{"id":15079,"date":"2026-10-08T10:53:49","date_gmt":"2026-10-08T10:53:49","guid":{"rendered":"http:\/\/french.arabpsychology.com\/theorists\/eric-kandel-1929-a-nos-jours\/"},"modified":"2026-10-08T10:53:49","modified_gmt":"2026-10-08T10:53:49","slug":"eric-kandel-1929-a-nos-jours","status":"publish","type":"psych_theorist","link":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/?psych_theorist=eric-kandel-1929-a-nos-jours","title":{"rendered":"Eric Kandel &#8211; 1929 \u00e0 nos jours"},"content":{"rendered":"<p>La trajectoire scientifique d&rsquo;<strong><a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nobelprize.org\/prizes\/medicine\/2000\/kandel\/biographical\/\">Eric Richard Kandel<\/a><\/strong> repr\u00e9sente l&rsquo;un des tournants intellectuels majeurs des sciences du vivant de la seconde moiti\u00e9 du XXe si\u00e8cle et du d\u00e9but du XXIe si\u00e8cle. N\u00e9 \u00e0 Vienne en 1929 dans une Europe centrale alors en proie aux convulsions id\u00e9ologiques et \u00e0 l&rsquo;effondrement de l&rsquo;humanisme d\u00e9mocratique, Kandel a su convertir les traumatismes initiaux de l&rsquo;exil et de la pers\u00e9cution antis\u00e9mite en un moteur \u00e9pist\u00e9mologique d&rsquo;une rare intensit\u00e9. Sa qu\u00eate, initialement enracin\u00e9e dans le d\u00e9sir de sonder les arcanes de l&rsquo;esprit humain \u00e0 travers les prismes de l&rsquo;histoire intellectuelle, de la litt\u00e9rature et de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.britannica.com\/science\/psychoanalysis\">psychanalyse freudienne<\/a>, a progressivement mut\u00e9 en un programme de recherche scientifique r\u00e9solument naturaliste : identifier, caract\u00e9riser et formaliser les bases cellulaires, mol\u00e9culaires et g\u00e9n\u00e9tiques de la m\u00e9moire et de l&rsquo;apprentissage.<\/p>\n<p>Pendant plus de six d\u00e9cennies de recherche exp\u00e9rimentale ininterrompue, Eric Kandel a transform\u00e9 l&rsquo;\u00e9tude du psychisme en refusant le faux dilemme qui opposait la ph\u00e9nom\u00e9nologie de la conscience et la biologie mat\u00e9rielle du cerveau. En introduisant le mod\u00e8le animal invert\u00e9br\u00e9 <em><a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/academic.oup.com\/bioscience\/article\/51\/8\/643\/240755\">Aplysia californica<\/a><\/em> dans l&rsquo;analyse de processus comportementaux \u00e9l\u00e9mentaires, il a accompli une r\u00e9duction m\u00e9thodologique audacieuse et contest\u00e9e \u00e0 ses d\u00e9buts, d\u00e9montrant que les lois r\u00e9gissant l&rsquo;efficacit\u00e9 synaptique sont conserv\u00e9es \u00e0 travers l&rsquo;\u00e9chelle de l&rsquo;\u00e9volution animale. Ses travaux ont apport\u00e9 la preuve empirique d\u00e9finitive que le stockage mn\u00e9sique ne rel\u00e8ve pas d&rsquo;une entit\u00e9 spirituelle \u00e9th\u00e9r\u00e9e, mais s&rsquo;inscrit au c\u0153ur de modifications physiologiques pr\u00e9cises : une modulation de l&rsquo;architecture des synapses, une dynamique biochimique sophistiqu\u00e9e et un remodelage constant de l&rsquo;expression g\u00e9n\u00e9tique au sein des r\u00e9seaux neuronaux.<\/p>\n<p>R\u00e9compens\u00e9 par le <strong>prix Nobel de physiologie ou m\u00e9decine en 2000<\/strong> pour ses d\u00e9couvertes fondatrices sur la transduction du signal dans le syst\u00e8me nerveux, Kandel a toujours maintenu une vision synoptique de son champ disciplinaire. Loin de s&rsquo;enfermer dans un r\u00e9ductionnisme \u00e9liminativiste, il a consacr\u00e9 la seconde moiti\u00e9 de sa carri\u00e8re \u00e0 b\u00e2tir des passerelles institutionnelles et conceptuelles entre la neurobiologie mol\u00e9culaire, la psychiatrie clinique, les sciences cognitives et l&rsquo;esth\u00e9tique humaniste. Ce parcours, qui va des rives du Danube jusqu&rsquo;aux sommets de l&rsquo;Universit\u00e9 Columbia, constitue une \u00e9pop\u00e9e scientifique moderne illustrant la mani\u00e8re dont la mati\u00e8re biologique s&rsquo;organise pour engendrer la pens\u00e9e, conserver l&rsquo;exp\u00e9rience v\u00e9cue et fa\u00e7onner l&rsquo;identit\u00e9 m\u00eame de l&rsquo;\u00eatre humain.<\/p>\n<h2>1. Introduction et contexte biographique : Des origines viennoises \u00e0 l&rsquo;exil am\u00e9ricain<\/h2>\n<h3>1.1 Enfance viennoise et mont\u00e9e de l&rsquo;antis\u00e9mitisme<\/h3>\n<p>Eric Richard Kandel voit le jour le 7 novembre 1929 \u00e0 Vienne, au sein d&rsquo;une famille de la classe moyenne juive ashk\u00e9naze. Son p\u00e8re, Herman Kandel, originaire de Galicie, et sa m\u00e8re, Charlotte Zimels, issue d&rsquo;une lign\u00e9e d&rsquo;intellectuels et de marchands, g\u00e8rent un magasin de jouets dans le neuvi\u00e8me arrondissement de la capitale autrichienne. Durant les premi\u00e8res ann\u00e9es de son enfance, Kandel \u00e9volue au sein d&rsquo;une Vienne paradoxale. D&rsquo;une part, la m\u00e9tropole autrichienne conserve l&rsquo;\u00e9clat de son \u00e2ge d&rsquo;or intellectuel, marqu\u00e9e par l&rsquo;h\u00e9ritage de la S\u00e9cession, les caf\u00e9s litt\u00e9raires, la musique de Gustav Mahler et les perc\u00e9es scientifiques de l&rsquo;\u00e9cole m\u00e9dicale viennoise. D&rsquo;autre part, la Premi\u00e8re R\u00e9publique d&rsquo;Autriche est rong\u00e9e par une instabilit\u00e9 politique chronique, la d\u00e9pression \u00e9conomique cons\u00e9cutive \u00e0 la crise de 1929 et un antis\u00e9mitisme virulent, savamment entretenu par les forces nationalistes et conservatrices.<\/p>\n<p>Cette atmosph\u00e8re feutr\u00e9e s&rsquo;effondre brutalement au printemps 1938 avec l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ushmm.org\/wlc\/fr\/article.php?ModuleId=48\">Anschluss<\/a>, l&rsquo;annexion de l&rsquo;Autriche par l&rsquo;Allemagne nazie. Du jour au lendemain, l&rsquo;enfant de huit ans assiste \u00e0 la m\u00e9tamorphose de son univers quotidien : ses camarades de classe refusent de lui adresser la parole, les voisins se d\u00e9tachent ostensiblement et l&rsquo;espace public viennois devient le th\u00e9\u00e2tre d&rsquo;humiliations quotidiennes inflig\u00e9es \u00e0 la population juive. L&rsquo;acm\u00e9 de cette terreur se produit lors des pogroms de la Nuit de Cristal (<em>Kristallnacht<\/em>), les 9 et 10 novembre 1938. Quelques jours apr\u00e8s le neuvi\u00e8me anniversaire de Kandel, des membres des SA et de la police font irruption dans le domicile familial, contraignant les Kandel \u00e0 quitter leur appartement sous la menace des armes, tandis que le magasin de jouets paternel est pill\u00e9 et expropri\u00e9. La famille est rel\u00e9gu\u00e9e dans une mis\u00e8re soudaine, contrainte d&rsquo;attendre un hypoth\u00e9tique visa d&rsquo;\u00e9migration dans une peur permanente.<\/p>\n<p>Cette confrontation pr\u00e9coce avec la violence collective, l&rsquo;irrationalit\u00e9 fanatique et la versatilit\u00e9 morale a laiss\u00e9 une empreinte ind\u00e9l\u00e9bile sur le jeune Eric. Face \u00e0 l&rsquo;incompr\u00e9hension devant tant de haine soudaine, une curiosit\u00e9 intellectuelle aigu\u00eb s&rsquo;est forg\u00e9e en lui. Comment des individus cultiv\u00e9s, partageant la m\u00eame langue et les m\u00eames raffinements culturels, pouvaient-ils basculer en quelques heures dans la barbarie la plus absolue ? Ce questionnement existentiel fondamental, n\u00e9 dans la stupeur des pers\u00e9cutions viennoises, a constitu\u00e9 le socle affectif et intellectuel de son d\u00e9sir d&rsquo;explorer les tr\u00e9fonds de l&rsquo;esprit humain, la m\u00e9moire des traumatismes et les d\u00e9terminismes du comportement.<\/p>\n<h3>1.2 L&rsquo;\u00e9migration aux \u00c9tats-Unis et l&rsquo;int\u00e9gration new-yorkaise<\/h3>\n<p>Face \u00e0 la d\u00e9gradation rapide de la situation europ\u00e9enne, les parents d&rsquo;Eric Kandel parviennent \u00e0 organiser le d\u00e9part de leurs enfants. En avril 1939, Eric et son fr\u00e8re a\u00een\u00e9 Ludwig embarquent \u00e0 bord du paquebot <em>Gerolstein<\/em> en direction des \u00c9tats-Unis. Arriv\u00e9s \u00e0 New York, les deux fr\u00e8res sont accueillis temporairement par leur grand-p\u00e8re maternel \u00e0 Brooklyn, avant d&rsquo;\u00eatre rejoints par leurs parents plusieurs mois plus tard, juste avant le d\u00e9clenchement officiel des hostilit\u00e9s de la Seconde Guerre mondiale. La famille s&rsquo;installe dans le quartier de Flatbush, o\u00f9 les parents Kandel ouvrent une petite blanchisserie, travaillant d&rsquo;arrache-pied pour s&rsquo;assurer une stabilit\u00e9 \u00e9conomique minimale dans leur nouvelle patrie d&rsquo;adoption.<\/p>\n<p>L&rsquo;acculturation de Kandel au syst\u00e8me \u00e9ducatif am\u00e9ricain s&rsquo;op\u00e8re avec une rapidit\u00e9 remarquable. Bien qu&rsquo;il ne parle pas anglais \u00e0 son arriv\u00e9e, il s&rsquo;int\u00e8gre d&rsquo;abord au sein de la Yeshiva of Flatbush, o\u00f9 il perfectionne sa ma\u00eetrise de l&rsquo;h\u00e9breu et des textes sacr\u00e9s tout en assimilant la langue anglaise, d\u00e9veloppant une rigueur ex\u00e9g\u00e9tique qui servira plus tard son analyse scientifique. Par la suite, il int\u00e8gre l&rsquo;illustre <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Erasmus_Hall_High_School\">Erasmus Hall High School<\/a> \u00e0 Brooklyn, un \u00e9tablissement public d&rsquo;excellence qui a vu passer nombre de futurs scientifiques et artistes de renom. C&rsquo;est durant ses ann\u00e9es d&rsquo;\u00e9tudes secondaires que s&rsquo;affirme sa passion pour l&rsquo;histoire, la litt\u00e9rature universelle et les d\u00e9bats philosophiques contemporains, stimul\u00e9 par des enseignants remarquables qui encouragent l&rsquo;esprit critique et l&rsquo;\u00e9mancipation intellectuelle.<\/p>\n<p>Le milieu new-yorkais des ann\u00e9es 1940 et du d\u00e9but des ann\u00e9es 1950 constitue un incubateur intellectuel exceptionnel pour Kandel. La ville accueille alors l&rsquo;\u00e9lite intellectuelle europ\u00e9enne en exil : psychanalystes, physiciens, historiens de l&rsquo;art et philosophes fuyant le fascisme s&rsquo;y c\u00f4toient et y refondent la vie intellectuelle occidentale. Kandel baigne dans cette communaut\u00e9 cosmopolite o\u00f9 l&rsquo;on d\u00e9bat avec passion du marxisme, des th\u00e9ories freudiennes, de la trag\u00e9die de l&rsquo;Holocauste et de la reconstruction morale de l&rsquo;humanit\u00e9. Cet environnement d&rsquo;\u00e9migr\u00e9s instruits conforte le jeune homme dans l&rsquo;id\u00e9e que les sciences humaines et la compr\u00e9hension de la psych\u00e9 constituent les disciplines les plus nobles pour d\u00e9chiffrer les \u00e9nigmes de la condition humaine.<\/p>\n<h3>1.3 Fondations d&rsquo;une vocation interdisciplinaire<\/h3>\n<p>En 1948, Eric Kandel est admis \u00e0 la prestigieuse <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.harvard.edu\">Universit\u00e9 Harvard<\/a> gr\u00e2ce \u00e0 l&rsquo;obtention d&rsquo;une bourse d&rsquo;\u00e9tudes. Loin de s&rsquo;orienter d&#8217;embl\u00e9e vers les sciences naturelles, il choisit de consacrer son cursus de premier cycle \u00e0 l&rsquo;histoire et \u00e0 la litt\u00e9rature europ\u00e9ennes modernes. Son m\u00e9moire de fin d&rsquo;\u00e9tudes se focalise sur l&rsquo;analyse de l&rsquo;attitude de la classe ouvri\u00e8re allemande et des intellectuels face \u00e0 la mont\u00e9e du national-socialisme, prolongeant ainsi son besoin imp\u00e9rieux d&rsquo;\u00e9lucider les ressorts psychologiques et sociologiques du totalitarisme. Au cours de ses lectures \u00e0 Cambridge, il est fascin\u00e9 par les \u0153uvres de Thomas Mann, de Franz Kafka et par les grands mouvements d&rsquo;id\u00e9es qui ont boulevers\u00e9 l&rsquo;Europe continentale au tournant du XXe si\u00e8cle.<\/p>\n<p>C&rsquo;est durant ces ann\u00e9es formatrices \u00e0 Harvard que la pens\u00e9e de <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/plato.stanford.edu\/entries\/freud\/\">Sigmund Freud<\/a> fait irruption avec une force d\u00e9cisive dans l&rsquo;univers de Kandel. La th\u00e9orie psychanalytique, alors \u00e0 l&rsquo;apog\u00e9e de son prestige institutionnel et intellectuel aux \u00c9tats-Unis, lui appara\u00eet comme la cl\u00e9 de vo\u00fbte capable d&rsquo;expliquer comment les pulsions inconscientes, les m\u00e9canismes de d\u00e9fense et les exp\u00e9riences infantiles traumatiques gouvernent les actions des individus et les d\u00e9rives des soci\u00e9t\u00e9s. Freud proposait une grille de lecture totale de l&rsquo;esprit, articulant le souvenir, le r\u00eave, l&rsquo;angoisse et le langage. Pour Kandel, la m\u00e9tapsychologie freudienne offre alors une r\u00e9ponse th\u00e9orique stimulante aux questions soulev\u00e9es par son propre v\u00e9cu viennois.<\/p>\n<p>Cependant, \u00e0 mesure qu&rsquo;il approfondit les textes psychanalytiques fondamentaux, un sentiment d&rsquo;insatisfaction m\u00e9thodologique commence \u00e0 poindre. La litt\u00e9rature et l&rsquo;histoire expliquent les ph\u00e9nom\u00e8nes humains <em>a posteriori<\/em>, mais manquent d&rsquo;outils causaux pr\u00e9dictifs. La psychanalyse fournit des mod\u00e8les conceptuels puissants, mais repose quasi exclusivement sur l&rsquo;herm\u00e9neutique clinique sans validation exp\u00e9rimentale reproductible. Kandel commence alors \u00e0 concevoir une ambition intellectuelle in\u00e9dite : tenter de localiser, au sein des tissus biologiques du syst\u00e8me nerveux, les m\u00e9canismes physiques sous-jacents aux notions abstraites d&rsquo;inconscient, de refoulement et, surtout, de m\u00e9moire. Ce d\u00e9sir de r\u00e9concilier la complexit\u00e9 de l&rsquo;esprit avec la tangibilit\u00e9 des sciences de la nature marque l&rsquo;amorce de sa bifurcation vers la m\u00e9decine et la neurobiologie.<\/p>\n<h2>2. Formation acad\u00e9mique et transition \u00e9pist\u00e9mologique : De la psychanalyse \u00e0 la m\u00e9decine<\/h2>\n<h3>2.1 L&rsquo;immersion dans la th\u00e9orie psychanalytique<\/h3>\n<p>Au d\u00e9but des ann\u00e9es 1950, l&rsquo;orientation intellectuelle d&rsquo;Eric Kandel est presque exclusivement dict\u00e9e par son d\u00e9sir d&rsquo;exercer la psychanalyse. Sous l&rsquo;influence d\u00e9terminante d&rsquo;Anna Kris, une camarade d&rsquo;\u00e9tudes \u00e0 Harvard dont les parents, Marianne et Ernst Kris, \u00e9taient d&rsquo;\u00e9minents psychanalystes viennois issus du premier cercle de Freud et r\u00e9fugi\u00e9s \u00e0 New York, Kandel est introduit au c\u0153ur m\u00eame de l&rsquo;orthodoxie psychanalytique de la c\u00f4te Est am\u00e9ricaine. Les discussions au sein du salon des Kris, fr\u00e9quent\u00e9 par les figures de proue de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/apsa.org\">American Psychoanalytic Association<\/a>, le plongent dans les d\u00e9bats les plus sophistiqu\u00e9s de la psychologie du Moi (<em>Ego Psychology<\/em>), courant alors dominant qui cherchait \u00e0 formaliser l&rsquo;appareil psychique \u00e0 partir des interactions entre le \u00c7a, le Moi et le Surmoi.<\/p>\n<p>Kandel \u00e9tudie avec ferveur les th\u00e9ories freudiennes relatives \u00e0 la m\u00e9moire, s&rsquo;int\u00e9ressant particuli\u00e8rement au concept de traces mn\u00e9siques et \u00e0 l&rsquo;id\u00e9e que les exp\u00e9riences subjectives s&rsquo;inscrivent de mani\u00e8re ind\u00e9l\u00e9bile dans l&rsquo;inconscient, refoul\u00e9es mais toujours actives, capables de resurgir sous forme de sympt\u00f4mes n\u00e9vrotiques, de lapsus ou de songes. Pour Kandel, la m\u00e9moire appara\u00eet comme le c\u0153ur battant de la personnalit\u00e9 humaine : l&rsquo;individu est la somme de ses souvenirs, conscients ou oubli\u00e9s. Comprendre comment le pass\u00e9 demeure vivant dans le pr\u00e9sent devient d\u00e8s lors sa priorit\u00e9 absolue.<\/p>\n<p>Pourtant, cette immersion suscite chez lui des r\u00e9serves \u00e9pist\u00e9mologiques croissantes. Kandel, impr\u00e9gn\u00e9 par ailleurs de rigueur acad\u00e9mique, prend conscience que la psychanalyse new-yorkaise souffre d&rsquo;un dogmatisme clo\u00eetr\u00e9. Elle s&rsquo;\u00e9rige en un syst\u00e8me clos, imperm\u00e9able aux critiques ext\u00e9rieures et r\u00e9ticente \u00e0 soumettre ses th\u00e9ories aux protocoles de la m\u00e9thode scientifique \u00e9tablie par le <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/plato.stanford.edu\/entries\/popper\/\">falsificationnisme<\/a> de Karl Popper. Le manque criant de preuves empiriques quantifi\u00e9es concernant l&rsquo;efficacit\u00e9 r\u00e9elle des cures et l&rsquo;absence totale de corr\u00e9lation biologique entre les concepts freudiens et l&rsquo;organe c\u00e9r\u00e9bral inqui\u00e8tent Kandel. Il per\u00e7oit avec lucidit\u00e9 que la psychanalyse, pour survivre et s&rsquo;\u00e9panouir en tant que discipline scientifique v\u00e9ritable, doit imp\u00e9rativement chercher des alliances avec la biologie du syst\u00e8me nerveux central.<\/p>\n<h3>2.2 \u00c9tudes m\u00e9dicales \u00e0 l&rsquo;Universit\u00e9 de New York (NYU)<\/h3>\n<p>C&rsquo;est avec la volont\u00e9 explicite de devenir psychiatre et de mener \u00e0 bien cette r\u00e9conciliation que Kandel s&rsquo;inscrit en 1952 \u00e0 l&rsquo;\u00e9cole de m\u00e9decine de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/med.nyu.edu\">Universit\u00e9 de New York (NYU School of Medicine)<\/a>. \u00c0 cette \u00e9poque aux \u00c9tats-Unis, la formation m\u00e9dicale classique constitue le pr\u00e9requis institutionnel incontournable pour acc\u00e9der \u00e0 la sp\u00e9cialisation psychiatrique et \u00e0 l&rsquo;analyse didactique. Kandel entame son cursus m\u00e9dical sans intention initiale d&rsquo;abandonner la pratique clinique. Toutefois, d\u00e8s les premi\u00e8res ann\u00e9es de dissection anatomique, de pharmacologie et de physiologie g\u00e9n\u00e9rale, la puissance explicative des sciences biologiques fondamentales exerce sur lui une s\u00e9duction irr\u00e9sistible.<\/p>\n<p>Le tournant s&rsquo;op\u00e8re lorsqu&rsquo;il d\u00e9cide d&rsquo;effectuer un stage de recherche dans le laboratoire de neurophysiologie dirig\u00e9 par le Dr Harry Grundfest \u00e0 l&rsquo;Universit\u00e9 Columbia. Grundfest est une sommit\u00e9 mondiale dans le domaine des propri\u00e9t\u00e9s \u00e9lectriques des membranes cellulaires, un disciple direct des pionniers de l&rsquo;\u00e9lectrophysiologie et un mentor intransigeant. Dans le laboratoire de Grundfest, Kandel est initi\u00e9 \u00e0 l&rsquo;art minutieux de l&rsquo;enregistrement intracellulaire au moyen de micro\u00e9lectrodes en verre effil\u00e9es. Pour la premi\u00e8re fois de sa vie, il n&rsquo;\u00e9coute plus des m\u00e9taphores sur l&rsquo;\u00e9nergie psychique ou les pulsions libidinales, mais observe en temps r\u00e9el, sur l&rsquo;\u00e9cran d&rsquo;un oscilloscope \u00e0 rayons cathodiques, le d\u00e9filement des potentiels d&rsquo;action et la dynamique des potentiels postsynaptiques.<\/p>\n<p>Cette confrontation directe avec l&rsquo;excitabilit\u00e9 membranaire d\u00e9clenche chez Kandel une r\u00e9volution conceptuelle. Il r\u00e9alise que la m\u00e9moire ne doit plus \u00eatre abord\u00e9e comme une entit\u00e9 purement psychodynamique ou ph\u00e9nom\u00e9nologique, mais comme un ph\u00e9nom\u00e8ne physico-chimique qui se d\u00e9roule au niveau de la membrane des neurones et de leurs jonctions communicantes : les <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/books\/NBK10996\/\">synapses<\/a>. Convaincu que les questions les plus profondes sur la nature de l&rsquo;homme peuvent \u00eatre abord\u00e9es par l&rsquo;\u00e9lectrophysiologie, Kandel prend la d\u00e9cision radicale de renoncer temporairement \u00e0 sa carri\u00e8re de psychanalyste praticien pour se consacrer corps et \u00e2me \u00e0 la neurobiologie fondamentale.<\/p>\n<h3>2.3 Le tournant exp\u00e9rimental aux National Institutes of Health (NIH)<\/h3>\n<p>En 1957, apr\u00e8s l&rsquo;obtention de son dipl\u00f4me de m\u00e9decine et la r\u00e9alisation de son internat, Kandel rejoint le Laboratoire de neurophysiologie des prestigieux <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nih.gov\">National Institutes of Health (NIH)<\/a> \u00e0 Bethesda, dans le Maryland. Il y int\u00e8gre l&rsquo;\u00e9quipe de Wade Marshall, un neurophysiologiste de renom qui avait d\u00e9couvert la d\u00e9pression corticale envahissante. Ce s\u00e9jour aux NIH, qui s&rsquo;\u00e9tend jusqu&rsquo;en 1960, va constituer l&rsquo;une des p\u00e9riodes les plus intenses de sa formation technique et m\u00e9thodologique, lui offrant un acc\u00e8s privil\u00e9gi\u00e9 aux instruments les plus perfectionn\u00e9s de l&rsquo;\u00e9poque pour explorer l&rsquo;activit\u00e9 du cerveau des mammif\u00e8res.<\/p>\n<p>Aux c\u00f4t\u00e9s d&rsquo;Alden Spencer, un brillant jeune chercheur avec qui il noue une collaboration \u00e9troite, Kandel se donne pour objectif d&rsquo;enregistrer l&rsquo;activit\u00e9 \u00e9lectrique unitaire des cellules pyramidales de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.brainfacts.org\/brain-anatomy-and-function\/anatomy\/2012\/the-hippocampus\">hippocampe<\/a> chez le chat. Le choix de l&rsquo;hippocampe n&rsquo;est pas fortuit : quelques ann\u00e9es plus t\u00f4t, en 1957, William Scoville et Brenda Milner ont publi\u00e9 leur \u00e9tude de cas clinique d\u00e9sormais universellement c\u00e9l\u00e8bre sur le patient Henry Molaison (connu sous le pseudonyme de H.M.). Cette publication historique a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 au monde que la r\u00e9section bilat\u00e9rale de l&rsquo;hippocampe et des structures temporales m\u00e9diales adjacentes abolissait de fa\u00e7on irr\u00e9versible la capacit\u00e9 d&rsquo;encoder de nouveaux souvenirs d\u00e9claratifs \u00e0 long terme, tout en pr\u00e9servant l&rsquo;intelligence globale et la m\u00e9moire \u00e0 court terme imm\u00e9diate.<\/p>\n<p>Kandel et Spencer parviennent \u00e0 r\u00e9aliser les premiers enregistrements intracellulaires stables de neurones hippocampiques individuels chez le mammif\u00e8re, caract\u00e9risant les potentiels d&rsquo;action somatiques et dendritiques ainsi que les ph\u00e9nom\u00e8nes d&rsquo;inhibition r\u00e9currente. Toutefois, ce succ\u00e8s technique d\u00e9bouche sur une impasse conceptuelle majeure. Kandel constate avec amertume que les neurones de l&rsquo;hippocampe ne pr\u00e9sentent pas de propri\u00e9t\u00e9s \u00e9lectrophysiologiques fondamentalement diff\u00e9rentes de celles des motoneurones de la moelle \u00e9pini\u00e8re ou des neurones du cortex c\u00e9r\u00e9bral. De plus, l&rsquo;enchev\u00eatrement inou\u00ef de milliards de connexions synaptiques, l&rsquo;h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 des types cellulaires et l&rsquo;impossibilit\u00e9 de corr\u00e9ler l&rsquo;activit\u00e9 d&rsquo;un neurone sp\u00e9cifique avec une modification comportementale pr\u00e9cise rendent le syst\u00e8me nerveux des mammif\u00e8res trop complexe pour \u00e9lucider les m\u00e9canismes ultimes de l&rsquo;encodage mn\u00e9sique. Kandel comprend qu&rsquo;il doit changer radicalement d&rsquo;approche s&rsquo;il veut progresser.<\/p>\n<h2>3. Le choix paradigmatique d&rsquo;Aplysia californica : R\u00e9volution m\u00e9thodologique<\/h2>\n<h3>3.1 Les caract\u00e9ristiques physiologiques de l&rsquo;aplysie<\/h3>\n<p>Face aux limites m\u00e9thodologiques inh\u00e9rentes au syst\u00e8me nerveux des mammif\u00e8res, Eric Kandel prend en 1962 un virage \u00e9pist\u00e9mologique audacieux, guid\u00e9 par les principes du r\u00e9ductionnisme biologique qui avaient fait le succ\u00e8s de la g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire. Tout comme Thomas Hunt Morgan avait utilis\u00e9 la drosophile pour d\u00e9chiffrer les lois de l&rsquo;h\u00e9r\u00e9dit\u00e9, et Alan Hodgkin et Andrew Huxley avaient exploit\u00e9 l&rsquo;axone g\u00e9ant du calmar pour r\u00e9soudre le myst\u00e8re du potentiel d&rsquo;action, Kandel postule qu&rsquo;il faut trouver un organisme au syst\u00e8me nerveux radicalement simplifi\u00e9 pour diss\u00e9quer les bases cellulaires de la m\u00e9moire. Son choix se porte sur un mollusque gast\u00e9ropode marin de la famille des Aplysiidae : <em>Aplysia californica<\/em>, commun\u00e9ment appel\u00e9e li\u00e8vre de mer.<\/p>\n<p>L&rsquo;aplysie pr\u00e9sente des caract\u00e9ristiques physiologiques qui en font un mod\u00e8le id\u00e9al pour l&rsquo;\u00e9lectrophysiologie cellulaire :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Un syst\u00e8me nerveux central restreint :<\/strong> Le mollusque ne poss\u00e8de qu&rsquo;environ 20 000 neurones au total, regroup\u00e9s en une dizaine de ganglions nerveux interconnect\u00e9s (ganglions c\u00e9r\u00e9braux, pleuraux, p\u00e9dieux et abdominaux), contre plus de 86 milliards de neurones chez l&rsquo;\u00eatre humain.<\/li>\n<li><strong>Des corps cellulaires g\u00e9ants :<\/strong> Les somas des neurones d&rsquo;aplysie atteignent des dimensions gigantesques pouvant aller jusqu&rsquo;\u00e0 1 millim\u00e8tre de diam\u00e8tre, ce qui les rend parfaitement visibles \u00e0 la loupe binoculaire sans marquage complexe.<\/li>\n<li><strong>Une identit\u00e9 neuronale st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9e :<\/strong> Chaque neurone individuel au sein d&rsquo;un ganglion peut \u00eatre identifi\u00e9 d&rsquo;un animal \u00e0 un autre gr\u00e2ce \u00e0 sa position anatomique immuable, sa pigmentation distinctive, ses connexions synaptiques et ses propri\u00e9t\u00e9s de d\u00e9charge \u00e9lectrique (par exemple, les cellules g\u00e9antes R2 ou les motoneurones L7).<\/li>\n<\/ul>\n<p>Cette invariance neuroanatomique permet pour la premi\u00e8re fois \u00e0 un exp\u00e9rimentateur de revenir syst\u00e9matiquement, jour apr\u00e8s jour, sur exactement le m\u00eame neurone, d&rsquo;y ins\u00e9rer une ou plusieurs micro\u00e9lectrodes en verre sans endommager la cellule, et de cartographier avec une pr\u00e9cision absolue les circuits synaptiques sous-jacents aux comportements de l&rsquo;animal. Kandel r\u00e9alise qu&rsquo;il dispose d\u00e9sormais d&rsquo;un syst\u00e8me o\u00f9 la variabilit\u00e9 interindividuelle est drastiquement r\u00e9duite, ouvrant la voie \u00e0 une dissection m\u00e9caniciste sans pr\u00e9c\u00e9dent.<\/p>\n<h3>3.2 Le r\u00e9flexe de retrait du siphon et de la branchie comme mod\u00e8le d&rsquo;\u00e9tude<\/h3>\n<p>Pour exploiter pleinement la simplicit\u00e9 neuroanatomique d&rsquo;<em>Aplysia<\/em>, Kandel et ses collaborateurs doivent identifier un comportement mesurable, robuste et reproductible, susceptible d&rsquo;\u00eatre modifi\u00e9 par l&rsquo;apprentissage. Ils se concentrent sur le <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.pnas.org\/doi\/10.1073\/pnas.68.8.1876\">r\u00e9flexe de retrait du siphon et de la branchie<\/a>. Chez l&rsquo;aplysie, la branchie est un organe respiratoire externe d\u00e9licat, abrit\u00e9 dans la cavit\u00e9 pall\u00e9ale et recouvert par un repli de peau appel\u00e9 le manteau, qui se termine par une structure tubulaire, le siphon. Lorsqu&rsquo;une stimulation tactile l\u00e9g\u00e8re est appliqu\u00e9e sur la peau du siphon, l&rsquo;animal r\u00e9agit par une contraction r\u00e9flexe rapide et st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9e : le siphon se r\u00e9tracte et la branchie se recroqueville \u00e0 l&rsquo;int\u00e9rieur de la cavit\u00e9 pall\u00e9ale pour se prot\u00e9ger d&rsquo;une agression potentielle.<\/p>\n<p>Kandel d\u00e9montre que ce comportement d\u00e9fensif basique est susceptible de manifester les trois formes fondamentales d&rsquo;apprentissage non associatif d\u00e9crites par les \u00e9thologues et les psychologues comportementalistes :<\/p>\n<ul>\n<li><em>L&rsquo;habituation :<\/em> Si le siphon est touch\u00e9 de fa\u00e7on r\u00e9p\u00e9t\u00e9e par un jet d&rsquo;eau ti\u00e8de ou un stimulus tactile inoffensif, l&rsquo;amplitude du r\u00e9flexe de retrait diminue progressivement jusqu&rsquo;\u00e0 dispara\u00eetre presque enti\u00e8rement. L&rsquo;animal apprend que le stimulus est sans danger.<\/li>\n<li><em>La sensibilisation :<\/em> Si l&rsquo;on applique un stimulus nocif et intense sur une autre partie du corps (par exemple, un choc \u00e9lectrique sur la queue ou la t\u00eate de l&rsquo;animal), le r\u00e9flexe de retrait du siphon, pr\u00e9c\u00e9demment \u00e9teint ou normal, est dramatiquement amplifi\u00e9 et prolong\u00e9 lors de la stimulation suivante. L&rsquo;animal a appris \u00e0 g\u00e9n\u00e9raliser un \u00e9tat d&rsquo;alerte d\u00e9fensive.<\/li>\n<li><em>La d\u00e9shabituation :<\/em> La r\u00e9apparition rapide de la r\u00e9ponse de retrait chez un animal pr\u00e9alablement habitu\u00e9, suite \u00e0 l&rsquo;interposition d&rsquo;un stimulus h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne inattendu.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Le choix de ce mod\u00e8le suscite initialement un scepticisme f\u00e9roce de la part de l&rsquo;establishment neuroscientifique. Les d\u00e9tracteurs de Kandel qualifient son approche de r\u00e9ductionnisme grossier, arguant qu&rsquo;un gast\u00e9ropode baveux d\u00e9pourvu de cortex ne saurait \u00e9clairer en rien la subtilit\u00e9 des fonctions cognitives humaines ou les th\u00e9ories freudiennes de l&rsquo;inconscient. Kandel r\u00e9plique avec fermet\u00e9 que les principes fondamentaux de la cellule nerveuse ont \u00e9t\u00e9 fa\u00e7onn\u00e9s t\u00f4t dans l&rsquo;\u00e9volution et que la simplicit\u00e9 comportementale de l&rsquo;aplysie n&rsquo;est pas un obstacle, mais une condition <em>sine qua non<\/em> pour d\u00e9passer les sp\u00e9culations n\u00e9buleuses et atteindre la r\u00e9alit\u00e9 mol\u00e9culaire de l&rsquo;apprentissage.<\/p>\n<h3>3.3 \u00c9tablissement du paradigme de la m\u00e9moire cellulaire<\/h3>\n<p>Fort de la simplicit\u00e9 de l&rsquo;aplysie, Kandel s&rsquo;installe d&rsquo;abord au Centre d&rsquo;\u00e9tudes de physiologie nerveuse du CNRS \u00e0 Gif-sur-Yvette en France en 1962, sous la direction de Ladislav Tauc, o\u00f9 il commence \u00e0 d\u00e9cortiquer les connexions \u00e9l\u00e9mentaires du mollusque, avant de revenir aux \u00c9tats-Unis pour fonder son propre groupe de recherche, d&rsquo;abord \u00e0 NYU, puis \u00e0 l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.cuimc.columbia.edu\">Universit\u00e9 Columbia<\/a> \u00e0 partir de 1974. Avec ses collaborateurs pionniers, notamment James Schwartz, Irving Kupfermann, Vincent Castellucci et Tom Carew, il parvient \u00e0 diss\u00e9quer enti\u00e8rement le circuit sensorimoteur responsable du r\u00e9flexe de retrait.<\/p>\n<p>Le circuit s&rsquo;av\u00e8re d&rsquo;une \u00e9l\u00e9gance remarquable : environ 24 neurones sensoriels m\u00e9canor\u00e9cepteurs innervent la peau du siphon. Ces neurones projettent directement leurs axones sur un petit groupe de 6 motoneurones identifi\u00e9s dans le ganglion abdominal (notamment la cellule motrice L7), qui innervent directement la musculature de la branchie. En parall\u00e8le de cette voie monosynaptique directe, les neurones sensoriels font \u00e9galement synapse sur des interneurones modulateurs (excitateurs et inhibiteurs) qui convergent \u00e0 leur tour sur les m\u00eames motoneurones. Kandel dispose ainsi d&rsquo;un c\u00e2blage neural enti\u00e8rement cartographi\u00e9, compos\u00e9 d&rsquo;un nombre restreint de cellules identifiables dont on peut mesurer l&rsquo;efficacit\u00e9 de transmission en temps r\u00e9el.<\/p>\n<p>Kandel formule alors un postulat fondateur : <em>la m\u00e9moire n&rsquo;est pas stock\u00e9e dans des circuits sp\u00e9cialis\u00e9s et isol\u00e9s du reste du cerveau, mais r\u00e9side directement au sein des synapses qui composent le circuit de traitement de l&rsquo;information lui-m\u00eame<\/em>. En corr\u00e9lant pr\u00e9cis\u00e9ment l&rsquo;intensit\u00e9 de la r\u00e9ponse motrice comportementale avec les modifications quantitatives de l&rsquo;amplitude du potentiel postsynaptique excitateur (PPSE) mesur\u00e9 dans le motoneurone L7, Kandel \u00e9tablit un protocole exp\u00e9rimental rigoureux. Il d\u00e9montre que l&rsquo;apprentissage ne modifie pas l&rsquo;arborescence globale du circuit, mais module la force ou l&rsquo;efficacit\u00e9 de connexions synaptiques pr\u00e9existantes. Le concept de plasticit\u00e9 synaptique passe ainsi du statut d&rsquo;hypoth\u00e8se th\u00e9orique \u00e0 celui de fait biologique mesurable en laboratoire.<\/p>\n<h2>4. M\u00e9canismes cellulaires de la m\u00e9moire \u00e0 court terme : Plasticit\u00e9 et facilitation<\/h2>\n<h3>4.1 L&rsquo;habituation et la d\u00e9pression synaptique homosynaptique<\/h3>\n<p>La premi\u00e8re perc\u00e9e majeure de Kandel et de son \u00e9quipe concerne l&rsquo;\u00e9lucidation des bases biophysiques de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/books\/NBK10773\/\">habituation<\/a> \u00e0 court terme. En stimulant de mani\u00e8re r\u00e9p\u00e9t\u00e9e le siphon avec une force constante \u00e0 des intervalles r\u00e9guliers de quelques secondes, ils constatent que la diminution de l&rsquo;amplitude de la contraction branchiale s&rsquo;accompagne d&rsquo;un affaiblissement progressif et spectaculaire du potentiel postsynaptique excitateur (PPSE) enregistr\u00e9 dans le motoneurone. Fait crucial, les propri\u00e9t\u00e9s de repos de la membrane du motoneurone, sa r\u00e9sistance d&rsquo;entr\u00e9e et sa sensibilit\u00e9 au glutamate (le neurotransmetteur excitateur principal) demeurent parfaitement inchang\u00e9es. La modification responsable de l&rsquo;oubli \u00e0 court terme ne se situe donc pas du c\u00f4t\u00e9 postsynaptique, mais au niveau de la terminaison pr\u00e9synaptique du neurone sensoriel.<\/p>\n<p>Kandel qualifie ce ph\u00e9nom\u00e8ne de <strong>d\u00e9pression synaptique homosynaptique<\/strong> : elle est dite \u00ab homosynaptique \u00bb car le changement d&rsquo;efficacit\u00e9 d\u00e9pend exclusivement de l&rsquo;activit\u00e9 propre de la synapse stimul\u00e9e, sans intervention de signaux r\u00e9gulateurs ext\u00e9rieurs au circuit primaire. Des analyses quantiques pr\u00e9cises de la lib\u00e9ration du neurotransmetteur r\u00e9v\u00e8lent que l&rsquo;habituation est caus\u00e9e par une baisse drastique du nombre de quanta de glutamate lib\u00e9r\u00e9s par potentiel d&rsquo;action (diminution du contenu quantique <em>m<\/em>).<\/p>\n<p>Sur le plan biophysique, cette d\u00e9pression pr\u00e9synaptique r\u00e9sulte d&rsquo;une diminution progressive de l&rsquo;influx d&rsquo;ions calcium (<span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"Ca^{2+}\">$Ca^{2+}$<\/span>) entrant dans la terminaison nerveuse par les canaux calciques voltage-d\u00e9pendants lors de l&rsquo;arriv\u00e9e de chaque potentiel d&rsquo;action. En raison de cette entr\u00e9e calcique att\u00e9nu\u00e9e, l&rsquo;amarrage et la fusion des v\u00e9sicules synaptiques contenant le glutamate avec la zone active de la membrane pr\u00e9synaptique sont r\u00e9duits. Moins de neurotransmetteur est d\u00e9vers\u00e9 dans la fente synaptique, ce qui entra\u00eene une d\u00e9polarisation postsynaptique plus faible du motoneurone et, par cons\u00e9quent, une r\u00e9ponse contractile musculaire an\u00e9mi\u00e9e. Pour la premi\u00e8re fois dans l&rsquo;histoire de la physiologie, la disparition d&rsquo;un comportement appris est corr\u00e9l\u00e9e de mani\u00e8re causale \u00e0 l&rsquo;\u00e9puisement transitoire de la machinerie d&rsquo;exocytose d&rsquo;une synapse identifi\u00e9e.<\/p>\n<h3>4.2 La sensibilisation et la facilitation h\u00e9t\u00e9rosynaptique<\/h3>\n<p>Apr\u00e8s avoir \u00e9lucid\u00e9 l&rsquo;habituation, Kandel s&rsquo;attaque \u00e0 la sensibilisation, un paradigme d&rsquo;apprentissage adaptatif d&rsquo;une importance \u00e9cologique vitale, car il permet \u00e0 l&rsquo;organisme de r\u00e9agir vigoureusement \u00e0 des menaces potentielles apr\u00e8s avoir subi une agression. Lorsqu&rsquo;un choc \u00e9lectrique est appliqu\u00e9 sur la queue de l&rsquo;aplysie, un stimulus nocif puissant, le r\u00e9flexe de retrait du siphon est instantan\u00e9ment revigor\u00e9. L&rsquo;analyse \u00e9lectrophysiologique d\u00e9montre que le potentiel postsynaptique dans le motoneurone L7, qui s&rsquo;\u00e9tait affaibli lors de l&rsquo;habituation, est restaur\u00e9 et m\u00eame amplifi\u00e9 au-del\u00e0 de sa valeur initiale. Kandel d\u00e9signe ce ph\u00e9nom\u00e8ne sous le terme de <strong>facilitation h\u00e9t\u00e9rosynaptique<\/strong>.<\/p>\n<p>Contrairement \u00e0 l&rsquo;habituation, la facilitation est qualifi\u00e9e d&rsquo;h\u00e9t\u00e9rosynaptique parce qu&rsquo;elle fait intervenir une voie modulatrice externe au circuit sensorimoteur de base :<\/p>\n<ul>\n<li>Le stimulus nociceptif d\u00e9livr\u00e9 \u00e0 la queue active des neurones sensoriels p\u00e9riph\u00e9riques distincts.<\/li>\n<li>Ces derniers stimulent un r\u00e9seau d&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.cell.com\/neuron\/home\">interneurones modulateurs<\/a> (notamment le groupe des cellules L29).<\/li>\n<li>Ces interneurones modulateurs lib\u00e8rent des neurotransmetteurs amines biog\u00e8nes, principalement la <strong>s\u00e9rotonine<\/strong> (5-hydroxytryptamine ou 5-HT), directement sur les boutons pr\u00e9synaptiques des neurones sensoriels du siphon.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Kandel et son coll\u00e8gue biochimiste James Schwartz d\u00e9couvrent que la s\u00e9rotonine se lie \u00e0 des r\u00e9cepteurs sp\u00e9cifiques m\u00e9tabotropiques coupl\u00e9s aux prot\u00e9ines G situ\u00e9s sur la membrane de la terminaison pr\u00e9synaptique du neurone sensoriel. Cette fixation n&rsquo;induit pas de potentiel d&rsquo;action direct dans le neurone sensoriel, mais modifie l&rsquo;efficacit\u00e9 avec laquelle ce dernier transmettra son message lors des stimulations futures. La facilitation pr\u00e9synaptique h\u00e9t\u00e9rosynaptique met ainsi en lumi\u00e8re le fait que la force de transmission d&rsquo;une synapse peut \u00eatre r\u00e9gul\u00e9e de mani\u00e8re paracrine par l&rsquo;action d&rsquo;interneurones modulateurs en r\u00e9ponse \u00e0 des signaux \u00e9motionnels de danger.<\/p>\n<h3>4.3 La cascade biochimique de l&rsquo;ad\u00e9nosine monophosphate cyclique (AMPc)<\/h3>\n<p>L&rsquo;une des contributions les plus \u00e9l\u00e9gantes de Kandel et de ses collaborateurs a \u00e9t\u00e9 de franchir la fronti\u00e8re s\u00e9parant l&rsquo;\u00e9lectrophysiologie de la biologie mol\u00e9culaire en cartographiant pas \u00e0 pas la cha\u00eene de transduction intracellulaire d\u00e9clench\u00e9e par la s\u00e9rotonine. En appliquant des m\u00e9thodes biochimiques de pointe, ils d\u00e9couvrent que la liaison de la s\u00e9rotonine \u00e0 son r\u00e9cepteur active une prot\u00e9ine G stimulatrice (<span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"G_s\">$G_s$<\/span>), qui \u00e0 son tour recrute et stimule l&rsquo;enzyme transmembranaire <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.uniprot.org\/uniprotkb\/P00720\">ad\u00e9nylate cyclase<\/a>. Cette enzyme convertit l&rsquo;ad\u00e9nosine triphosphate (ATP) cytosolique en un second messager ubiquitaire : l&rsquo;<strong>ad\u00e9nosine monophosphate cyclique<\/strong> (<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov\/compound\/6076\">AMPc<\/a>).<\/p>\n<p>L&rsquo;\u00e9l\u00e9vation locale de la concentration d&rsquo;AMPc dans la terminaison pr\u00e9synaptique induit l&rsquo;activation de la <strong>prot\u00e9ine kinase A<\/strong> (PKA). Dans son \u00e9tat inactif, la PKA est un t\u00e9tram\u00e8re compos\u00e9 de deux sous-unit\u00e9s r\u00e9gulatrices et de deux sous-unit\u00e9s catalytiques. La liaison coop\u00e9rative de quatre mol\u00e9cules d&rsquo;AMPc sur les sous-unit\u00e9s r\u00e9gulatrices lib\u00e8re les deux sous-unit\u00e9s catalytiques actives, qui peuvent alors phosphoryler des prot\u00e9ines cibles sp\u00e9cifiques au sein de la terminaison pr\u00e9synaptique. Parmi ces cibles, Kandel et le biophysicien Steven Siegelbaum identifient une classe particuli\u00e8re de canaux potassiques d\u00e9pendants du voltage, appel\u00e9s \u00ab canaux potassiques S \u00bb (sensibles \u00e0 la s\u00e9rotonine).<\/p>\n<p>La phosphorylation de ces canaux par la PKA entra\u00eene leur fermeture transitoire. Cette inhibition de la conductance potassique retarde la repolarisation de la membrane lors de l&rsquo;arriv\u00e9e du potentiel d&rsquo;action d\u00e9clench\u00e9 par une stimulation sensorielle. En cons\u00e9quence :<\/p>\n<ul>\n<li>Le potentiel d&rsquo;action est significativement \u00e9largi dans le temps (sa dur\u00e9e passe de 2 \u00e0 4-5 millisecondes).<\/li>\n<li>Cet \u00e9largissement maintient la d\u00e9polarisation membranaire plus longtemps, prolongeant l&rsquo;ouverture des canaux calciques voltage-d\u00e9pendants de type L ou P\/Q.<\/li>\n<li>L&rsquo;influx d&rsquo;ions <span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"Ca^{2+}\">$Ca^{2+}$<\/span> intracellulaire dans la terminaison axonale est massivement accru.<\/li>\n<li>Cette concentration calcique \u00e9lev\u00e9e d\u00e9clenche l&rsquo;exocytose d&rsquo;un nombre bien plus important de v\u00e9sicules de glutamate dans la fente synaptique.<\/li>\n<\/ul>\n<p>De surcro\u00eet, la PKA phosphoryle des prot\u00e9ines impliqu\u00e9es dans le transport v\u00e9siculaire (comme la synapsine), mobilisant les v\u00e9sicules synaptiques situ\u00e9es dans le pool de r\u00e9serve pour les acheminer vers les zones actives de relargage. Cette cascade biochimique d&rsquo;une pr\u00e9cision chirurgicale explique comment une exp\u00e9rience comportementale (le choc \u00e0 la queue) est convertie en une signature mol\u00e9culaire temporaire (la phosphorylation prot\u00e9ique) capable de modifier l&rsquo;intensit\u00e9 synaptique pendant plusieurs dizaines de minutes. Kandel venait de d\u00e9crypter le langage biochimique de la m\u00e9moire \u00e0 court terme.<\/p>\n<h2>5. La transition vers la m\u00e9moire \u00e0 long terme : Expression g\u00e9nique et synth\u00e8se prot\u00e9ique<\/h2>\n<h3>5.1 La consolidation mn\u00e9sique et la barri\u00e8re temporelle<\/h3>\n<p>Bien que la m\u00e9moire \u00e0 court terme permette l&rsquo;adaptation imm\u00e9diate, l&rsquo;\u00e9nigme fondamentale r\u00e9side dans la p\u00e9rennit\u00e9 des souvenirs : comment un apprentissage peut-il survivre pendant des jours, des semaines, voire toute une vie, alors m\u00eame que les prot\u00e9ines synaptiques ont une demi-vie biologique tr\u00e8s courte, allant de quelques heures \u00e0 quelques jours ? Kandel observe que si une aplysie ne re\u00e7oit qu&rsquo;un seul choc \u00e9lectrique sur la queue, la sensibilisation ne persiste que quelques minutes \u00e0 une heure : c&rsquo;est la m\u00e9moire \u00e0 court terme. En revanche, si l&rsquo;on applique plusieurs chocs r\u00e9p\u00e9t\u00e9s et espac\u00e9s dans le temps (par exemple quatre \u00e0 cinq stimulations r\u00e9parties sur plusieurs heures ou plusieurs jours), la sensibilisation persiste pendant des semaines. C&rsquo;est l&rsquo;analogue direct de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/nrn752\">consolidation mn\u00e9sique<\/a> observ\u00e9e chez les vert\u00e9br\u00e9s sup\u00e9rieurs.<\/p>\n<p>Pour percer le secret de cette transition, Kandel met en \u0153uvre des criblages pharmacologiques classiques. En traitant les animaux avec des inhibiteurs de la synth\u00e8se prot\u00e9ique (comme l&rsquo;anisomycine ou la cycloheximide) ou des inhibiteurs de la transcription de l&rsquo;ARN (comme l&rsquo;actinomycine D), il fait une d\u00e9couverte fondamentale :<\/p>\n<ul>\n<li>L&rsquo;inhibition de la synth\u00e8se des prot\u00e9ines et de l&rsquo;ARN n&rsquo;a <em>aucun effet<\/em> sur l&rsquo;acquisition de l&rsquo;apprentissage ni sur la m\u00e9moire \u00e0 court terme. Celle-ci repose exclusivement sur la modulation post-traductionnelle de prot\u00e9ines pr\u00e9existantes.<\/li>\n<li>En revanche, l&rsquo;administration de ces inhibiteurs bloque totalement et s\u00e9lectivement l&rsquo;induction de la <strong>m\u00e9moire \u00e0 long terme<\/strong>. L&rsquo;animal se souvient de l&rsquo;\u00e9v\u00e9nement durant la premi\u00e8re heure, mais oublie compl\u00e8tement le stimulus 24 heures plus tard.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Cette observation prouve sans ambigu\u00eft\u00e9 que la m\u00e9moire \u00e0 long terme n&rsquo;est pas simplement une prolongation quantitative de la m\u00e9moire \u00e0 court terme. Elle requiert le franchissement d&rsquo;un seuil biologique qualitatif, impliquant l&rsquo;activation de la machinerie g\u00e9nomique log\u00e9e dans le noyau cellulaire du neurone et la production <em>de novo<\/em> d&rsquo;ARN messagers et de prot\u00e9ines structurales. D\u00e8s lors, une nouvelle question s&rsquo;impose \u00e0 Kandel : comment une stimulation appliqu\u00e9e \u00e0 la lointaine synapse peut-elle envoyer un signal au noyau cellulaire, situ\u00e9 parfois \u00e0 plusieurs centim\u00e8tres dans le soma du neurone, pour d\u00e9clencher la transcription g\u00e9nique ?<\/p>\n<h3>5.2 L&rsquo;activation du facteur de transcription CREB<\/h3>\n<p>Dans les ann\u00e9es 1990, en collaboration avec Paul Greengard et d&rsquo;autres biologistes mol\u00e9culaires, Kandel r\u00e9sout l&rsquo;\u00e9nigme du signal r\u00e9trograde synapse-noyau. Lorsque la s\u00e9rotonine est lib\u00e9r\u00e9e de fa\u00e7on r\u00e9p\u00e9t\u00e9e et soutenue sur la terminaison synaptique (reproduisant l&rsquo;entra\u00eenement espac\u00e9), la concentration d&rsquo;AMPc atteint un plateau \u00e9lev\u00e9 et prolong\u00e9. La sous-unit\u00e9 catalytique de la PKA, satur\u00e9e d&rsquo;AMPc, ne se contente plus de phosphoryler des canaux ioniques locaux : elle se d\u00e9tache des sous-unit\u00e9s r\u00e9gulatrices et entame une translocation r\u00e9trograde le long de l&rsquo;axone en direction du corps cellulaire, accompagn\u00e9e par la kinase <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.cell.com\/cell\/home\">MAPK<\/a> (Mitogen-Activated Protein Kinase, ou ERK).<\/p>\n<p>Une fois arriv\u00e9es au sein du noyau du neurone sensoriel, ces kinases phosphorylent des r\u00e9gulateurs transcriptionnels cruciaux. Le chef d&rsquo;orchestre de cette machinerie est le facteur de transcription <strong>CREB<\/strong> (<em>cAMP Response Element-Binding Protein<\/em>). Kandel met en \u00e9vidence l&rsquo;existence d&rsquo;un \u00e9quilibre antagoniste subtil au sein de la famille CREB :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>CREB-1 :<\/strong> Il agit comme un activateur transcriptionnel. Lorsqu&rsquo;il est phosphoryl\u00e9 sur son r\u00e9sidu s\u00e9rine sp\u00e9cifique par la sous-unit\u00e9 catalytique de la PKA, il recrute la prot\u00e9ine de liaison CBP (CREB-binding protein), une histone ac\u00e9tyltransf\u00e9rase qui d\u00e9condense la chromatine et d\u00e9clenche la transcription des g\u00e8nes poss\u00e9dant une s\u00e9quence r\u00e9gulatrice CRE (<em>cAMP Response Element<\/em>) dans leur promoteur.<\/li>\n<li><strong>CREB-2 :<\/strong> Il agit \u00e0 l&rsquo;inverse comme un r\u00e9presseur transcriptionnel constitutionnel. Kandel d\u00e9montre que chez l&rsquo;animal na\u00eff, CREB-2 bloque l&rsquo;acc\u00e8s aux promoteurs g\u00e9niques, emp\u00eachant ainsi la consolidation de souvenirs inutiles. La MAPK, une fois transloqu\u00e9e dans le noyau, phosphoryle CREB-2, levant ainsi son frein inhibiteur.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Le mod\u00e8le de Kandel montre que la formation de la m\u00e9moire \u00e0 long terme exige simultan\u00e9ment l&rsquo;activation de l&rsquo;activateur (CREB-1) et la lev\u00e9e du r\u00e9presseur (CREB-2). Une fois ce verrou transcriptionnel saut\u00e9, une cascade coordonn\u00e9e de g\u00e8nes pr\u00e9coces imm\u00e9diats (<em>Immediate-Early Genes<\/em>, comme le facteur transcriptionnel C\/EBP) et de g\u00e8nes tardifs est activ\u00e9e. Parmi les prot\u00e9ines cod\u00e9es figurent une <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/360129a0\">ubiquitine C-terminale hydrolase<\/a>, qui d\u00e9grade sp\u00e9cifiquement les sous-unit\u00e9s r\u00e9gulatrices de la PKA, maintenant la kinase catalytiquement active de fa\u00e7on autonome sans n\u00e9cessiter d&rsquo;AMPc suppl\u00e9mentaire, ainsi que des prot\u00e9ines motrices et structurales destin\u00e9es \u00e0 b\u00e2tir de nouvelles synapses.<\/p>\n<h3>5.3 Le marquage synaptique et la capture de plasticit\u00e9<\/h3>\n<p>La d\u00e9couverte du r\u00f4le indispensable de la transcription g\u00e9nique dans la m\u00e9moire \u00e0 long terme a imm\u00e9diatement soulev\u00e9 un paradoxe fondamental, formul\u00e9 par les neurobiologistes sous le nom de \u00ab probl\u00e8me de la sp\u00e9cificit\u00e9 synaptique \u00bb. Si de nouveaux ARN messagers et de nouvelles prot\u00e9ines sont synth\u00e9tis\u00e9s au niveau du noyau et export\u00e9s de fa\u00e7on diffuse dans l&rsquo;ensemble du cytoplasme neuronal, qu&rsquo;est-ce qui emp\u00eache ces facteurs de renforcer indiff\u00e9remment <em>toutes<\/em> les milliers de synapses appartenant \u00e0 ce m\u00eame neurone ? Si tel \u00e9tait le cas, toute sp\u00e9cificit\u00e9 mn\u00e9sique serait an\u00e9antie, provoquant une surcharge synaptique incontr\u00f4l\u00e9e.<\/p>\n<p>Pour r\u00e9soudre ce dilemme, Kandel, en collaboration avec Kelsey Martin et Uwe Frey (qui avait formul\u00e9 une hypoth\u00e8se similaire chez les rongeurs avec Richard Morris), met au point une pr\u00e9paration cellulaire ing\u00e9nieuse : un neurone sensoriel d&rsquo;aplysie en culture in vitro poss\u00e9dant un axone bifurqu\u00e9 qui forme des contacts synaptiques distincts avec deux motoneurones s\u00e9par\u00e9s dans des compartiments \u00e9tanches. En appliquant des micro-injections de s\u00e9rotonine exclusivement sur l&rsquo;une des deux branches synaptiques, ils d\u00e9couvrent le m\u00e9canisme fascinant du <strong>marquage synaptique<\/strong> (<em>synaptic tagging and capture<\/em>) :<\/p>\n<ul>\n<li>Une stimulation locale \u00e0 court terme (un seul puff de s\u00e9rotonine) appose sur la synapse stimul\u00e9e une \u00ab \u00e9tiquette \u00bb ou \u00ab marqueur \u00bb mol\u00e9culaire transitoire, d\u00e9pendant de l&rsquo;activit\u00e9 enzymatique locale (impliquant la PKA et la prot\u00e9ine kinase C).<\/li>\n<li>Ce marqueur local reste actif pendant une fen\u00eatre temporelle restreinte d&rsquo;une \u00e0 deux heures.<\/li>\n<li>Simultan\u00e9ment, des stimulations r\u00e9p\u00e9t\u00e9es envoient le signal r\u00e9trograde au noyau, d\u00e9clenchant la synth\u00e8se somatique de nouvelles prot\u00e9ines de consolidation.<\/li>\n<li>Ces macromol\u00e9cules n\u00e9o-synth\u00e9tis\u00e9es voyagent de mani\u00e8re indiscrimin\u00e9e dans l&rsquo;arbre axonal, mais ne sont <em>captur\u00e9es et stabilis\u00e9es<\/em> que par les seules synapses qui portent l&rsquo;\u00e9tiquette mol\u00e9culaire activ\u00e9e. Les synapses non stimul\u00e9es ne retiennent aucune prot\u00e9ine et restent \u00e0 leur niveau d&rsquo;efficacit\u00e9 basal.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Plus tard, Kandel et son coll\u00e8gue Kausik Si identifient un r\u00e9gulateur local de la traduction particuli\u00e8rement \u00e9tonnant associ\u00e9 au maintien de cette \u00e9tiquette : la prot\u00e9ine <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.cell.com\/cell\/fulltext\/S0092-8674(03)01021-3\">CPEB<\/a> (<em>Cytoplasmic Polyadenylation Element-Binding protein<\/em>). Chez l&rsquo;aplysie, la forme neuronale de CPEB poss\u00e8de une s\u00e9quence N-terminale riche en glutamine et asparagine qui lui conf\u00e8re des propri\u00e9t\u00e9s conformationnelles analogues \u00e0 celles des <strong>prions<\/strong>. Sous l&rsquo;effet de la s\u00e9rotonine, la CPEB change de conformation pour adopter un \u00e9tat oligom\u00e9rique auto-r\u00e9pliquant, m\u00e9tastable et insensible \u00e0 la d\u00e9gradation prot\u00e9olytique classique. Dans cet \u00e9tat prionique actif, CPEB stimule en continu la traduction locale d&rsquo;ARN messagers dormants pr\u00e9sents dans la synapse. Kandel d\u00e9montre ainsi avec panache que des m\u00e9canismes apparent\u00e9s aux prions, historiquement associ\u00e9s aux maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives, sont en r\u00e9alit\u00e9 utilis\u00e9s par la physiologie normale pour perp\u00e9tuer physiquement la trace d&rsquo;un souvenir synaptique au fil du temps.<\/p>\n<h2>6. Plasticit\u00e9 synaptique et modifications structurales : L&rsquo;anatomie du souvenir<\/h2>\n<h3>6.1 Remodelage morphologique des synapses<\/h3>\n<p>L&rsquo;une des th\u00e8ses les plus r\u00e9volutionnaires d\u00e9fendues par Kandel tout au long de sa carri\u00e8re est que la m\u00e9moire \u00e0 long terme n&rsquo;est pas seulement un \u00e9tat biochimique persistant, mais s&rsquo;incarne litt\u00e9ralement dans une modification physique de l&rsquo;architecture du syst\u00e8me nerveux. \u00c0 l&rsquo;aide de techniques d&rsquo;immunocytochimie, de microscopie confocale et de reconstruction morphologique tridimensionnelle, Kandel et Craig Bailey comparent l&rsquo;anatomie synaptique des neurones sensoriels chez des aplysies na\u00efves, des aplysies habitu\u00e9es \u00e0 long terme et des aplysies sensibilis\u00e9es \u00e0 long terme.<\/p>\n<p>Les r\u00e9sultats morphologiques sont sans appel :<\/p>\n<ul>\n<li>Chez un animal na\u00eff, un neurone sensoriel typique \u00e9tablit environ <strong>1 300 boutons pr\u00e9synaptiques<\/strong> avec ses motoneurones cibles.<\/li>\n<li>Chez un animal soumis \u00e0 un entra\u00eenement de <em>sensibilisation \u00e0 long terme<\/em>, le nombre de boutons synaptiques fonctionnels double presque, atteignant environ <strong>2 800 boutons<\/strong>. De nouvelles arborisations axonales poussent, de nouveaux sites de relargage de v\u00e9sicules sont cr\u00e9\u00e9s et les surfaces postsynaptiques r\u00e9ceptrices s&rsquo;\u00e9largissent.<\/li>\n<li>\u00c0 l&rsquo;inverse, chez un animal soumis \u00e0 une <em>habituation \u00e0 long terme<\/em> (qui a appris \u00e0 ignorer totalement le stimulus pendant des semaines), le nombre de connexions synaptiques fonctionnelles chute de fa\u00e7on spectaculaire \u00e0 environ <strong>800 boutons<\/strong>. Kandel d\u00e9montre qu&rsquo;un apprentissage n\u00e9gatif conduit \u00e0 un v\u00e9ritable <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/topics\/neuroscience\/synaptic-pruning\">\u00e9lagage synaptique<\/a> (<em>pruning<\/em>).<\/li>\n<\/ul>\n<p>Ces observations fournissent la preuve irr\u00e9futable que le stockage de l&rsquo;information \u00e0 long terme implique une modification anatomique macroscopique et microscopique. Apprendre, c&rsquo;est litt\u00e9ralement faire pousser de nouvelles synapses ; d\u00e9sapprendre ou s&rsquo;habituer, c&rsquo;est r\u00e9sorber et d\u00e9manteler des connexions synaptiques pr\u00e9existantes. Le cerveau adulte n&rsquo;est donc pas une machine au c\u00e2blage immuable et fig\u00e9 une fois le d\u00e9veloppement embryonnaire achev\u00e9, mais une matrice biologique dynamique dont l&rsquo;anatomie intime est remodel\u00e9e quotidiennement par le flux de l&rsquo;exp\u00e9rience v\u00e9cue.<\/p>\n<h3>6.2 La dynamique du cytosquelette et la stabilisation de la plasticit\u00e9<\/h3>\n<p>L&rsquo;\u00e9mergence de nouveaux boutons synaptiques et la r\u00e9organisation des contacts intercellulaires imposent une modification coordonn\u00e9e du cytosquelette d&rsquo;actine et de microtubules au sein des terminaisons nerveuses. Les g\u00e8nes activ\u00e9s par CREB-1 orchestrent cette morphogen\u00e8se synaptique en produisant des enzymes de r\u00e9gulation du cytosquelette, telles que les petites GTPases de la famille Rho, Rac et Cdc42. Ces enzymes dirigent la nucl\u00e9ation et la polym\u00e9risation rapide des filaments d&rsquo;actine filamenteuse (F-actine), permettant la formation de filopodes exploratoires et de c\u00f4nes de croissance axonaux qui se transforment ult\u00e9rieurement en boutons pr\u00e9synaptiques stables.<\/p>\n<p>Concomitamment, la consolidation structurelle exige la ren\u00e9gociation des interactions adh\u00e9sives entre les membranes plasmiques pr\u00e9- et postsynaptiques. Kandel d\u00e9couvre que la stimulation s\u00e9rotoninergique induit initialement une internalisation par endocytose transitoire des mol\u00e9cules d&rsquo;adh\u00e9sion cellulaire de type <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/books\/NBK10886\/\">NCAM<\/a> (d\u00e9sign\u00e9es sous le nom d&rsquo;apCAM chez l&rsquo;aplysie). Chez l&rsquo;animal au repos, les mol\u00e9cules apCAM forment des ponts mol\u00e9culaires rigides qui verrouillent la synapse dans sa morphologie statique. Leur endocytose temporaire d\u00e9verrouille litt\u00e9ralement la membrane, conf\u00e9rant \u00e0 la synapse la fluidit\u00e9 n\u00e9cessaire pour bourgeonner et s&rsquo;\u00e9tendre.<\/p>\n<p>Une fois le bourgeonnement accompli, de nouvelles mol\u00e9cules d&rsquo;adh\u00e9sion cellulaire, incluant des cadh\u00e9rines et des neuroligines, sont recrut\u00e9es et incorpor\u00e9es \u00e0 la zone active pour sceller d\u00e9finitivement les nouvelles jonctions synaptiques. La densit\u00e9 postsynaptique (PSD) se r\u00e9organise en ins\u00e9rant des r\u00e9cepteurs glutamatergiques suppl\u00e9mentaires ancr\u00e9s \u00e0 des prot\u00e9ines d&rsquo;\u00e9chafaudage. Kandel met ainsi en exergue une convergence mol\u00e9culaire fascinante : les cascades r\u00e9gissant la plasticit\u00e9 synaptique chez l&rsquo;adulte ne sont rien d&rsquo;autre que la r\u00e9activation contr\u00f4l\u00e9e des m\u00e9canismes cellulaires fondamentaux de la synaptogen\u00e8se embryonnaire et du guidage axonal.<\/p>\n<h3>6.3 Cons\u00e9quences th\u00e9oriques sur la conception du cerveau<\/h3>\n<p>L&rsquo;ensemble de ces d\u00e9couvertes morphologiques apporte une confirmation exp\u00e9rimentale \u00e9clatante \u00e0 deux intuitions historiques majeures formul\u00e9es plusieurs d\u00e9cennies auparavant. D&rsquo;une part, elle valide de fa\u00e7on indiscutable la \u00ab doctrine neuronale \u00bb formalis\u00e9e par le g\u00e9nial histologiste espagnol <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nobelprize.org\/prizes\/medicine\/1906\/cajal\/biographical\/\">Santiago Ram\u00f3n y Cajal<\/a> \u00e0 la fin du XIXe si\u00e8cle. Ram\u00f3n y Cajal avait \u00e9mis l&rsquo;hypoth\u00e8se visionnaire que l&rsquo;exercice intellectuel et la m\u00e9moire pourraient r\u00e9sulter de la prolif\u00e9ration de nouvelles ramifications et connexions entre les cellules nerveuses individuelles contigu\u00ebs, une th\u00e9orie qui ne pouvait \u00eatre v\u00e9rifi\u00e9e avec les microscopes optiques de son \u00e9poque.<\/p>\n<p>D&rsquo;autre part, les travaux de Kandel fournissent un substrat physique tangible au postulat c\u00e9l\u00e8bre \u00e9nonc\u00e9 par le psychologue canadien <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/pure.mpg.de\/rest\/items\/item_2355556\/component\/file_2355555\/content\">Donald Hebb<\/a> dans son ouvrage fondateur de 1949, <em>The Organization of Behavior<\/em>. Hebb avait th\u00e9oris\u00e9 que lorsque le neurone A stimule de mani\u00e8re r\u00e9p\u00e9t\u00e9e le neurone B, un processus de croissance m\u00e9tabolique ou structurelle survient dans l&rsquo;une ou les deux cellules, augmentant l&rsquo;efficacit\u00e9 avec laquelle A fait d\u00e9charger B (\u00ab des neurones qui d\u00e9chargent ensemble se connectent ensemble \u00bb). Bien que le mod\u00e8le d&rsquo;aplysie d\u00e9crive initialement une plasticit\u00e9 pr\u00e9synaptique h\u00e9t\u00e9rosynaptique plut\u00f4t qu&rsquo;une stricte r\u00e8gle hebbienne de co\u00efncidence pr\u00e9- et postsynaptique pure (qui sera d\u00e9couverte plus tard dans l&rsquo;hippocampe), le principe fondamental de modulation de l&rsquo;efficacit\u00e9 synaptique comme support de l&rsquo;apprentissage est triomphalement \u00e9tabli.<\/p>\n<p>Kandel porte ainsi le coup de gr\u00e2ce au vieux dogme neurophysiologique qui consid\u00e9rait le cerveau adulte comme un r\u00e9seau immuable et irr\u00e9versiblement fig\u00e9 apr\u00e8s la p\u00e9riode critique du neurod\u00e9veloppement. La d\u00e9monstration que l&rsquo;anatomie synaptique est perp\u00e9tuellement modulable installe la <strong>neuroplasticit\u00e9<\/strong> non pas comme une anomalie r\u00e9g\u00e9n\u00e9rative marginale, mais comme la propri\u00e9t\u00e9 architecturale constitutive par laquelle le syst\u00e8me nerveux int\u00e8gre l&rsquo;histoire de ses interactions avec l&rsquo;environnement.<\/p>\n<h2>7. Le Prix Nobel de physiologie ou m\u00e9decine (2000) et la cons\u00e9cration internationale<\/h2>\n<h3>7.1 Attribution conjointe et reconnaissance scientifique<\/h3>\n<p>En octobre 2000, l&rsquo;Assembl\u00e9e Nobel de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/ki.se\/en\">Institut Karolinska<\/a> de Stockholm annonce l&rsquo;attribution du <strong>prix Nobel de physiologie ou m\u00e9decine<\/strong> \u00e0 Eric R. Kandel, conjointement avec le pharmacologue su\u00e9dois <strong>Arvid Carlsson<\/strong> et le neurobiologiste am\u00e9ricain <strong>Paul Greengard<\/strong>. Cette attribution collective consacre l&rsquo;\u00e2ge d&rsquo;or de la neurobiologie mol\u00e9culaire et c\u00e9l\u00e8bre les pionniers qui ont d\u00e9chiffr\u00e9 la \u00ab transduction du signal dans le syst\u00e8me nerveux \u00bb :<\/p>\n<ul>\n<li><em>Arvid Carlsson<\/em> est r\u00e9compens\u00e9 pour avoir d\u00e9montr\u00e9 que la dopamine n&rsquo;est pas un simple pr\u00e9curseur de la noradr\u00e9naline, mais un neurotransmetteur c\u00e9r\u00e9bral majeur contr\u00f4lant les fonctions motrices et psychiques, menant directement au traitement de la maladie de Parkinson par la L-DOPA.<\/li>\n<li><em>Paul Greengard<\/em> est distingu\u00e9 pour avoir \u00e9lucid\u00e9 les m\u00e9canismes par lesquels la dopamine et d&rsquo;autres neurotransmetteurs lents modulent l&rsquo;\u00e9tat de phosphorylation de cibles prot\u00e9iques intracellulaires (notamment la phosphoprot\u00e9ine DARPP-32).<\/li>\n<li><em>Eric Kandel<\/em> est couronn\u00e9 pour avoir apport\u00e9 la d\u00e9monstration d\u00e9finitive de la mani\u00e8re dont ces cascades biochimiques de phosphorylation modifient l&rsquo;efficacit\u00e9 des synapses, et comment l&rsquo;activation subs\u00e9quente de la transcription g\u00e9nique scelle la formation de la m\u00e9moire \u00e0 court et \u00e0 long terme.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Dans sa citation officielle, le comit\u00e9 Nobel loue la rigueur m\u00e9caniciste sans pr\u00e9c\u00e9dent des travaux de Kandel, soulignant qu&rsquo;il a r\u00e9ussi le tour de force d&rsquo;unir l&rsquo;analyse psychologique du comportement \u00e0 la biophysique mol\u00e9culaire des canaux ioniques et des g\u00e8nes. Cette cons\u00e9cration marque la victoire \u00e9clatante de l&rsquo;approche r\u00e9ductionniste appliqu\u00e9e aux fonctions c\u00e9r\u00e9brales sup\u00e9rieures, balayant d\u00e9finitivement les objections des sceptiques qui doutaient de la pertinence des mod\u00e8les invert\u00e9br\u00e9s simples pour \u00e9clairer la biologie de la cognition.<\/p>\n<h3>7.2 Discours de r\u00e9ception et port\u00e9e humaniste<\/h3>\n<p>Le 8 d\u00e9cembre 2000, Eric Kandel prononce sa conf\u00e9rence Nobel intitul\u00e9e <em>\u00ab The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapses \u00bb<\/em> (La biologie mol\u00e9culaire du stockage de la m\u00e9moire : un dialogue entre les g\u00e8nes et les synapses). Devant l&rsquo;auditoire r\u00e9uni \u00e0 Stockholm, il dresse une synth\u00e8se panoramique de cinquante ann\u00e9es de recherches fondamentales, illustrant avec clart\u00e9 la cascade causale ininterrompue qui relie le comportement d&rsquo;un organisme aux modifications conformationnelles de ses prot\u00e9ines et \u00e0 l&rsquo;ouverture de sa chromatine nucl\u00e9aire.<\/p>\n<p>Mais au-del\u00e0 de la virtuosit\u00e9 technique, la conf\u00e9rence Nobel de Kandel est empreinte d&rsquo;une profonde gravit\u00e9 humaniste et autobiographique. Avec une \u00e9motion contenue, le laur\u00e9at revient sur son enfance viennoise, \u00e9voquant explicitement le pogrom de novembre 1938 et la douleur de l&rsquo;exil forc\u00e9. Il confie \u00e0 l&rsquo;assembl\u00e9e que son obsession scientifique pour la m\u00e9moire n&rsquo;\u00e9tait autre qu&rsquo;une tentative de comprendre comment les \u00e9v\u00e9nements du pass\u00e9 restent grav\u00e9s dans la chair et l&rsquo;esprit, affirmant :<\/p>\n<blockquote><p>\n    \u00ab La m\u00e9moire est tout. Elle nous permet d&rsquo;avoir une continuit\u00e9 de conscience, elle nous donne le sentiment d&rsquo;une identit\u00e9 personnelle et nous lie \u00e0 notre pass\u00e9 historique et culturel. Sans la m\u00e9moire, nous ne serions rien de plus qu&rsquo;une s\u00e9rie de sensations d\u00e9connect\u00e9es. \u00bb\n<\/p><\/blockquote>\n<p>Kandel profite de cette tribune plan\u00e9taire pour lancer un vibrant plaidoyer en faveur de la transdisciplinarit\u00e9. Il enjoint la communaut\u00e9 scientifique \u00e0 ne pas cantonner la neurobiologie mol\u00e9culaire au laboratoire clos, mais \u00e0 l&rsquo;int\u00e9grer au chevet des patients psychiatriques et dans le dialogue avec la philosophie, la linguistique et la sociologie, dessinant les contours d&rsquo;un n\u00e9o-humanisme fond\u00e9 sur la compr\u00e9hension biologique de l&rsquo;esprit.<\/p>\n<h3>7.3 Rayonnement mondial et responsabilit\u00e9s institutionnelles<\/h3>\n<p>L&rsquo;obtention du prix Nobel propulse Eric Kandel au rang de figure tut\u00e9laire des sciences contemporaines. D\u00e8s les ann\u00e9es 1970, il avait jou\u00e9 un r\u00f4le fondateur dans la cr\u00e9ation du <em>Center for Neurobiology and Behavior<\/em> \u00e0 l&rsquo;Universit\u00e9 Columbia, attirant des chercheurs de calibre exceptionnel (dont Richard Axel, futur laur\u00e9at du prix Nobel pour ses travaux sur le syst\u00e8me olfactif). En tant qu&rsquo;investigateur senior au sein du prestigieux <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.hhmi.org\">Howard Hughes Medical Institute (HHMI)<\/a>, il b\u00e9n\u00e9ficie de moyens consid\u00e9rables pour \u00e9tendre ses programmes de recherche et former plusieurs cohortes de scientifiques qui dominent aujourd&rsquo;hui la neurobiologie mondiale.<\/p>\n<p>Sur le plan p\u00e9dagogique, Kandel accomplit une \u0153uvre titanesque en dirigeant et r\u00e9digeant en grande partie le manuel de r\u00e9f\u00e9rence universel <strong><a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.mheducation.com\">Principles of Neural Science<\/a><\/strong> (souvent surnomm\u00e9 famili\u00e8rement \u00ab la Bible des neurosciences \u00bb par les \u00e9tudiants et chercheurs du monde entier). Publi\u00e9 pour la premi\u00e8re fois en 1981 et continuellement r\u00e9\u00e9dit\u00e9, cet ouvrage monumental a structur\u00e9 l&rsquo;enseignement de la discipline \u00e0 l&rsquo;\u00e9chelle du globe, imposant un cadre conceptuel unifi\u00e9 qui imbrique l&rsquo;anatomie, la g\u00e9n\u00e9tique, la biophysique et la psychologie cognitive.<\/p>\n<p>Kandel p\u00e8se \u00e9galement de tout son poids dans la politique scientifique internationale. Il milite sans rel\u00e2che pour l&rsquo;augmentation des budgets allou\u00e9s \u00e0 la recherche fondamentale sur les maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives et psychiatriques aupr\u00e8s des gouvernements et des fondations philanthropiques, notamment le Kavli Institute for Brain Science qu&rsquo;il contribue \u00e0 implanter \u00e0 Columbia. Invit\u00e9 sur les plateaux de t\u00e9l\u00e9vision et dans les universit\u00e9s d&rsquo;Europe, d&rsquo;Asie et des Am\u00e9riques, il incarne l&rsquo;arch\u00e9type du savant cosmopolite, alliant une pr\u00e9cision exp\u00e9rimentale sans faille \u00e0 une curiosit\u00e9 in\u00e9puisable pour toutes les dimensions de la culture humaine.<\/p>\n<h2>8. R\u00e9conciliation \u00e9pist\u00e9mologique : Vers un nouveau cadre intellectuel pour la psychiatrie<\/h2>\n<h3>8.1 Les cinq principes de Kandel pour une psychiatrie moderne<\/h3>\n<p>Dans deux manifestes \u00e9pist\u00e9mologiques majeurs publi\u00e9s dans l&rsquo;<em>American Journal of Psychiatry<\/em> en 1998 et 1999 (intitul\u00e9s respectivement <em>\u00ab A New Intellectual Framework for Psychiatry \u00bb<\/em> et <em>\u00ab Biology and the Future of Psychoanalysis \u00bb<\/em>), Eric Kandel accomplit un retour magistral vers sa vocation initiale : la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/psychiatryonline.org\/doi\/10.1176\/ajp.155.4.457\">psychiatrie clinique<\/a>. Constatant avec inqui\u00e9tude la fracture persistante entre une psychiatrie purement biologique, souvent r\u00e9duite \u00e0 la prescription aveugle de psychotropes sans souci de la subjectivit\u00e9 du patient, et une psychiatrie d&rsquo;orientation psychanalytique herm\u00e9tique aux avanc\u00e9es de la biologie, il formule <strong>cinq principes fondamentaux<\/strong> destin\u00e9s \u00e0 unifier la discipline :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Principe 1 :<\/strong> Tous les processus mentaux, des plus simples r\u00e9flexes moteurs aux \u00e9motions les plus sublimes et aux d\u00e9lib\u00e9rations \u00e9thiques, d\u00e9rivent des op\u00e9rations physiques et chimiques du cerveau.<\/li>\n<li><strong>Principe 2 :<\/strong> Les g\u00e8nes et leurs interactions combinatoires exercent un contr\u00f4le significatif sur le d\u00e9veloppement et la connectivit\u00e9 des circuits c\u00e9r\u00e9braux, cr\u00e9ant ainsi les vuln\u00e9rabilit\u00e9s aux troubles comportementaux et psychiatriques.<\/li>\n<li><strong>Principe 3 :<\/strong> Les g\u00e8nes ne constituent pas un programme fig\u00e9 et d\u00e9terministe. Les facteurs environnementaux, l&rsquo;apprentissage social et les traumatismes psychologiques modulent directement l&rsquo;expression g\u00e9nique (\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique) tout au long de la vie de l&rsquo;individu (\u00ab l&rsquo;acquis fa\u00e7onne l&rsquo;inn\u00e9 \u00bb).<\/li>\n<li><strong>Principe 4 :<\/strong> Les alt\u00e9rations durables de l&rsquo;expression des g\u00e8nes induites par l&rsquo;exp\u00e9rience et l&rsquo;apprentissage entra\u00eenent des modifications structurelles et fonctionnelles dans la connectivit\u00e9 synaptique.<\/li>\n<li><strong>Principe 5 :<\/strong> Dans la mesure o\u00f9 la psychoth\u00e9rapie induit des apprentissages durables et des modifications stables du comportement, elle agit en modifiant l&rsquo;expression g\u00e9nique et la plasticit\u00e9 synaptique des r\u00e9seaux c\u00e9r\u00e9braux du patient.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Ces cinq axiomes fournissent \u00e0 la psychiatrie moderne un cadre intellectuel int\u00e9gratif puissant, rompant avec des d\u00e9cennies de querelles st\u00e9riles et red\u00e9finissant les troubles psychiatriques non comme des dysfonctionnements vaporeux de l&rsquo;\u00e2me, mais comme des alt\u00e9rations fonctionnelles et plastiques de micro-circuits neuronaux interconnect\u00e9s.<\/p>\n<h3>8.2 La psychoth\u00e9rapie comme modification biologique<\/h3>\n<p>La retomb\u00e9e conceptuelle la plus saisissante des principes kand\u00e9liens r\u00e9side dans sa r\u00e9habilitation biologique de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.apa.org\/topics\/psychotherapy\">psychoth\u00e9rapie<\/a>. Durant la majeure partie du XXe si\u00e8cle, une vision dualiste d&rsquo;inspiration cart\u00e9sienne dominait la m\u00e9decine : on classait arbitrairement les pathologies en troubles \u00ab organiques \u00bb (n\u00e9cessitant des interventions chimiques ou chirurgicales) et troubles \u00ab fonctionnels \u00bb ou psychog\u00e8nes (redevables de la parole et de l&rsquo;\u00e9coute clinique).<\/p>\n<p>Kandel d\u00e9montre avec \u00e9clat que cette dichotomie est une aberration neurobiologique totale. Toute exp\u00e9rience subjective, toute parole formul\u00e9e et int\u00e9gr\u00e9e dans une relation th\u00e9rapeutique constitue un stimulus environnemental sensoriel puissant. Lorsqu&rsquo;un patient et son th\u00e9rapeute interagissent, les mots prononc\u00e9s, les \u00e9motions \u00e9prouv\u00e9es et les prises de conscience cognitives activent des r\u00e9seaux sensoriels, corticaux et sous-corticaux :<\/p>\n<ul>\n<li>Cette activit\u00e9 coordonn\u00e9e d\u00e9clenche la lib\u00e9ration de neurotransmetteurs et de neuromodulateurs (s\u00e9rotonine, dopamine, oxytocine, noradr\u00e9naline).<\/li>\n<li>Ces signaux chimiques recrutent des cascades de seconds messagers intracellulaires identiques \u00e0 celles caract\u00e9ris\u00e9es dans ses recherches de laboratoire.<\/li>\n<li>Il en r\u00e9sulte une modification de l&rsquo;expression de facteurs de transcription (comme CREB) et une r\u00e9organisation structurale des synapses dans des structures cl\u00e9s telles que le cortex pr\u00e9frontal, l&rsquo;hippocampe et l&rsquo;amygdale.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Par cons\u00e9quent, Kandel affirme que la parole th\u00e9rapeutique est un <strong>agent pharmacologique biologique<\/strong> \u00e0 part enti\u00e8re : \u00ab Dans la mesure o\u00f9 la psychoth\u00e9rapie est efficace et produit des changements comportementaux durables, elle le fait probablement par l&rsquo;interm\u00e9diaire de modifications de l&rsquo;expression g\u00e9n\u00e9tique qui modifient la force des connexions synaptiques et induisent des changements structurels qui reforment les patterns anatomiques d&rsquo;interconnexion entre les cellules nerveuses \u00bb. Cette conceptualisation abolit le dualisme corps-esprit et conf\u00e8re \u00e0 la relation th\u00e9rapeutique une dignit\u00e9 neuroscientifique incontestable.<\/p>\n<h3>8.3 Actualisation de la psychanalyse par les neurosciences<\/h3>\n<p>Fid\u00e8le \u00e0 ses amours d&rsquo;enfance, Kandel ne rejette jamais la contribution de Sigmund Freud, mais plaide pour une actualisation lucide et rigoureuse de la psychanalyse \u00e0 l&rsquo;aune des donn\u00e9es de la neurobiologie contemporaine. Il souligne que Freud lui-m\u00eame, neuroanatomiste chevronn\u00e9 form\u00e9 \u00e0 l&rsquo;\u00e9cole viennoise d&rsquo;Ernst von Br\u00fccke, avait r\u00e9dig\u00e9 en 1895 son c\u00e9l\u00e8bre <em>Esquisse d&rsquo;une psychologie scientifique<\/em> (<em>Entwurf einer Psychologie<\/em>), dans lequel il tentait d&rsquo;expliquer le fonctionnement de l&rsquo;appareil psychique \u00e0 partir du flux d&rsquo;\u00e9nergie circulant \u00e0 travers des \u00ab neurones <span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"psi\">$psi$<\/span> \u00bb interconnect\u00e9s par des \u00ab barri\u00e8res de contact \u00bb (terme pr\u00e9curseur de la synapse). Freud avait d\u00fb renoncer \u00e0 ce projet pionnier en raison de l&rsquo;immaturit\u00e9 scientifique des techniques exp\u00e9rimentales de son si\u00e8cle.<\/p>\n<p>Kandel propose de r\u00e9interpr\u00e9ter les concepts m\u00e9tapsychologiques majeurs \u00e0 la lumi\u00e8re des d\u00e9couvertes sur les syst\u00e8mes de m\u00e9moire :<\/p>\n<ul>\n<li><em>L&rsquo;inconscient proc\u00e9dural et la m\u00e9moire implicite :<\/em> L&rsquo;inconscient dynamique freudien trouve son \u00e9quivalent biologique partiel dans la m\u00e9moire implicite (ou non d\u00e9clarative), qui repose sur les circuits des ganglions de la base, du cervelet et de l&rsquo;amygdale. Cette m\u00e9moire fonctionne de mani\u00e8re automatique, sans acc\u00e8s \u00e0 la conscience r\u00e9flexive, encodant les apprentissages moteurs, les habitudes et les conditionnements \u00e9motionnels primaires.<\/li>\n<li><em>Le refoulement et l&rsquo;amn\u00e9sie infantile :<\/em> L&rsquo;incapacit\u00e9 \u00e0 se rem\u00e9morer consciemment les premi\u00e8res ann\u00e9es de la vie s&rsquo;explique par la maturation tardive de l&rsquo;hippocampe et du cortex pr\u00e9frontal par rapport \u00e0 l&rsquo;amygdale. Les traumatismes infantiles pr\u00e9coces peuvent ainsi \u00eatre encod\u00e9s de fa\u00e7on ind\u00e9l\u00e9bile dans les synapses \u00e9motionnelles de l&rsquo;amygdale (m\u00e9moire implicite de la peur), sans pour autant qu&rsquo;un souvenir narratif conscient puisse \u00eatre r\u00e9cup\u00e9r\u00e9 par l&rsquo;hippocampe (m\u00e9moire explicite).<\/li>\n<\/ul>\n<p>Kandel exhorte les instituts psychanalytiques \u00e0 abandonner leur splendide isolement, \u00e0 int\u00e9grer des cursus de neurosciences cognitives dans la formation des analystes et \u00e0 tester rigoureusement leurs hypoth\u00e8ses au moyen de l&rsquo;imagerie c\u00e9r\u00e9brale fonctionnelle et de protocoles randomis\u00e9s. Selon lui, c&rsquo;est \u00e0 ce prix seulement que la psychanalyse pourra \u00e9viter de d\u00e9p\u00e9rir en une secte fossilis\u00e9e et reprendre sa place l\u00e9gitime au sein des sciences de l&rsquo;esprit du XXIe si\u00e8cle.<\/p>\n<h2>9. M\u00e9moire explicite et navigation spatiale chez les mammif\u00e8res<\/h2>\n<h3>9.1 Transition m\u00e9thodologique vers les mod\u00e8les murins<\/h3>\n<p>Apr\u00e8s avoir \u00e9lucid\u00e9 les fondements mol\u00e9culaires de la m\u00e9moire implicite chez l&rsquo;aplysie, Eric Kandel revient dans les ann\u00e9es 1980 et 1990 au grand d\u00e9fi de sa jeunesse : la <strong>m\u00e9moire explicite (ou d\u00e9clarative)<\/strong> chez les mammif\u00e8res. La m\u00e9moire explicite correspond aux souvenirs conscients des faits, des personnes, des lieux et des \u00e9v\u00e9nements biographiques. Chez l&rsquo;\u00eatre humain et les vert\u00e9br\u00e9s sup\u00e9rieurs, ce type de stockage mn\u00e9sique d\u00e9pend de mani\u00e8re critique de l&rsquo;int\u00e9grit\u00e9 du complexe hippocampique et du lobe temporal m\u00e9dial, comme l&rsquo;avait magistralement r\u00e9v\u00e9l\u00e9 le cas historique de H.M.<\/p>\n<p>Pour s&rsquo;attaquer \u00e0 la complexit\u00e9 redoutable du cerveau mammif\u00e8re sans renoncer \u00e0 la rigueur de son approche r\u00e9ductionniste, Kandel op\u00e8re une transition technologique remarquable en adoptant les souris g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es comme mod\u00e8le exp\u00e9rimental. En s&rsquo;associant \u00e0 des pionniers du g\u00e9nie g\u00e9n\u00e9tique, notamment Mark Mayford, Ted Abel et Susumu Tonegawa (lui-m\u00eame prix Nobel en 1987 pour ses travaux sur la diversit\u00e9 des anticorps), Kandel d\u00e9veloppe des lign\u00e9es de souris transg\u00e9niques et de souris \u00e0 inactivation g\u00e9nique cibl\u00e9e (<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.genome.gov\/genetics-glossary\/Conditional-Knockout-Mouse\">knockout conditionnel<\/a>) utilisant le syst\u00e8me Cre-LoxP d\u00e9pendant de promoteurs sp\u00e9cifiques du cerveau ant\u00e9rieur (comme le promoteur de la CaMKII-alpha).<\/p>\n<p>Cette approche permet de restreindre l&rsquo;inactivation ou la surexpression de g\u00e8nes d&rsquo;int\u00e9r\u00eat \u00e0 des sous-r\u00e9gions anatomiques extr\u00eamement pr\u00e9cises de l&rsquo;hippocampe (notamment le sous-champ CA1, CA3 ou le gyrus dent\u00e9) et \u00e0 des moments pr\u00e9cis du d\u00e9veloppement de l&rsquo;animal adulte, contournant ainsi les effets l\u00e9taux embryonnaires ou les compensations de d\u00e9veloppement des lign\u00e9es knockout globales classiques. Kandel dispose d\u00e9sormais d&rsquo;un outil d&rsquo;une pr\u00e9cision chirurgicale pour sonder les rouages mol\u00e9culaires de la m\u00e9moire consciente chez le mammif\u00e8re.<\/p>\n<h3>9.2 Potentiation \u00e0 long terme (LTP) et r\u00e9cepteurs NMDA<\/h3>\n<p>Kandel concentre ses efforts sur le m\u00e9canisme candidat le plus prometteur de la m\u00e9moire hippocampique : la <strong>potentiation \u00e0 long terme<\/strong> (<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/books\/NBK10878\/\">LTP<\/a>, pour <em>Long-Term Potentiation<\/em>), d\u00e9couverte initialement en 1973 par Terje L\u00f8mo et Timothy Bliss dans l&rsquo;hippocampe de lapin. La LTP est une augmentation persistante et durable de l&rsquo;efficacit\u00e9 synaptique cons\u00e9cutive \u00e0 une stimulation \u00e9lectrique \u00e0 haute fr\u00e9quence (t\u00e9tanisation) de voies aff\u00e9rentes, telle que la voie des collat\u00e9rales de Schaffer projetant sur les neurones pyramidaux de CA1.<\/p>\n<p>L&rsquo;\u00e9quipe de Kandel contribue de fa\u00e7on d\u00e9terminante \u00e0 caract\u00e9riser les propri\u00e9t\u00e9s biophysiques du <strong>r\u00e9cepteur NMDA<\/strong> (N-m\u00e9thyl-D-aspartate) du glutamate, d\u00e9montrant qu&rsquo;il fonctionne comme un v\u00e9ritable \u00ab d\u00e9tecteur de co\u00efncidence mol\u00e9culaire \u00bb hebbien :<\/p>\n<ul>\n<li>Au repos, le pore du canal r\u00e9cepteur NMDA est bloqu\u00e9 de fa\u00e7on \u00e9lectrostatique par un ion magn\u00e9sium extracellulaire (<span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"Mg^{2+}\">$Mg^{2+}$<\/span>).<\/li>\n<li>La lib\u00e9ration de glutamate par le neurone pr\u00e9synaptique ne suffit pas \u00e0 ouvrir le canal NMDA ; il faut simultan\u00e9ment que la membrane du neurone postsynaptique soit fortement d\u00e9polaris\u00e9e par l&rsquo;activation pr\u00e9alable des r\u00e9cepteurs AMPA voisins.<\/li>\n<li>Cette d\u00e9polarisation postsynaptique expulse l&rsquo;ion <span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"Mg^{2+}\">$Mg^{2+}$<\/span> hors du canal par r\u00e9pulsion \u00e9lectrostatique, permettant un influx massif d&rsquo;ions calcium (<span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"Ca^{2+}\">$Ca^{2+}$<\/span>) dans l&rsquo;\u00e9pine dendritique postsynaptique.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Kandel et Tonegawa g\u00e9n\u00e8rent une lign\u00e9e de souris transg\u00e9niques chez lesquelles le g\u00e8ne codant la sous-unit\u00e9 essentielle NR1 du r\u00e9cepteur NMDA est s\u00e9lectivement supprim\u00e9 uniquement dans les cellules pyramidales de la r\u00e9gion CA1 de l&rsquo;hippocampe (souris CA1-NMDAR1-KO). Les cons\u00e9quences physiologiques et comportementales sont saisissantes : chez ces souris, la LTP dans les collat\u00e9rales de Schaffer est totalement abolie. Soumises au test du <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/nprot.2006.17\">labyrinthe aquatique de Morris<\/a> (un bassin d&rsquo;eau opaque o\u00f9 la souris doit m\u00e9moriser des rep\u00e8res visuels spatiaux distaux pour localiser une plateforme de sauvetage immerg\u00e9e), les souris mutantes se r\u00e9v\u00e8lent incapables d&rsquo;apprendre l&#8217;emplacement de la plateforme, d\u00e9montrant un d\u00e9ficit massif de la m\u00e9moire spatiale explicite.<\/p>\n<p>Fait encore plus remarquable, Kandel d\u00e9montre que la LTP hippocampique se divise, exactement comme la m\u00e9moire chez l&rsquo;aplysie, en deux phases : une LTP pr\u00e9coce (E-LTP), d&rsquo;une dur\u00e9e de 1 \u00e0 3 heures, insensible aux inhibiteurs de synth\u00e8se prot\u00e9ique, et une LTP tardive (L-LTP), persistant plus de 24 heures, d\u00e9pendante de l&rsquo;activation de la voie AMPc\/PKA, de la MAPK, du recrutement de CREB-1 dans le noyau et de la synth\u00e8se de nouvelles prot\u00e9ines. L&rsquo;extraordinaire unit\u00e9 \u00e9volutive des m\u00e9canismes mol\u00e9culaires du stockage mn\u00e9sique, du gast\u00e9ropode au mammif\u00e8re, est ainsi d\u00e9finitivement \u00e9tablie.<\/p>\n<h3>9.3 Cellules de lieu et cartographie cognitive<\/h3>\n<p>Poussant plus loin l&rsquo;int\u00e9gration entre neurobiologie mol\u00e9culaire et fonctions cognitives sup\u00e9rieures, Eric Kandel s&rsquo;int\u00e9resse aux <strong>cellules de lieu<\/strong> (<em>place cells<\/em>), d\u00e9couvertes au d\u00e9but des ann\u00e9es 1970 par <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nobelprize.org\/prizes\/medicine\/2014\/okeefe\/facts\/\">John O&rsquo;Keefe<\/a> (laur\u00e9at du prix Nobel en 2014). Ces neurones pyramidaux du complexe hippocampique d\u00e9chargent de fa\u00e7on s\u00e9lective lorsqu&rsquo;un animal se d\u00e9place dans un endroit pr\u00e9cis de son environnement spatial (le \u00ab champ de lieu \u00bb), formant une v\u00e9ritable cartographie cognitive interne de l&rsquo;espace ext\u00e9rieur.<\/p>\n<p>Kandel pose une question exp\u00e9rimentale audacieuse : la stabilit\u00e9 \u00e0 long terme de cette carte cognitive d\u00e9pend-elle des m\u00eames voies de signalisation synaptique qui gouvernent la m\u00e9moire cellulaire ? Pour y r\u00e9pondre, son laboratoire enregistre simultan\u00e9ment l&rsquo;activit\u00e9 \u00e9lectrique de dizaines de cellules de lieu hippocampiques chez des souris \u00e9veill\u00e9es se d\u00e9pla\u00e7ant librement dans des enclos, tout en manipulant g\u00e9n\u00e9tiquement leurs cascades biochimiques :<\/p>\n<ul>\n<li>Chez les souris normales, lorsqu&rsquo;un animal explore un nouvel environnement, les cellules de lieu d\u00e9veloppent rapidement des champs de d\u00e9charge spatiaux stables qui peuvent persister inchang\u00e9s pendant plusieurs jours, voire des semaines.<\/li>\n<li>Chez les souris transg\u00e9niques exprimant une forme dominante-n\u00e9gative de la prot\u00e9ine kinase A (inhibant s\u00e9lectivement la PKA dans l&rsquo;hippocampe) ou chez les souris mutantes d\u00e9pourvues de L-LTP, les cellules de lieu forment normalement leur champ spatial lors de la premi\u00e8re exploration (m\u00e9moire spatiale \u00e0 court terme pr\u00e9serv\u00e9e).<\/li>\n<li>Cependant, lorsque l&rsquo;animal est replac\u00e9 dans le m\u00eame environnement 24 heures plus tard, les champs de lieu sont compl\u00e8tement d\u00e9structur\u00e9s et d\u00e9corr\u00e9l\u00e9s : la repr\u00e9sentation spatiale s&rsquo;est \u00e9vapor\u00e9e. Le neurone a \u00ab oubli\u00e9 \u00bb la carte de la pi\u00e8ce.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Cette d\u00e9monstration magistrale \u00e9tablit un pont direct et causal entre la biologie mol\u00e9culaire (l&rsquo;activation de la cascade PKA\/CREB), l&rsquo;\u00e9lectrophysiologie des r\u00e9seaux neuronaux (la stabilit\u00e9 des champs de d\u00e9charge des cellules de lieu) et le comportement cognitif global (l&rsquo;orientation spatiale et la navigation). Kandel prouve que la stabilit\u00e9 de notre perception de l&rsquo;espace physique d\u00e9pend, \u00e0 l&rsquo;\u00e9chelle la plus intime, de la persistance de phosphorylations prot\u00e9iques et de la synth\u00e8se de nouvelles connexions synaptiques dans l&rsquo;hippocampe.<\/p>\n<h2>10. Neuroesth\u00e9tique et dialogue avec les arts : L&rsquo;\u00e8re de l&rsquo;intuition viennoise<\/h2>\n<h3>10.1 Le modernisme viennois revisit\u00e9 par les neurosciences<\/h3>\n<p>Dans la derni\u00e8re phase de sa vie intellectuelle, Eric Kandel accomplit un fascinant retour aux sources de son identit\u00e9 culturelle en explorant les passerelles entre neurosciences cognitives, psychologie de l&rsquo;art et histoire culturelle. En 2012, il publie son ouvrage monumental salu\u00e9 internationalement : <em><a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.penguinrandomhouse.com\/books\/89871\/the-age-of-insight-by-eric-r-kandel\/\">The Age of Insight: The Quest to Understand the Unconscious in Art, Mind, and Brain, from Vienna 1900 to the Present<\/a><\/em> (L&rsquo;\u00c2ge des intuitions : La qu\u00eate pour comprendre l&rsquo;inconscient dans l&rsquo;art, l&rsquo;esprit et le cerveau, de Vienne 1900 \u00e0 nos jours).<\/p>\n<p>Kandel y d\u00e9veloppe une th\u00e8se d&rsquo;une grande profondeur historique : la Vienne de 1900 a \u00e9t\u00e9 le th\u00e9\u00e2tre d&rsquo;une convergence interdisciplinaire sans \u00e9quivalent dans l&rsquo;histoire occidentale. Dans les salons intellectuels viennois, des figures artistiques majeures comme <strong>Gustav Klimt<\/strong>, <strong>Egon Schiele<\/strong> et <strong>Oskar Kokoschka<\/strong> c\u00f4toyaient des m\u00e9decins anatomistes de renom, tels que Carl von Rokitansky, fondateur de l&rsquo;anatomopathologie moderne. Rokitansky enseignait que la v\u00e9rit\u00e9 clinique ne r\u00e9side pas dans les apparences ext\u00e9rieures trompeuses du corps sain, mais doit \u00eatre recherch\u00e9e sous la peau, par la dissection rigoureuse des organes et des tissus pathologiques.<\/p>\n<p>Kandel d\u00e9montre que les peintres expressionnistes viennois ont transpos\u00e9 cette m\u00e9thode anatomique \u00e0 l&rsquo;exploration de l&rsquo;\u00e2me humaine :<\/p>\n<ul>\n<li>Klimt d\u00e9nude le corps f\u00e9minin et le pare de symboles biomorphes \u00e9voquant les cellules, les ovules et les spermatozo\u00efdes observ\u00e9s au microscope, fusionnant la sensualit\u00e9 \u00e9rotique et la biologie cellulaire de la reproduction.<\/li>\n<li>Schiele tord les articulations, exacerbe la maigreur cadav\u00e9rique et utilise le langage corporel pour ext\u00e9rioriser les conflits pulsionnels inconscients, la souffrance psychique et les traumatismes sexuels refoul\u00e9s.<\/li>\n<li>Kokoschka utilise des emp\u00e2tements convulsifs et des lignes bris\u00e9es pour capturer la vuln\u00e9rabilit\u00e9 psychologique de ses mod\u00e8les, peignant des portraits de l&rsquo;inconscient avant m\u00eame la diffusion massive des textes de Freud.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Pour Kandel, ces artistes modernistes ont agi comme de v\u00e9ritables pionniers intuitifs des neurosciences cognitives, d\u00e9construisant l&rsquo;illusionnisme de la peinture classique pour isoler les d\u00e9clencheurs \u00e9motionnels et perceptifs les plus puissants du cerveau humain.<\/p>\n<h3>10.2 La r\u00e9ponse du spectateur : Approche cognitive de l&rsquo;art<\/h3>\n<p>S&rsquo;appuyant sur les travaux de l&rsquo;historien de l&rsquo;art autrichien <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Ernst_Gombrich\">Ernst Gombrich<\/a>, et particuli\u00e8rement sur son concept fondateur de \u00ab la part du spectateur \u00bb (<em>the beholder&rsquo;s share<\/em>), Kandel analyse les m\u00e9canismes c\u00e9r\u00e9braux mobilis\u00e9s lors de la contemplation esth\u00e9tique d&rsquo;un tableau. Gombrich postulait qu&rsquo;une \u0153uvre d&rsquo;art ne r\u00e9side pas seulement sur la toile, mais s&rsquo;accomplit dans l&rsquo;esprit de celui qui la regarde, qui reconstruit et interpr\u00e8te l&rsquo;image \u00e0 partir de ses propres sch\u00e9mas perceptifs et de sa m\u00e9moire personnelle.<\/p>\n<p>Kandel formalise ce ph\u00e9nom\u00e8ne \u00e0 l&rsquo;aide des mod\u00e8les modernes de traitement visuel ascendant (<em>bottom-up<\/em>) et descendant (<em>top-down<\/em>) :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Le traitement ascendant (bottom-up) :<\/strong> Le signal lumineux est capt\u00e9 par la r\u00e9tine, transite par le corps genouill\u00e9 lat\u00e9ral et atteint le cortex visuel primaire (V1). L\u00e0, des modules neuronaux sp\u00e9cialis\u00e9s d\u00e9composent automatiquement l&rsquo;image en \u00e9l\u00e9ments fondamentaux : orientation des contours, contrastes de luminance, mouvements (aire MT\/V5) et longueurs d&rsquo;onde color\u00e9es (aire V4). Ces analyses s&rsquo;effectuent de fa\u00e7on universelle, st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9e et inconsciente.<\/li>\n<li><strong>Le traitement descendant (top-down) :<\/strong> \u00c0 mesure que les informations visuelles progressent le long de la voie ventrale (\u00ab voie du quoi \u00bb) vers le cortex inf\u00e9rotemporal et l&rsquo;aire fusiforme des visages (FFA), le cerveau confronte ces fragments perceptifs \u00e0 la m\u00e9moire stock\u00e9e dans l&rsquo;hippocampe, aux attentes cognitives orchestr\u00e9es par le cortex pr\u00e9frontal et aux r\u00e9sonances affectives modul\u00e9es par l&rsquo;amygdale. C&rsquo;est ici que s&rsquo;op\u00e8re \u00ab la part du spectateur \u00bb : chaque observateur projette son histoire v\u00e9cue, ses traumatismes et ses apprentissages culturels pour donner un sens unique \u00e0 l&rsquo;\u0153uvre.<\/li>\n<\/ul>\n<p>De plus, Kandel s&rsquo;int\u00e9resse au r\u00f4le du syst\u00e8me des <strong>neurones miroirs<\/strong>, d\u00e9couvert par Giacomo Rizzolatti dans le cortex pr\u00e9moteur. Lorsqu&rsquo;un spectateur contemple les postures tourment\u00e9es et les visages angoiss\u00e9s d&rsquo;un autoportrait d&rsquo;Egon Schiele, les circuits c\u00e9r\u00e9braux moteurs et \u00e9motionnels associ\u00e9s \u00e0 la douleur et \u00e0 la d\u00e9tresse s&rsquo;activent par r\u00e9sonance vicariante au sein de son propre cerveau. L&rsquo;exp\u00e9rience esth\u00e9tique s&rsquo;av\u00e8re ainsi \u00eatre un acte d&#8217;empathie biologique active, o\u00f9 la contemplation visuelle recrute simultan\u00e9ment le syst\u00e8me de r\u00e9compense m\u00e9solimbique dopaminergique (aire tegmentale ventrale, noyau accumbens) et les circuits de l&rsquo;\u00e9motion partag\u00e9e.<\/p>\n<h3>10.3 L&rsquo;ouvrage &lsquo;The Age of Insight&rsquo; et son impact culturel<\/h3>\n<p>La publication de <em>The Age of Insight<\/em> a eu un \u00e9cho retentissant bien au-del\u00e0 des cercles acad\u00e9miques m\u00e9dicaux. Salu\u00e9 par la critique litt\u00e9raire, artistique et scientifique internationale, l&rsquo;ouvrage a remport\u00e9 le prestigieux <em>Los Angeles Times Book Prize<\/em> dans la cat\u00e9gorie science et technologie. Kandel y d\u00e9montre avec brio que l&rsquo;application des neurosciences \u00e0 l&rsquo;art n&rsquo;a rien d&rsquo;un r\u00e9ductionnisme appauvrissant ou destructeur de la magie cr\u00e9atrice, mais offre au contraire un \u00e9clairage in\u00e9dit qui enrichit notre admiration pour le g\u00e9nie humain.<\/p>\n<p>En jetant un pont p\u00e9renne entre les \u00ab deux cultures \u00bb ch\u00e8res \u00e0 C.P. Snow \u2014 les humanit\u00e9s d&rsquo;une part, les sciences dures d&rsquo;autre part \u2014, Kandel a impuls\u00e9 l&rsquo;essor d&rsquo;un nouveau champ interdisciplinaire florissant : la <strong>neuroesth\u00e9tique<\/strong>. Il prolonge cette r\u00e9flexion en 2016 avec son ouvrage compl\u00e9mentaire <em>Reductionism in Art and Brain Science: Bridging the Two Cultures<\/em>, o\u00f9 il applique les m\u00eames principes d&rsquo;analyse biologique \u00e0 l&rsquo;art abstrait am\u00e9ricain des ann\u00e9es 1950, analysant les toiles de Mark Rothko, de Jackson Pollock et de Willem de Kooning.<\/p>\n<p>Kandel d\u00e9montre que l&rsquo;art abstrait pousse le cerveau du spectateur dans ses derniers retranchements : en \u00e9liminant les d\u00e9tails figuratifs narratifs familiers, le peintre abstrait prive l&rsquo;observateur des rep\u00e8res ascendants habituels, l&rsquo;obligeant \u00e0 mobiliser massivement son imagination descendante, ses souvenirs personnels les plus enfouis et son propre univers \u00e9motionnel pour donner un sens \u00e0 l&rsquo;espace pictural. Par cette \u0153uvre magistrale, Kandel cl\u00f4t la boucle de son existence intellectuelle, r\u00e9conciliant le jeune \u00e9tudiant de Harvard passionn\u00e9 d&rsquo;histoire europ\u00e9enne avec le vieux prix Nobel de m\u00e9decine au sommet de sa discipline.<\/p>\n<h2>11. Pathologies de la m\u00e9moire, vieillissement et troubles psychiatriques<\/h2>\n<h3>11.1 Perte de m\u00e9moire li\u00e9e \u00e0 l&rsquo;\u00e2ge versus maladie d&rsquo;Alzheimer<\/h3>\n<p>Conscient des enjeux sanitaires majeurs li\u00e9s au vieillissement d\u00e9mographique des soci\u00e9t\u00e9s contemporaines, Eric Kandel consacre une part importante de ses recherches des deux derni\u00e8res d\u00e9cennies \u00e0 l&rsquo;\u00e9tude des alt\u00e9rations cognitives s\u00e9niles. L&rsquo;un de ses apports cliniques les plus fondamentaux a \u00e9t\u00e9 de prouver que la <strong>perte de m\u00e9moire li\u00e9e \u00e0 l&rsquo;\u00e2ge<\/strong> (d\u00e9sign\u00e9e sous le terme de d\u00e9clin cognitif b\u00e9nin li\u00e9 \u00e0 l&rsquo;\u00e2ge ou <em>Age-Associated Memory Impairment<\/em>) est une entit\u00e9 biologique totalement distincte de la <strong>maladie d&rsquo;Alzheimer<\/strong> au stade pr\u00e9coce, et non pas simplement une phase prodromique ou att\u00e9nu\u00e9e de cette derni\u00e8re.<\/p>\n<p>En combinant des \u00e9tudes d&rsquo;imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique fonctionnelle (IRMf) chez l&rsquo;humain et des analyses transcriptomiques sur des tissus c\u00e9r\u00e9braux post-mortem chez la souris et l&rsquo;homme, le laboratoire de Kandel met en \u00e9vidence des localisations anatomiques et des signatures mol\u00e9culaires divergentes :<\/p>\n<ul>\n<li><em>La maladie d&rsquo;Alzheimer :<\/em> Elle d\u00e9bute de fa\u00e7on caract\u00e9ristique dans le <strong>cortex entorhinal<\/strong> avant de se propager \u00e0 l&rsquo;hippocampe et au n\u00e9ocortex, marqu\u00e9e par l&rsquo;accumulation extracellulaire de plaques amylo\u00efdes (peptides <span class=\"arabpsy-math-inline\" data-latex=\"A\\beta_{1-42}\">$A\\beta_{1-42}$<\/span>) et la formation de d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescences neurofibrillaires intracellulaires compos\u00e9es de prot\u00e9ine tau hyperphosphoryl\u00e9e, conduisant \u00e0 une mort neuronale massive et irr\u00e9versible.<\/li>\n<li><em>Le d\u00e9clin mn\u00e9sique li\u00e9 \u00e0 l&rsquo;\u00e2ge :<\/em> Il prend naissance de mani\u00e8re s\u00e9lective dans le <strong>gyrus dent\u00e9<\/strong> de l&rsquo;hippocampe, sans perte neuronale substantielle ni d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes caract\u00e9ristiques.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Sur le plan mol\u00e9culaire, Kandel et Scott Small d\u00e9couvrent que le d\u00e9clin mn\u00e9sique s\u00e9nile est caus\u00e9 par la baisse d&rsquo;expression d&rsquo;une prot\u00e9ine sp\u00e9cifique dans le gyrus dent\u00e9 : le transporteur chaperon d&rsquo;histones <strong>RbAp48<\/strong> (<em>Retinoblastoma-associated protein 48<\/em>). La diminution de RbAp48 entra\u00eene une baisse de l&rsquo;ac\u00e9tylation des histones, ce qui compacte la chromatine et r\u00e9prime l&rsquo;expression des g\u00e8nes r\u00e9gul\u00e9s par la voie CREB\/PKA. Fait spectaculaire, Kandel d\u00e9montre chez la souris \u00e2g\u00e9e que la r\u00e9introduction g\u00e9n\u00e9tique de RbAp48 dans le gyrus dent\u00e9 au moyen d&rsquo;un vecteur viral ad\u00e9no-associ\u00e9 (AAV) restaure totalement les capacit\u00e9s de m\u00e9moire spatiale au niveau d&rsquo;un animal jeune. Il met \u00e9galement en lumi\u00e8re le r\u00f4le protecteur de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.cell.com\/cell\/fulltext\/S0092-8674(17)30872-9\">ost\u00e9ocalcine<\/a>, une hormone s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e par les os lors de l&rsquo;exercice physique capable de traverser la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique pour stimuler la plasticit\u00e9 du gyrus dent\u00e9 et contrer le d\u00e9clin cognitif s\u00e9nile.<\/p>\n<h3>11.2 Mod\u00e9lisation mol\u00e9culaire des \u00e9tats d&rsquo;anxi\u00e9t\u00e9 et de stress post-traumatique<\/h3>\n<p>L&rsquo;\u00e9tude des m\u00e9moires \u00e9motionnelles dysfonctionnelles repr\u00e9sente un autre volet crucial des travaux de Kandel, en r\u00e9sonance directe avec les n\u00e9vroses de guerre et le <strong>trouble de stress post-traumatique<\/strong> (TSPT ou PTSD). Contrairement aux souvenirs d\u00e9claratifs qui s&rsquo;estompent avec le temps, les m\u00e9moires de peur acquises lors d&rsquo;un choc \u00e9motionnel cataclysmique pr\u00e9sentent une persistance pathologique ind\u00e9l\u00e9bile, r\u00e9sistant \u00e0 l&rsquo;extinction naturelle et resurgissant de fa\u00e7on intrusive sous forme de flashbacks et d&rsquo;angoisses paniques invalidantes.<\/p>\n<p>Utilisant le paradigme du conditionnement pavlovien de la peur chez la souris (association d&rsquo;un son neutre avec un choc \u00e9lectrique au plancher), Kandel diss\u00e8que les circuits de plasticit\u00e9 reliant l&rsquo;hippocampe, l&rsquo;<strong>amygdale<\/strong> basolat\u00e9rale et le cortex pr\u00e9frontal m\u00e9dial (infralimbique) :<\/p>\n<ul>\n<li>L&rsquo;acquisition de la m\u00e9moire de peur d\u00e9clenche une potentiation \u00e0 long terme (LTP) au niveau des synapses glutamatergiques cortico-amygdaliennes, activant les m\u00eames cascades CREB que celles observ\u00e9es dans la m\u00e9moire spatiale.<\/li>\n<li>L&rsquo;<em>extinction<\/em> de la peur \u2014 le fait d&rsquo;apprendre que le son ne pr\u00e9dit plus le danger lorsque celui-ci est r\u00e9p\u00e9t\u00e9 seul sans choc \u2014 n&rsquo;est pas un effacement passif du souvenir initial, mais l&rsquo;acquisition d&rsquo;un <em>nouvel apprentissage inhibiteur<\/em> actif, d\u00e9pendant du cortex pr\u00e9frontal qui envoie des projections excitatrices vers des interneurones intercalaires GABAergiques de l&rsquo;amygdale pour museler la r\u00e9ponse de peur.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Dans le TSPT, Kandel d\u00e9montre l&rsquo;existence d&rsquo;un d\u00e9ficit fonctionnel majeur de ce contr\u00f4le inhibiteur pr\u00e9frontal descendant. En outre, ses \u00e9quipes explorent le ph\u00e9nom\u00e8ne de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/35021052\">reconsolidation mn\u00e9sique<\/a> : lorsqu&rsquo;un souvenir de peur traumatique est r\u00e9activ\u00e9 par un indice de rappel, la trace mn\u00e9sique redevient temporairement labile et mall\u00e9able pendant une fen\u00eatre de quelques heures, n\u00e9cessitant une nouvelle synth\u00e8se prot\u00e9ique pour se restabiliser. Kandel montre qu&rsquo;administrer des b\u00eata-bloquants (comme le propranolol) ou des inhibiteurs biochimiques ciblant la cascade de signalisation pendant cette fen\u00eatre critique de r\u00e9activation permet de d\u00e9sensibiliser la composante \u00e9motionnelle douloureuse du souvenir sans alt\u00e9rer le contenu factuel du souvenir narratif, ouvrant des perspectives cliniques prometteuses pour le traitement du stress post-traumatique.<\/p>\n<h3>11.3 Neurobiologie de la schizophr\u00e9nie et d\u00e9ficits cognitifs<\/h3>\n<p>Eric Kandel s&rsquo;attaque \u00e9galement aux myst\u00e8res de la <strong>schizophr\u00e9nie<\/strong>, une pathologie psychiatrique d\u00e9vastatrice qui affecte environ 1 % de la population mondiale. Alors que les traitements antipsychotiques conventionnels (les neuroleptiques) parviennent \u00e0 att\u00e9nuer les \u00ab sympt\u00f4mes positifs \u00bb de la maladie (hallucinations auditives, d\u00e9lires parano\u00efaques) en bloquant les r\u00e9cepteurs dopaminergiques D2 dans le syst\u00e8me m\u00e9solimbique, ils \u00e9chouent de fa\u00e7on notoire \u00e0 soulager les \u00ab sympt\u00f4mes cognitifs \u00bb et n\u00e9gatifs (d\u00e9ficits de l&rsquo;attention, \u00e9moussement affectif, effondrement de la m\u00e9moire de travail), qui constituent pourtant le facteur pr\u00e9dictif majeur du handicap social durable des patients.<\/p>\n<p>Pour explorer les fondements biologiques de ces d\u00e9ficits cognitifs, Kandel et son \u00e9quipe g\u00e9n\u00e8rent des mod\u00e8les murins transg\u00e9niques mimant l&rsquo;hyperexpression ou le dysfonctionnement s\u00e9lectif des <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/nn1613\">r\u00e9cepteurs dopaminergiques D2<\/a> dans le striatum (souris D2-OE). Ces animaux reproduisent de mani\u00e8re fid\u00e8le les alt\u00e9rations cognitives observ\u00e9es chez les patients schizophr\u00e8nes, notamment :<\/p>\n<ul>\n<li>Une perturbation s\u00e9v\u00e8re de la m\u00e9moire de travail dans les t\u00e2ches de labyrinthe en T et de non-appariement retard\u00e9.<\/li>\n<li>Une d\u00e9sorganisation profonde de l&rsquo;activit\u00e9 oscillatoire gamma (30-80 Hz) et de la d\u00e9charge synchronis\u00e9e des neurones pyramidaux du cortex pr\u00e9frontal dorsolat\u00e9ral.<\/li>\n<li>Une d\u00e9connexion fonctionnelle entre les projections thalamocorticales et les r\u00e9seaux de micro-interneurones \u00e0 parvalbumine.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Kandel d\u00e9montre que l&rsquo;hyperdopaminergie striatale pr\u00e9coce modifie de fa\u00e7on r\u00e9trograde le d\u00e9veloppement et la maturation synaptique des r\u00e9seaux pr\u00e9frontaux, cr\u00e9ant un d\u00e9ficit irr\u00e9versible du traitement de l&rsquo;information en ligne. Ces d\u00e9couvertes ont incit\u00e9 l&rsquo;industrie pharmaceutique et la recherche acad\u00e9mique \u00e0 r\u00e9orienter leurs efforts th\u00e9rapeutiques : au lieu de cibler exclusivement le blocage des r\u00e9cepteurs dopaminergiques, la recherche contemporaine se focalise d\u00e9sormais sur la modulation des r\u00e9cepteurs glutamatergiques NMDA, des r\u00e9cepteurs nicotiniques alpha-7 et des voies de signalisation intracellulaires pour restaurer la plasticit\u00e9 synaptique d\u00e9faillante dans les r\u00e9seaux corticaux des personnes atteintes de schizophr\u00e9nie.<\/p>\n<h2>12. H\u00e9ritage contemporain, r\u00e9flexions \u00e9thiques et perspectives d&rsquo;avenir<\/h2>\n<h3>12.1 Transmission acad\u00e9mique et p\u00e9rennit\u00e9 institutionnelle<\/h3>\n<p>\u00c0 plus de 90 ans, l&rsquo;influence d&rsquo;Eric Kandel sur l&rsquo;architecture mondiale des sciences biologiques demeure consid\u00e9rable. En tant que professeur d&rsquo;universit\u00e9 \u00e0 l&rsquo;Universit\u00e9 Columbia, titulaire de la chaire Fred Kavli et chercheur \u00e9m\u00e9rite \u00e0 l&rsquo;Institut Zuckerman (<em>Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute<\/em>), il a fa\u00e7onn\u00e9 un \u00e9cosyst\u00e8me de recherche interdisciplinaire qui attire les esprits les plus brillants de la plan\u00e8te. Les scientifiques qu&rsquo;il a directement form\u00e9s au cours de sa carri\u00e8re occupent aujourd&rsquo;hui des chaires professorales de premier plan dans les plus grandes institutions acad\u00e9miques, perp\u00e9tuant sa m\u00e9thode d&rsquo;investigation rigoureuse.<\/p>\n<p>La long\u00e9vit\u00e9 institutionnelle de Kandel s&rsquo;incarne \u00e9galement dans le rayonnement continu du trait\u00e9 <em>Principles of Neural Science<\/em>, parvenu \u00e0 sa sixi\u00e8me \u00e9dition. Cet ouvrage colossal demeure la r\u00e9f\u00e9rence incontest\u00e9e, traduisant l&rsquo;\u00e9volution vertigineuse de la discipline, depuis les premiers enregistrements \u00e0 l&rsquo;oscilloscope jusqu&rsquo;\u00e0 l&rsquo;\u00e8re de l&rsquo;optog\u00e9n\u00e9tique, du s\u00e9quen\u00e7age d&rsquo;ARN en cellule unique (<em>single-cell RNA-seq<\/em>) et de la microscopie biphotonique intravitale. Kandel s&rsquo;est assur\u00e9 que chaque nouvelle g\u00e9n\u00e9ration d&rsquo;\u00e9tudiants en m\u00e9decine et en biologie int\u00e8gre les neurosciences comme une science int\u00e9grative o\u00f9 la mol\u00e9cule \u00e9claire le comportement.<\/p>\n<p>Parall\u00e8lement \u00e0 ses activit\u00e9s acad\u00e9miques, Kandel a \u00e9t\u00e9 un vulgarisateur hors pair, animant pendant plusieurs ann\u00e9es aux c\u00f4t\u00e9s du journaliste Charlie Rose la c\u00e9l\u00e8bre s\u00e9rie t\u00e9l\u00e9vis\u00e9e <em>\u00ab The Charlie Rose Brain Series \u00bb<\/em> sur la cha\u00eene publique PBS. Au cours de dizaines d&rsquo;\u00e9missions th\u00e9matiques r\u00e9unissant les meilleurs sp\u00e9cialistes mondiaux, il a expliqu\u00e9 au grand public les bases de la m\u00e9moire, de la d\u00e9pression, de l&rsquo;autisme, de la cr\u00e9ativit\u00e9 et de la conscience avec un enthousiasme communicatif, son rire sonore l\u00e9gendaire et son ind\u00e9fectible n\u0153ud papillon, devenant l&rsquo;ambassadeur public le plus populaire des neurosciences am\u00e9ricaines.<\/p>\n<h3>12.2 Consid\u00e9rations \u00e9thiques sur l&rsquo;optimisation cognitive et l&rsquo;amn\u00e9sie s\u00e9lective<\/h3>\n<p>La d\u00e9couverte des cascades biochimiques de la m\u00e9moire a ouvert des perspectives biotechnologiques vertigineuses qui soul\u00e8vent des dilemmes moraux sans pr\u00e9c\u00e9dent, des questions qu&rsquo;Eric Kandel a lui-m\u00eame abord\u00e9es avec lucidit\u00e9 dans ses \u00e9crits prospectifs. En identifiant les freins transcriptionnels comme CREB-2 et les voies activatrices comme CREB-1, la pharmacologie moderne dispose th\u00e9oriquement des cibles mol\u00e9culaires requises pour d\u00e9velopper des \u00ab amplificateurs cognitifs \u00bb (<em>smart drugs<\/em> ou nootropiques de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration) capables de doper artificiellement la m\u00e9morisation chez des individus sains.<\/p>\n<p>Kandel et les bio\u00e9thiciens soulignent les \u00e9cueils \u00e9thiques majeurs pos\u00e9s par de telles perspectives :<\/p>\n<ul>\n<li><em>Justice distributive et \u00e9quit\u00e9 sociale :<\/em> Si des substances am\u00e9liorant la plasticit\u00e9 synaptique et la capacit\u00e9 d&rsquo;apprentissage devenaient disponibles sur le march\u00e9, qui y aurait acc\u00e8s ? Ne risquerait-on pas de creuser un foss\u00e9 biologique irr\u00e9ductible entre les classes favoris\u00e9es capables de s&rsquo;offrir une \u00ab super-m\u00e9moire \u00bb et le reste de la population ?<\/li>\n<li><em>L&rsquo;amn\u00e9sie s\u00e9lective et l&rsquo;effacement des souvenirs :<\/em> La possibilit\u00e9 th\u00e9orique de perturber la reconsolidation synaptique pour dissoudre des souvenirs ind\u00e9sirables, si elle est s\u00e9duisante pour soulager les v\u00e9t\u00e9rans de guerre traumatis\u00e9s, pose des questions existentielles vertigineuses. Si nous effa\u00e7ons nos \u00e9checs, nos chagrins et nos remords, n&rsquo;alt\u00e9rons-nous pas la structure m\u00eame de notre personnalit\u00e9 morale ? La douleur morale et le remords ne sont-ils pas des boussoles \u00e9thiques indispensables \u00e0 la responsabilit\u00e9 humaine ?<\/li>\n<li><em>La surcharge cognitive et la n\u00e9cessit\u00e9 de l&rsquo;oubli :<\/em> Kandel rappelle opportun\u00e9ment que la m\u00e9moire normale est un \u00e9quilibre subtil entre m\u00e9morisation et <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/nrn.2017.48\">oubli actif<\/a>. Comme l&rsquo;illustrait la c\u00e9l\u00e8bre nouvelle de Jorge Luis Borges, <em>Funes ou la M\u00e9moire<\/em>, un individu incapable d&rsquo;oublier est condamn\u00e9 \u00e0 la paralysie intellectuelle, incapable d&rsquo;abstraire, de g\u00e9n\u00e9raliser et de penser. Vouloir supprimer artificiellement l&rsquo;oubli synaptique pourrait s&rsquo;av\u00e9rer un pi\u00e8ge biologique d\u00e9l\u00e9t\u00e8re.<\/li>\n<\/ul>\n<h3>12.3 L&rsquo;inach\u00e8vement de la qu\u00eate de la conscience<\/h3>\n<p>\u00c0 l&rsquo;heure du bilan d&rsquo;un si\u00e8cle de d\u00e9couvertes extraordinaires, Eric Kandel aborde avec une humilit\u00e9 philosophique remarquable la fronti\u00e8re ultime des neurosciences : le \u00ab probl\u00e8me difficile \u00bb (<em>hard problem<\/em>) de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/plato.stanford.edu\/entries\/consciousness\/\">conscience subjective<\/a>, formalis\u00e9 par le philosophe David Chalmers. Bien que Kandel ait triomphalement cartographi\u00e9 comment une synapse s&rsquo;\u00e9largit et comment un g\u00e8ne s&rsquo;exprime lors d&rsquo;un conditionnement, il reconna\u00eet volontiers que la science ne comprend toujours pas comment le d\u00e9versement de mol\u00e9cules de glutamate dans une fente synaptique et le passage d&rsquo;ions calcium \u00e0 travers une membrane lipidique se m\u00e9tamorphosent en l&rsquo;exp\u00e9rience v\u00e9cue subjective de la couleur rouge, la m\u00e9lancolie d&rsquo;un adieu ou la joie \u00e9prouv\u00e9e \u00e0 l&rsquo;\u00e9coute d&rsquo;un quatuor \u00e0 cordes de Beethoven.<\/p>\n<p>Kandel souligne que le r\u00e9ductionnisme mol\u00e9culaire, bien qu&rsquo;il ait constitu\u00e9 une \u00e9tape m\u00e9thodologique indispensable pour sortir des brumes de la m\u00e9taphysique sp\u00e9culative, ne peut suffire \u00e0 lui seul pour r\u00e9soudre le myst\u00e8re de l&rsquo;esprit. L&rsquo;avenir des neurosciences du XXIe si\u00e8cle r\u00e9side selon lui dans une <strong>unification paradigmatique<\/strong> : il est imp\u00e9ratif d&rsquo;int\u00e9grer la biologie mol\u00e9culaire fine avec les neurosciences computationnelles, la mod\u00e9lisation math\u00e9matique des r\u00e9seaux r\u00e9currents complexes et la ph\u00e9nom\u00e9nologie cognitive.<\/p>\n<p>L&rsquo;h\u00e9ritage d&rsquo;Eric Kandel est d&rsquo;avoir prouv\u00e9 que la mati\u00e8re et l&rsquo;esprit ne sont pas deux substances incompatibles, mais les deux faces d&rsquo;une m\u00eame r\u00e9alit\u00e9 biologique \u00e9mergente. En partant de la terreur d&rsquo;une nuit de novembre 1938 \u00e0 Vienne pour aboutir aux m\u00e9canismes les plus secrets de la machinerie cellulaire, Kandel a \u00e9rig\u00e9 la m\u00e9moire en monument scientifique : une trace biologique fragile, plastique et r\u00e9parable, par laquelle l&rsquo;homme transcende l&rsquo;\u00e9ph\u00e9m\u00e8re de son existence et conserve son humanit\u00e9 face aux temp\u00eates de l&rsquo;Histoire.<\/p>\n<h2>R\u00e9f\u00e9rences<\/h2>\n<ul>\n<li>Bailey, C. H., Bartsch, D., &#038; Kandel, E. R. (1996). Toward a molecular anatomy of long-term memory. <em>Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em>, 93(24), 13445\u201313452. https:\/\/doi.org\/10.1073\/pnas.96.24.13445<\/li>\n<li>Castellucci, V., &#038; Kandel, E. R. (1976). Presynaptic facilitation as a mechanism for behavioral sensitization in Aplysia. <em>Science<\/em>, 194(4270), 1176\u20131178. https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.1176<\/li>\n<li>Frey, U., &#038; Morris, R. G. (1997). Synaptic tagging and long-term potentiation. <em>Nature<\/em>, 385(6616), 533\u2013536. https:\/\/doi.org\/10.1038\/385533a0<\/li>\n<li>Kandel, E. R. (1998). A new intellectual framework for psychiatry. <em>American Journal of Psychiatry<\/em>, 155(4), 457\u2013469. https:\/\/doi.org\/10.1176\/ajp.155.4.457<\/li>\n<li>Kandel, E. R. (1999). Biology and the future of psychoanalysis: a new intellectual framework for psychiatry revisited. <em>American Journal of Psychiatry<\/em>, 156(4), 505\u2013524. https:\/\/doi.org\/10.1176\/ajp.156.4.505<\/li>\n<li>Kandel, E. R. (2001). The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses. <em>Science<\/em>, 294(5544), 1030\u20131038. https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.1067020<\/li>\n<li>Kandel, E. R. (2006). <em>In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind<\/em>. W. W. Norton &#038; Company.<\/li>\n<li>Kandel, E. R. (2012). <em>The Age of Insight: The Quest to Understand the Unconscious in Art, Mind, and Brain, from Vienna 1900 to the Present<\/em>. Random House.<\/li>\n<li>Kandel, E. R. (2016). <em>Reductionism in Art and Brain Science: Bridging the Two Cultures<\/em>. Columbia University Press.<\/li>\n<li>Kandel, E. R., Dudai, Y., &#038; Mayford, M. R. (2014). The molecular and systems biology of memory. <em>Cell<\/em>, 157(1), 163\u2013186. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.cell.2014.03.001<\/li>\n<li>Kandel, E. R., Koester, J. D., Mack, S. H., &#038; Siegelbaum, S. A. (Eds.). (2021). <em>Principles of Neural Science<\/em> (6th ed.). McGraw-Hill Education.<\/li>\n<li>Kandel, E. R., &#038; Schwartz, J. H. (1982). Molecular biology of learning: Modulation of transmitter release. <em>Science<\/em>, 218(4571), 433\u2013443. https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.6289442<\/li>\n<li>Kandel, E. R., &#038; Spencer, W. A. (1961). Electrophysiology of hippocampal neurons: II. After-potentials and repetitive firing. <em>Journal of Neurophysiology<\/em>, 24(3), 243\u2013259. https:\/\/doi.org\/10.1152\/jn.1961.24.3.243<\/li>\n<li>Martin, K. C., Casadio, A., Zhu, H., Yaping, E., Rose, J. C., Chen, M., Bailey, C. H., &#038; Kandel, E. R. (1997). Synapse-specific, long-term facilitation of aplysia sensory to motor synapses: a function for local protein synthesis in memory storage. <em>Cell<\/em>, 91(7), 927\u2013938. https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0092-8674(00)80484-5<\/li>\n<li>Pavlopoulos, E., Jones, S., Kosmidis, S., Close, M., Kim, C., Kovacheva, V. P., Small, S. A., &#038; Kandel, E. R. (2013). Molecular mechanism for age-related memory loss: the histone-binding protein RbAp48. <em>Science Translational Medicine<\/em>, 5(200), 200ra115. https:\/\/doi.org\/10.1126\/scitranslmed.3006373<\/li>\n<li>Rotenberg, A., Mayford, M., Hawkins, R. D., Kandel, E. R., &#038; Muller, R. U. (1996). Mice expressing activated CaMKII lack low frequency LTP and have unstable place cells in the CA1 area of the hippocampus. <em>Cell<\/em>, 87(7), 1351\u20131361. https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0092-8674(00)81829-2<\/li>\n<li>Si, K., Giustetto, M., Etkin, A., Hsu, R., Janisiewicz, A. M., Miniaci, M. C., Kim, J. H., Zhu, H., &#038; Kandel, E. R. (2003). A neuronal isoform of CPEB regulates local protein synthesis and stabilizes synapse-specific long-term facilitation in aplysia. <em>Cell<\/em>, 115(7), 893\u2013904. https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0092-8674(03)01021-3<\/li>\n<li>Tonegawa, S., Tsien, J. Z., McHugh, T. J., Huerta, P., Blum, K. I., &#038; Wilson, M. A. (1996). Role of CA1, NMDA receptors in spatial memory. <em>Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology<\/em>, 61, 225\u2013238. https:\/\/doi.org\/10.1101\/sqb.1996.061.01.025<\/li>\n<\/ul>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Une exploration acad\u00e9mique exhaustive de la vie, des d\u00e9couvertes neurobiologiques et de l&rsquo;h\u00e9ritage d&rsquo;Eric Kandel sur la m\u00e9moire et la psychologie.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"closed","template":"","categories":[1516,459],"tags":[6618,6666,6411,6620,21630],"class_list":["post-15079","psych_theorist","type-psych_theorist","status-publish","hentry","category-histoire-de-la-psychologie","category-neurosciences","tag-eric-kandel","tag-memoire","tag-neurobiologie","tag-plasticite-synaptique","tag-prix-nobel"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_theorist\/15079","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_theorist"}],"about":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/psych_theorist"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=15079"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_theorist\/15079\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=15079"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=15079"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=15079"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}