire chez l’animal puis chez des volontaires humains sains, Axelrod prouve que le N-ac\u00e9tyl-p-aminoph\u00e9nol<\/a> conserve l’int\u00e9gralit\u00e9 du pouvoir antipyr\u00e9tique et analg\u00e9sique de l’ac\u00e9tanilide, tout en \u00e9tant totalement d\u00e9nu\u00e9 de la capacit\u00e9 \u00e0 induire une m\u00e9th\u00e9moglobin\u00e9mie. Il d\u00e9montre ult\u00e9rieurement que la ph\u00e9nac\u00e9tine est elle-m\u00eame m\u00e9tabolis\u00e9e par O-d\u00e9s\u00e9thylation en ce m\u00eame parac\u00e9tamol. Cette d\u00e9couverte retentissante transforme l’industrie pharmaceutique mondiale : le parac\u00e9tamol est rapidement synth\u00e9tis\u00e9 de mani\u00e8re autonome, s’imposant comme l’analg\u00e9sique de premi\u00e8re intention le plus s\u00fbr et le plus prescrit au monde, tout en illustrant la puissance de la pharmacologie quantitative pour extirper un principe actif salvateur d’une matrice chimique toxique.<\/p>\n

2.3 L’exploration des cytochromes et des enzymes microsomales h\u00e9patiques<\/h3>\n

L’identification du parac\u00e9tamol conduit naturellement Axelrod \u00e0 s’interroger sur la nature intime de la \u00ab machinerie \u00bb intracellulaire responsable de telles biotransformations x\u00e9nobiotiques. Au tournant des ann\u00e9es 1950, la biochimie h\u00e9patique commence \u00e0 peine \u00e0 distinguer les diff\u00e9rents compartiments subcellulaires par centrifugation diff\u00e9rentielle. Axelrod concentre son attention sur la fraction contenant les d\u00e9bris v\u00e9siculaires du r\u00e9ticulum endoplasmique, qualifi\u00e9e \u00e0 l’\u00e9poque de \u00ab microsomes \u00bb. Il cherche \u00e0 comprendre comment des cellules h\u00e9patiques parviennent \u00e0 oxyder, d\u00e9salkyler ou conjuguer une vari\u00e9t\u00e9 quasi infinie de compos\u00e9s chimiques synth\u00e9tiques auxquels l’\u00e9volution biologique n’a th\u00e9oriquement jamais pr\u00e9par\u00e9 les organismes vivants.<\/p>\n

Dans une s\u00e9rie d’articles pr\u00e9curseurs devenus des classiques de l’enzymologie, Axelrod d\u00e9crit l’existence d’enzymes microsomales h\u00e9patiques n\u00e9cessitant la pr\u00e9sence conjointe de phosphate de nicotinamide ad\u00e9nine dinucl\u00e9otide r\u00e9duit (NADPH) et d’oxyg\u00e8ne mol\u00e9culaire ($O_2$<\/span>) pour accomplir leurs r\u00e9actions de d\u00e9m\u00e9thylation oxydative. Il caract\u00e9rise avec minutie la N-d\u00e9m\u00e9thylation d’analg\u00e9siques stup\u00e9fiants tels que la morphine, la cod\u00e9ine et la m\u00e9p\u00e9ridine, d\u00e9montrant que le foie poss\u00e8de des syst\u00e8mes enzymatiques non sp\u00e9cifiques capables d’arracher des groupements alkyles fix\u00e9s sur des atomes d’azote ou d’oxyg\u00e8ne. Ces travaux pr\u00e9figurent directement la d\u00e9couverte et la caract\u00e9risation formelle de la superfamille des cytochromes P450<\/a> par Ryo Sato et Tsuneo Omura quelques ann\u00e9es plus tard.<\/p>\n

Cette immersion dans l’enzymologie microsomale permet \u00e9galement \u00e0 Axelrod de jeter les bases th\u00e9oriques de la pharmacog\u00e9n\u00e9tique naissante. En mesurant l’activit\u00e9 de ces enzymes chez diff\u00e9rentes esp\u00e8ces animales et chez des lign\u00e9es de rongeurs g\u00e9n\u00e9tiquement distinctes, il met en \u00e9vidence une variabilit\u00e9 consid\u00e9rable des vitesses d’\u00e9limination m\u00e9tabolique, fournissant une explication biochimique rationnelle aux disparit\u00e9s d’efficacit\u00e9 et de tol\u00e9rance m\u00e9dicamenteuse observ\u00e9es en clinique humaine. Mais surtout, cette d\u00e9cennie pass\u00e9e \u00e0 scruter la d\u00e9gradation des x\u00e9nobiotiques pr\u00e9pare la grande bascule conceptuelle d’Axelrod : fascin\u00e9 par la formidable efficacit\u00e9 catalytique des enzymes microsomales h\u00e9patiques, il d\u00e9cide d’appliquer ces m\u00e9thodologies d’analyse enzymatique aux mol\u00e9cules les plus fascinantes et les plus fugaces de la physiologie animale : les neurotransmetteurs du cerveau et du syst\u00e8me nerveux autonome.<\/p>\n

3. La d\u00e9couverte du m\u00e9tabolisme des cat\u00e9cholamines : Le r\u00f4le fondateur de la COMT<\/h2>\n

3.1 L’\u00e9tat des connaissances sur l’adr\u00e9naline et la noradr\u00e9naline dans les ann\u00e9es 1950<\/h3>\n

Au milieu des ann\u00e9es 1950, lorsque Julius Axelrod s’installe dans ses propres laboratoires du National Institute of Mental Health \u00e0 Bethesda, la neurobiologie traverse une crise th\u00e9orique feutr\u00e9e mais profonde. Les travaux magistraux de Sir Henry Dale avaient valid\u00e9 le concept de neurotransmission chimique, et Ulf von Euler<\/a> venait de d\u00e9montrer irr\u00e9futablement en 1946 que la noradr\u00e9naline (nor\u00e9pin\u00e9phrine) constituait le v\u00e9ritable m\u00e9diateur physiologique du syst\u00e8me nerveux sympathique p\u00e9riph\u00e9rique ainsi qu’une mol\u00e9cule hautement concentr\u00e9e dans certaines aires enc\u00e9phaliques. Toutefois, une \u00e9nigme cin\u00e9tique et enzymatique majeure demeurait sans r\u00e9ponse : comment le signal transmis par l’adr\u00e9naline et la noradr\u00e9naline \u00e9tait-il inactiv\u00e9 au niveau tissulaire ?<\/p>\n

Le dogme r\u00e9gnant de l’\u00e9poque attribuait l’exclusivit\u00e9 de cette inactivation \u00e0 une enzyme identifi\u00e9e d\u00e8s 1928 par Mary Hare : la monoamine oxydase (MAO)<\/a>. Cette flavoprot\u00e9ine mitochondriale, pr\u00e9sente dans de nombreux tissus dont le foie et le cerveau, catalyse la d\u00e9samination oxydative des amines biog\u00e8nes pour former des ald\u00e9hydes correspondants, convertis ensuite en acides ou alcools aromatiques. Cependant, cette h\u00e9g\u00e9monie de la MAO se heurtait \u00e0 des incoh\u00e9rences cin\u00e9tiques flagrantes que les partisans du mod\u00e8le s’effor\u00e7aient d’ignorer. L’injection intraveineuse d’adr\u00e9naline produit des effets h\u00e9modynamiques massifs qui cessent en quelques dizaines de secondes, alors que les mesures in vitro de l’activit\u00e9 de la MAO r\u00e9v\u00e9laient une vitesse de d\u00e9samination excessivement lente, totalement incompatible avec l’interruption instantan\u00e9e du signal synaptique.<\/p>\n

De surcro\u00eet, l’utilisation des premiers inhibiteurs pharmacologiques de la monoamine oxydase, telle que l’iproniazide r\u00e9cemment d\u00e9couverte dans le traitement de la tuberculose, ne parvenait pas \u00e0 potentialiser de mani\u00e8re substantielle les effets vasopresseurs de l’adr\u00e9naline administr\u00e9e de mani\u00e8re exog\u00e8ne chez l’animal. Il \u00e9tait donc scientifiquement intenable d’\u00e9riger la MAO en m\u00e9canisme unique d’extinction de la r\u00e9ponse cat\u00e9cholaminergique. Axelrod postula avec hardiesse l’existence d’une voie catabolique alternative, une r\u00e9action enzymatique rapide et hautement sp\u00e9cifique, localis\u00e9e strat\u00e9giquement pour intercepter les cat\u00e9cholamines circulantes et synaptiques avant m\u00eame qu’elles n’atteignent les mitochondries intracellulaires h\u00e9bergeant la MAO.<\/p>\n

3.2 L’isolement et la caract\u00e9risation de la cat\u00e9chol-O-m\u00e9thyltransf\u00e9rase (COMT)<\/h3>\n

Guid\u00e9 par une intuition biochimique fulgurante, Julius Axelrod formule en 1957 l’hypoth\u00e8se que la d\u00e9gradation de l’adr\u00e9naline pourrait impliquer une r\u00e9action de m\u00e9thylation de l’un de ses groupements hydroxyles ph\u00e9noliques. En effet, le noyau cat\u00e9chol est constitu\u00e9 d’un anneau benz\u00e9nique porteur de deux fonctions hydroxyles vicinales adjacentes en positions 3 et 4. Axelrod suspecte que la neutralisation par un groupement m\u00e9thyle de l’une de ces fonctions ph\u00e9noliques abolirait instantan\u00e9ment l’affinit\u00e9 de la mol\u00e9cule pour ses r\u00e9cepteurs physiologiques adr\u00e9nergiques.<\/p>\n

Pour v\u00e9rifier cette hypoth\u00e8se, il pr\u00e9pare des homog\u00e9nats de foie de rat qu’il incube en pr\u00e9sence d’adr\u00e9naline et d’un donneur potentiel de groupements m\u00e9thyles r\u00e9cemment identifi\u00e9 par Giulio Cantoni : la S-ad\u00e9nosylm\u00e9thionine (SAMe)<\/a>. Les r\u00e9sultats d\u00e9passent toutes les esp\u00e9rances : en pr\u00e9sence d’ions magn\u00e9sium ($Mg^{2+}$<\/span>) indispensables comme cofacteurs divalents, l’adr\u00e9naline dispara\u00eet rapidement de la solution pour \u00eatre convertie quantitativement en un m\u00e9tabolite \u00e9th\u00e9r\u00e9 stable. Axelrod isole et caract\u00e9rise l’enzyme responsable de cette r\u00e9action catalytique : il vient de d\u00e9couvrir la cat\u00e9chol-O-m\u00e9thyltransf\u00e9rase (COMT)<\/strong>. L’analyse structurale r\u00e9v\u00e8le que l’enzyme transf\u00e8re sp\u00e9cifiquement le m\u00e9thyle de la SAMe sur l’hydroxyle situ\u00e9 en position 3 (m\u00e9ta) du cycle benz\u00e9nique.<\/p>\n

Dans la foul\u00e9e de cette d\u00e9couverte magistrale publi\u00e9e en 1957 dans le Journal of Biological Chemistry<\/em>, Axelrod cartographie la distribution tissulaire de la COMT. Contrairement \u00e0 la MAO confin\u00e9e dans la membrane mitochondriale externe, la COMT s’av\u00e8re \u00eatre une enzyme largement cytosolique et soluble, particuli\u00e8rement abondante dans le parenchyme h\u00e9patique, les reins, les parois vasculaires et le tissu c\u00e9r\u00e9bral, o\u00f9 elle est pr\u00e9sente aussi bien dans les cellules gliales que dans le compartiment post-synaptique. Il prouve que la COMT accepte comme substrats non seulement l’adr\u00e9naline et la noradr\u00e9naline, mais \u00e9galement la dopamine et l’ensemble des d\u00e9riv\u00e9s cat\u00e9chols exog\u00e8nes, \u00e9tablissant sans \u00e9quivoque la structure de la norm\u00e9tan\u00e9phrine<\/a> et de la m\u00e9tan\u00e9phrine, ainsi que la cascade menant \u00e0 la synth\u00e8se terminale de l’acide vanillylmand\u00e9lique (VMA).<\/p>\n

3.3 Les implications biochimiques de la double d\u00e9gradation MAO et COMT<\/h3>\n

La d\u00e9couverte de la COMT par Axelrod ne rel\u00e8gue pas la MAO au rang d’artefact biologique : elle permet au contraire de concevoir pour la premi\u00e8re fois un sch\u00e9ma int\u00e9gratif et s\u00e9quentiel du catabolisme des amines biog\u00e8nes, articulant l’action concert\u00e9e de ces deux enzymes fondamentales. Axelrod formalise les deux voies m\u00e9taboliques majeures concourant \u00e0 la d\u00e9toxification et \u00e0 l’\u00e9limination des cat\u00e9cholamines :<\/p>\n