L’histoire contemporaine des neurosciences cognitives et comportementales est jalonn\u00e9e de d\u00e9couvertes majeures qui ont profond\u00e9ment red\u00e9fini la conception biologique de l’esprit humain, de la prise de d\u00e9cision et des pathologies psychiatriques. Parmi les figures de proue de cette r\u00e9volution \u00e9pist\u00e9mologique, le professeur Barry John Everitt occupe une position singuli\u00e8re et pr\u00e9pond\u00e9rante. N\u00e9 au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, ce chercheur britannique d’exception a consacr\u00e9 plus de cinq d\u00e9cennies \u00e0 d\u00e9crypter l’architecture fonctionnelle des circuits c\u00e9r\u00e9braux sous-tendant la motivation, la m\u00e9moire associative et les conduites addictives. \u00c0 une \u00e9poque o\u00f9 la toxicomanie oscillait encore conceptuellement entre faiblesse morale et conditionnement b\u00e9havioriste \u00e9l\u00e9mentaire, Everitt a d\u00e9ploy\u00e9 une m\u00e9thodologie exp\u00e9rimentale d’une rigueur absolue pour d\u00e9montrer que l’addiction r\u00e9sulte d’une transition neurobiologique fondamentale, caract\u00e9ris\u00e9e par le basculement d’une action volontaire dirig\u00e9e vers un but vers une habitude motrice compulsive, m\u00e9di\u00e9e par des r\u00e9organisations plastiques profondes au sein des r\u00e9seaux corticostriataux.<\/p>\n
Professeur \u00e9m\u00e9rite de neurosciences comportementales \u00e0 l’Universit\u00e9 de Cambridge<\/a>, ancien pr\u00e9sident de la F\u00e9d\u00e9ration Europ\u00e9enne des Soci\u00e9t\u00e9s de Neurosciences et laur\u00e9at du prestigieux Brain Prize<\/a>, Barry Everitt n’est pas seulement l’artisan de th\u00e9ories r\u00e9volutionnaires sur le syst\u00e8me nerveux central. Il incarne l’alliance f\u00e9conde entre une neuroanatomie chimique d’une pr\u00e9cision chirurgicale, h\u00e9rit\u00e9e de la grande tradition scandinave de l’histochimie des monoamines, et une psychologie exp\u00e9rimentale computationnelle issue de l’\u00e9cole de Cambridge. Sa collaboration intellectuelle prolong\u00e9e avec Trevor Robbins a donn\u00e9 naissance \u00e0 l’un des corpus scientifiques les plus influents du tournant du XXIe si\u00e8cle, modifiant radicalement les crit\u00e8res diagnostiques du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux et ouvrant la voie \u00e0 des th\u00e9rapeutiques translationnelles avant-gardistes, telles que la perturbation de la reconsolidation des m\u00e9moires de drogues.<\/p>\n Cet article se propose de retracer de mani\u00e8re exhaustive la trajectoire intellectuelle, institutionnelle et exp\u00e9rimentale de Barry Everitt, depuis ses premi\u00e8res explorations en endocrinologie comportementale jusqu’\u00e0 ses d\u00e9monstrations contemporaines de la plasticit\u00e9 synaptique amygdalienne et striatale. \u00c0 travers l’analyse m\u00e9ticuleuse de ses paradigmes d’auto-administration, de ses protocoles de d\u00e9valuation et de ses d\u00e9couvertes sur les boucles spiral\u00e9es reliant le striatum ventral au striatum dorsal, nous explorerons comment l’\u0153uvre d’Everitt a transform\u00e9 notre compr\u00e9hension de la volont\u00e9, du libre arbitre et des pathologies compulsives, instaurant un dialogue p\u00e9renne et f\u00e9cond entre la biologie cellulaire, la psychopharmacologie et la clinique psychiatrique.<\/p>\n Barry John Everitt voit le jour en 1946 dans une Grande-Bretagne marqu\u00e9e par les rigueurs de l’apr\u00e8s-guerre et la reconstruction mat\u00e9rielle. Dans ce climat d’aust\u00e9rit\u00e9 et de r\u00e9organisation sociale, l’acc\u00e8s au savoir et \u00e0 l’instruction publique devient un puissant vecteur d’\u00e9mancipation intellectuelle. D\u00e8s son plus jeune \u00e2ge, Everitt manifeste une curiosit\u00e9 insatiable pour le monde vivant, observant avec minutie la faune locale, les dynamiques comportementales des animaux et les rythmes physiologiques saisonniers. Cette fascination pr\u00e9coce pour les sciences naturelles n’est pas un simple passe-temps d’enfant mais le ferment d’une vocation scientifique qui le portera vers l’\u00e9tude syst\u00e9matique des m\u00e9canismes du comportement.<\/p>\n Soutenu par un environnement familial et scolaire qui valorise l’effort intellectuel et la rigueur logique, le jeune Everitt s’oriente rapidement vers les disciplines scientifiques au cours de son \u00e9ducation secondaire. Les influences intellectuelles qui s’exercent alors sur lui sont doubles : d’une part, la grande tradition naturaliste britannique, h\u00e9riti\u00e8re de Charles Darwin, qui privil\u00e9gie l’observation descriptive et \u00e9cologique des esp\u00e8ces ; d’autre part, l’essor fulgurant de la physiologie exp\u00e9rimentale d’apr\u00e8s-guerre, stimul\u00e9e par les progr\u00e8s de la biochimie et la d\u00e9couverte de la double h\u00e9lice de l’ADN. Ce double ancrage fa\u00e7onne durablement la sensibilit\u00e9 d’Everitt : le comportement ne saurait \u00eatre compris isol\u00e9ment de son substrat anatomique et mol\u00e9culaire, ni r\u00e9duit \u00e0 un sch\u00e9ma purement abstrait d\u00e9connect\u00e9 de sa valeur \u00e9volutive adaptative.<\/p>\n L’entr\u00e9e \u00e0 l’universit\u00e9 au milieu des ann\u00e9es 1960 consacre son engagement d\u00e9finitif dans la recherche biologique. Everitt \u00e9volue dans un milieu acad\u00e9mique en pleine effervescence, o\u00f9 les fronti\u00e8res traditionnelles entre la zoologie, la biochimie et la psychophysiologie commencent \u00e0 s’estomper. Cette p\u00e9riode charni\u00e8re instille chez le chercheur en herbe la conviction que les grandes \u00e9nigmes de la m\u00e9decine et de la philosophie de l’esprit ne trouveront leurs r\u00e9ponses que dans l’exp\u00e9rimentation animale rigoureuse, guid\u00e9e par des mod\u00e8les quantitatifs et reproductibles. Ces rep\u00e8res biographiques fondamentaux posent le socle \u00e9thique et m\u00e9thodologique sur lequel reposera toute son \u0153uvre future : une exigence sans compromis, un respect scrupuleux des donn\u00e9es empiriques et une volont\u00e9 constante de relier la mol\u00e9cule au comportement global.<\/p>\n Pour mesurer la port\u00e9e des travaux de Barry Everitt, il convient de situer son \u00e9mergence scientifique dans l’histoire des neurosciences modernes. Durant les ann\u00e9es 1960 et 1970, la psychologie comportementale demeure largement domin\u00e9e par le behaviorisme skinn\u00e9rien et le n\u00e9o-b\u00e9haviorisme, des paradigmes qui traitent fr\u00e9quemment le syst\u00e8me nerveux central comme une \u00ab bo\u00eete noire \u00bb dont seules importent les relations mesurables entre le stimulus environnemental et la r\u00e9ponse motrice. Parall\u00e8lement, la neurobiologie cellulaire progresse \u00e0 pas de g\u00e9ant gr\u00e2ce \u00e0 l’\u00e9lectrophysiologie, mais peine encore \u00e0 raccrocher ses observations membranaires aux fonctions cognitives complexes telles que l’apprentissage associatif, la motivation intrins\u00e8que et la prise de d\u00e9cision.<\/p>\n Barry Everitt intervient pr\u00e9cis\u00e9ment au point de suture de ces deux mondes. Il devient l’un des architectes majeurs de la neurobiologie int\u00e9grative, une discipline qui refuse l’amputation de l’esprit au profit de la synapse ou la n\u00e9gation du cerveau au profit du conditionnement. Avec d’autres figures pionni\u00e8res, il d\u00e9montre que les concepts de la psychologie cognitive animale \u2014 tels que la saillance incitative, la repr\u00e9sentation interne de l’issue et les \u00e9tats motivationnels \u2014 poss\u00e8dent des corr\u00e9lats anatomiques pr\u00e9cis, identifiables et manipulables au moyen d’outils pharmacologiques et l\u00e9sionnels s\u00e9lectifs. Everitt permet ainsi le passage d’une psychopharmacologie empirique et descriptive \u00e0 une neuropsychologie m\u00e9canistique d’une immense pr\u00e9cision.<\/p>\n Cette approche culmine dans la red\u00e9finition contemporaine de la toxicomanie et des conduites addictives. Jusqu’aux ann\u00e9es 1980, l’addiction \u00e9tait fr\u00e9quemment per\u00e7ue sous le prisme d’une qu\u00eate exclusive d’euphorie h\u00e9donique ou, \u00e0 l’inverse, d’une fuite d\u00e9sesp\u00e9r\u00e9e du syndrome de sevrage physique. Les recherches d’Everitt ont pulv\u00e9ris\u00e9 ces conceptions r\u00e9ductrices en montrant que l’addiction est une pathologie des syst\u00e8mes c\u00e9r\u00e9braux d’apprentissage et de m\u00e9moire, dans laquelle la plasticit\u00e9 synaptique induite par les drogues d\u00e9tourne durablement les r\u00e9seaux normaux de l’action motiv\u00e9e vers des comportements compulsifs, automatis\u00e9s et insensibles aux cons\u00e9quences n\u00e9fastes. En repla\u00e7ant l’addiction au c\u0153ur de la neurobiologie de la m\u00e9moire proc\u00e9durale et limbique, Everitt a offert aux neurosciences modernes l’un de leurs paradigmes les plus solides.<\/p>\n L’ambition \u00e9pist\u00e9mologique de Barry Everitt transcende la simple \u00e9lucidation des m\u00e9canismes neurochimiques de la r\u00e9compense : elle s’attaque directement au dualisme cart\u00e9sien qui a longtemps s\u00e9par\u00e9 le psychisme et le cerveau biologique. Pour Everitt, tout ph\u00e9nom\u00e8ne mental, du d\u00e9sir sexuel le plus ardent \u00e0 la compulsion incontr\u00f4lable du toxicomane, proc\u00e8de d’\u00e9v\u00e9nements physiques r\u00e9gis par des lois biophysiques et biochimiques au sein de microcircuits neuronaux interconnect\u00e9s. Cependant, refusant le r\u00e9ductionnisme vulgaire qui pr\u00e9tendrait expliquer un comportement complexe par la simple mesure d’un taux de neurotransmetteur, il pr\u00f4ne une mod\u00e9lisation translationnelle rigoureuse, o\u00f9 la psychologie comportementale fournit la taxonomie pr\u00e9cise des processus cognitifs que la neurobiologie a pour t\u00e2che de diss\u00e9quer.<\/p>\n Cette d\u00e9marche \u00e9pist\u00e9mologique s’illustre particuli\u00e8rement dans sa mani\u00e8re d’aborder les troubles psychiatriques compulsifs. Plut\u00f4t que de transposer h\u00e2tivement des sympt\u00f4mes humains complexes chez l’animal de laboratoire, Everitt d\u00e9compose ces syndromes en processus \u00e9l\u00e9mentaires op\u00e9rationnalisables : la sensibilit\u00e9 \u00e0 la d\u00e9valuation du renfor\u00e7ateur, la r\u00e9sistance \u00e0 la punition, la r\u00e9activit\u00e9 aux stimuli pr\u00e9dictifs de r\u00e9compense et la rigidit\u00e9 de la m\u00e9moire associative. En construisant des t\u00e2ches exp\u00e9rimentales capables de tester isol\u00e9ment chacune de ces dimensions chez le rongeur, il parvient \u00e0 b\u00e2tir des mod\u00e8les animaux d’une remarquable validit\u00e9 pr\u00e9dictive et de face, indispensables pour \u00e9lucider l’\u00e9tiologie des troubles obsessionnels-compulsifs, des d\u00e9pendances chimiques et des addictions comportementales.<\/p>\n Au c\u0153ur de sa vision globale r\u00e9side un cadre conceptuel unificateur, associant intimement trois piliers indissociables : la motivation (la dynamique qui pousse un organisme vers un stimulus biologiquement pertinent), l’apprentissage associatif (les r\u00e8gles pavloviennes et instrumentales qui encodent les relations entre indices environnementaux, actions et cons\u00e9quences) et la plasticit\u00e9 synaptique<\/a> (les modifications structurales et mol\u00e9culaires qui p\u00e9rennisent ces apprentissages au sein des synapses glutamatergiques et monoaminergiques). En orchestrant la synth\u00e8se harmonieuse de ces trois axes, Everitt a non seulement unifi\u00e9 des pans entiers de la litt\u00e9rature scientifique jusqu’alors cloisonn\u00e9s, mais il a \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 que la compulsion pathologique n’est autre que la face sombre et corrompue des m\u00e9canismes adaptatifs fondamentaux qui permettent la survie des esp\u00e8ces.<\/p>\n C’est \u00e0 l’Universit\u00e9 de Hull<\/a> que Barry Everitt effectue son premier cycle d’\u00e9tudes sup\u00e9rieures, s’inscrivant dans un cursus d’excellence en sciences biologiques orient\u00e9 vers la zoologie et la physiologie compar\u00e9e. Hull repr\u00e9sente \u00e0 l’\u00e9poque un cadre id\u00e9al pour un esprit curieux, offrant des enseignements intensifs sur l’\u00e9volution morphologique des invert\u00e9br\u00e9s et des vert\u00e9br\u00e9s, la physiologie des syst\u00e8mes et l’\u00e9cologie comportementale. Cette formation initiale ancre d\u00e9finitivement chez Everitt une vision \u00e9thologique du comportement : les conduites d’un organisme ne doivent jamais \u00eatre consid\u00e9r\u00e9es comme des r\u00e9ponses m\u00e9caniques isol\u00e9es, mais comme des adaptations fonctionnelles s\u00e9lectionn\u00e9es par l’\u00e9volution pour maximiser la survie et le succ\u00e8s reproducteur dans un environnement \u00e9cologique donn\u00e9.<\/p>\n La confrontation directe avec les fondements de la physiologie compar\u00e9e permet au jeune \u00e9tudiant de manipuler les concepts fondamentaux de l’hom\u00e9ostasie, du transport membranaire et des r\u00e9gulations r\u00e9flexes. Parall\u00e8lement, l’\u00e9thologie de Konrad Lorenz et de Nikolaas Tinbergen influence profond\u00e9ment sa r\u00e9flexion, lui apprenant \u00e0 analyser une s\u00e9quence comportementale selon quatre niveaux compl\u00e9mentaires : le m\u00e9canisme proximal, le d\u00e9veloppement ontog\u00e9n\u00e9tique, la fonction adaptative et l’histoire phylog\u00e9n\u00e9tique. Cette grille de lecture ethologique se r\u00e9v\u00e9lera ult\u00e9rieurement d\u00e9cisive lorsqu’il analysera les micro-s\u00e9quences d’apprentissage chez les rongeurs soumis \u00e0 des protocoles de conditionnement op\u00e9rant.<\/p>\n Au fil de ses ann\u00e9es d’apprentissage \u00e0 Hull, Everitt s’int\u00e9resse de plus en plus intens\u00e9ment \u00e0 l’anatomie fonctionnelle du syst\u00e8me nerveux central. Il comprend rapidement que la physiologie des organes p\u00e9riph\u00e9riques ne prend tout son sens que sous le contr\u00f4le r\u00e9gulateur du cerveau, v\u00e9ritable chef d’orchestre de l’organisme. Ses premiers travaux de laboratoire le confrontent \u00e0 la micro-dissection, \u00e0 la microscopie optique et aux trac\u00e9s \u00e9lectrophysiologiques \u00e9l\u00e9mentaires. Dipl\u00f4m\u00e9 avec les plus hauts honneurs en zoologie, Everitt quitte Hull arm\u00e9 d’un bagage m\u00e9thodologique exceptionnel et d’une passion in\u00e9branlable pour la neuroanatomie compar\u00e9e, pr\u00eat \u00e0 embrasser les d\u00e9fis de la recherche doctorale.<\/p>\n Pour mener \u00e0 bien sa th\u00e8se de doctorat, Barry Everitt rejoint l’Universit\u00e9 de Birmingham<\/a>, un p\u00f4le acad\u00e9mique majeur r\u00e9put\u00e9 pour ses d\u00e9partements d’anatomie et de physiologie m\u00e9dicale. Sous la direction de mentors \u00e9minents, au premier rang desquels figure le professeur John Herbert, Everitt plonge au c\u0153ur de la neuroendocrinologie comportementale, un domaine alors en pleine expansion gr\u00e2ce \u00e0 la d\u00e9couverte progressive des neurohormones hypothalamiques. Ses recherches doctorales ciblent directement l’un des comportements motiv\u00e9s les plus fondamentaux du r\u00e8gne animal : l’interaction complexe entre les hormones gonadiques circulantes et l’expression des comportements sociosexuels chez les primates et les rongeurs.<\/p>\n \u00c0 Birmingham, Everitt r\u00e9alise des travaux exp\u00e9rimentaux sophistiqu\u00e9s explorant comment les st\u00e9ro\u00efdes sexuels, tels que la testost\u00e9rone et les \u0153strog\u00e8nes, agissent au niveau des structures dienc\u00e9phaliques et limbiques pour d\u00e9clencher ou moduler la r\u00e9ceptivit\u00e9 et la motivation sexuelles. Ses exp\u00e9riences d\u00e9montrent avec une \u00e9l\u00e9gance remarquable que les hormones n’agissent pas seulement comme des d\u00e9clencheurs p\u00e9riph\u00e9riques, mais qu’elles modifient directement l’excitabilit\u00e9 de circuits neuronaux c\u00e9r\u00e9braux sp\u00e9cifiques, principalement au sein de l’hypothalamus ventrom\u00e9dian et de l’aire pr\u00e9optique m\u00e9diane. Cette phase de sa formation permet \u00e0 Everitt de ma\u00eetriser l’art d\u00e9licat de la chirurgie st\u00e9r\u00e9otaxique, de la canulation c\u00e9r\u00e9brale et de l’ablation cibl\u00e9e de r\u00e9gions nerveuses.<\/p>\n Plus fondamentalement encore, ses travaux de th\u00e8se r\u00e9v\u00e8lent le r\u00f4le pr\u00e9pond\u00e9rant des amines biog\u00e8nes hypothalamiques \u2014 noradr\u00e9naline, dopamine et s\u00e9rotonine \u2014 dans la r\u00e9gulation motivationnelle primitive. En utilisant des bloqueurs pharmacologiques de la synth\u00e8se des cat\u00e9cholamines et des antagonistes r\u00e9ceptoriels, Everitt parvient \u00e0 dissocier la motivation sexuelle (l’app\u00e9tence et la recherche active d’un partenaire) de la performance copulatoire m\u00e9canique. Cette distinction princeps entre la composante app\u00e9titive et la composante consommatrice d’un comportement instinctif constitue une r\u00e9v\u00e9lation intellectuelle qui hantera positivement toute sa carri\u00e8re ult\u00e9rieure, pr\u00e9figurant ses d\u00e9couvertes sur la motivation li\u00e9e aux drogues d’abus.<\/p>\n Apr\u00e8s l’obtention de son doctorat, Barry Everitt franchit une \u00e9tape d\u00e9terminante dans sa trajectoire scientifique en rejoignant l’Institut Karolinska<\/a> \u00e0 Stockholm, en Su\u00e8de, pour son stage postdoctoral. \u00c0 cette \u00e9poque, le Karolinska est l’\u00e9picentre mondial de la neuroanatomie chimique. C’est l\u00e0 que des pionniers tels qu’Arvid Carlsson, Nils-\u00c5ke Hillarp et Kjell Fuxe ont mis au point la m\u00e9thode d’histofluorescence aux vapeurs de formald\u00e9hyde (m\u00e9thode de Falck-Hillarp), permettant pour la toute premi\u00e8re fois de visualiser au microscope les neurones monoaminergiques et leurs projections axonales avec une pr\u00e9cision spectaculaire.<\/p>\n Everitt int\u00e8gre le laboratoire de Tomas H\u00f6kfelt<\/a>, une sommit\u00e9 mondiale dont les travaux r\u00e9volutionnent l’anatomie c\u00e9r\u00e9brale par l’identification de nouveaux neuropeptides et la mise en \u00e9vidence du concept de co-transmission synaptique. Immerg\u00e9 dans cette ruche intellectuelle d’une exigence m\u00e9thodologique absolue, Everitt apprend les techniques de pointe de l’immunocytochimie, de la microscopie par fluorescence et de la microscopie \u00e9lectronique. Il participe activement aux projets ambitieux de cartographie syst\u00e9matique des voies monoaminergiques ascendantes et descendantes chez le rat, diss\u00e9quant les trajectoires des fibres noradr\u00e9nergiques issues du locus coeruleus et des projections dopaminergiques originaires du m\u00e9senc\u00e9phale ventral.<\/p>\n Cette p\u00e9riode su\u00e9doise transforme en profondeur la vision neurobiologique d’Everitt. Il ne consid\u00e8re plus le cerveau comme une masse informe de neurones interconnect\u00e9s de mani\u00e8re diffuse, mais comme une mosa\u00efque hyperstructur\u00e9e de r\u00e9seaux chimiquement cod\u00e9s, o\u00f9 chaque neurotransmetteur et chaque r\u00e9cepteur d\u00e9finissent des fonctions comportementales bien sp\u00e9cifiques. Fort de cette ma\u00eetrise in\u00e9gal\u00e9e de l’anatomie chimique des voies cat\u00e9cholaminergiques, il prend conscience de la n\u00e9cessit\u00e9 d’appliquer cette rigueur microscopique aux mod\u00e8les de la psychologie comportementale quantitative. C’est avec ce bagage scientifique d’une puissance exceptionnelle qu’Everitt regagne le Royaume-Uni pour entamer l’\u00e9tape la plus prolifique de sa vie de chercheur.<\/p>\n Au tournant des ann\u00e9es 1970 et 1980, l’Universit\u00e9 de Cambridge recrute Barry Everitt au sein de son D\u00e9partement d’Anatomie. Cambridge b\u00e9n\u00e9ficie d’une r\u00e9putation s\u00e9culaire dans les sciences biologiques, mais les d\u00e9partements d’anatomie et de psychologie exp\u00e9rimentale fonctionnent alors de mani\u00e8re largement cloisonn\u00e9e. Everitt comprend imm\u00e9diatement que le v\u00e9ritable bond en avant dans la compr\u00e9hension des m\u00e9canismes mentaux na\u00eetra du m\u00e9tissage institutionnel et conceptuel entre la dissection anatomique et les paradigmes sophistiqu\u00e9s d\u00e9velopp\u00e9s par la psychologie exp\u00e9rimentale cambridgienne. Il \u00e9tablit des ponts formels avec le D\u00e9partement de Psychologie Exp\u00e9rimentale, cr\u00e9ant un environnement de travail transdisciplinaire in\u00e9dit.<\/p>\n Au sein de son laboratoire flambant neuf, Everitt d\u00e9ploie une infrastructure de recherche d\u00e9di\u00e9e \u00e0 la psychopharmacologie comportementale de haute pr\u00e9cision. Il perfectionne les techniques de chirurgie st\u00e9r\u00e9otaxique chez le rongeur en introduisant l’utilisation de micro-infusions intrac\u00e9r\u00e9brales cibl\u00e9es de neurotoxines sp\u00e9cifiques. Contrairement aux l\u00e9sions \u00e9lectrolytiques traditionnelles qui d\u00e9truisaient aveugl\u00e9ment tous les corps cellulaires ainsi que les fibres de passage, Everitt popularise l’usage de substances telles que l’acide ibot\u00e9nique et la 6-hydroxydopamine (6-OHDA), qui permettent de l\u00e9ser s\u00e9lectivement soit les neurones somatiques sans endommager les axones traversants, soit les voies dopaminergiques et noradr\u00e9nergiques sp\u00e9cifiques.<\/p>\n Cette approche d’une finesse anatomique chirurgicale conf\u00e8re au laboratoire d’Everitt une avance concurrentielle d\u00e9terminante. En combinant l’administration st\u00e9r\u00e9otaxique bilat\u00e9rale de ligands pharmacologiques hautement s\u00e9lectifs (agonistes et antagonistes des r\u00e9cepteurs des neurotransmetteurs) avec l’analyse rigoureuse du comportement op\u00e9rant, il parvient \u00e0 isoler des micro-structures au sein du syst\u00e8me nerveux central et \u00e0 d\u00e9terminer leur r\u00f4le exact dans des fonctions comportementales complexes. Le D\u00e9partement d’Anatomie de Cambridge devient ainsi le berceau d’une nouvelle \u00e9cole de pens\u00e9e, o\u00f9 l’architecture du syst\u00e8me limbique est interrog\u00e9e \u00e0 l’\u00e9chelle mol\u00e9culaire.<\/p>\n Conscient que la pr\u00e9cision neurobiologique ne vaut rien sans une rigueur comportementale \u00e9quivalente, Barry Everitt s’att\u00e8le \u00e0 concevoir et \u00e0 moderniser les outils d’\u00e9valuation op\u00e9rante chez l’animal. Il supervise le d\u00e9veloppement de bo\u00eetes d’auto-administration de drogues et de chambres de conditionnement de Skinner ultramodernes, enti\u00e8rement interfac\u00e9es avec des syst\u00e8mes informatiques capables d’enregistrer chaque interaction du rongeur avec une r\u00e9solution temporelle de l’ordre de la milliseconde. Ces dispositifs automatis\u00e9s \u00e9liminent les biais subjectifs de l’exp\u00e9rimentateur et permettent d’imposer des programmes de renforcement complexes d’une extr\u00eame sophistication.<\/p>\n Parmi les innovations m\u00e9thodologiques majeures perfectionn\u00e9es dans son laboratoire figure le recours syst\u00e9matique aux programmes de renforcement du second ordre (second-order schedules of reinforcement<\/em>). Dans ce type de paradigme, l’animal doit effectuer une longue s\u00e9rie de pressions sur un levier pour obtenir l’illumination d’un stimulus lumineux conditionn\u00e9 (un indice pr\u00e9dictif), et ce n’est qu’apr\u00e8s la r\u00e9p\u00e9tition de plusieurs cycles de ce genre que la perfusion intraveineuse de drogue (comme la coca\u00efne ou l’h\u00e9ro\u00efne) est effectivement d\u00e9livr\u00e9e. Cette approche permet de dissocier math\u00e9matiquement et temporellement la recherche active de la drogue (guid\u00e9e par des repr\u00e9sentations incitatives) de la consommation directe de la substance.<\/p>\n Gr\u00e2ce \u00e0 la standardisation drastique des contingences environnementales, Everitt et son \u00e9quipe peuvent mesurer avec une pr\u00e9cision in\u00e9gal\u00e9e les param\u00e8tres cin\u00e9tiques de la motivation : la vitesse d’initiation de la r\u00e9ponse, le taux d’appui sur le levier en phase d’extinction, le point de rupture (breakpoint<\/em>) dans les programmes \u00e0 ratio progressif et la r\u00e9sistance aux perturbations ext\u00e9rieures. Cette m\u00e9thodologie comportementale rigoureuse transforme l’analyse de l’addiction : la toxicomanie n’est plus envisag\u00e9e comme un \u00e9tat global flou, mais comme une s\u00e9quence structur\u00e9e d’actes op\u00e9rants modul\u00e9s par des stimuli conditionn\u00e9s environnementaux, ouvrant la porte \u00e0 des dissections neurochimiques d’une puret\u00e9 scientifique exemplaire.<\/p>\n Le rayonnement du laboratoire de Barry Everitt \u00e0 Cambridge attire rapidement une cohorte d’\u00e9tudiants brillants, de chercheurs postdoctoraux et de collaborateurs internationaux de tout premier plan. Everitt instaure une culture de laboratoire exigeante, empreinte de rigueur intellectuelle, de coll\u00e9gialit\u00e9 et d’int\u00e9grit\u00e9 scientifique. Des chercheurs venus d’Europe, des \u00c9tats-Unis et d’Asie convergent vers Downing Street \u00e0 Cambridge pour se former \u00e0 la neuropharmacologie comportementale et aux subtilit\u00e9s de la micro-chirurgie c\u00e9r\u00e9brale.<\/p>\n Sous son mentorat, de nombreux scientifiques qui deviendront plus tard des sommit\u00e9s mondiales apprennent \u00e0 concevoir des protocoles d’exp\u00e9rimentation crois\u00e9e d’une logique irr\u00e9prochable. Everitt forme ses disciples \u00e0 l’art des dissections fonctionnelles par \u00ab l\u00e9sions de d\u00e9connexion unilat\u00e9rale \u00bb (asymmetric disconnection lesions), une approche m\u00e9thodologique d’une remarquable \u00e9l\u00e9gance conceptuelle permettant de tester si deux structures c\u00e9r\u00e9brales distinctes (par exemple, l’amygdale basolat\u00e9rale et le noyau accumbens) doivent communiquer fonctionnellement au sein d’un m\u00eame circuit pour permettre un comportement, ou si elles agissent en parall\u00e8le.<\/p>\n Le laboratoire d’Everitt devient ainsi l’un des viviers les plus fertiles de la neuropsychologie moderne. Des chercheurs tels qu’Aldo Badiani, David Belin, Amy Milton, Christelle Baunez ou Jeff Dalley, parmi tant d’autres, passent par son unit\u00e9 ou collaborent \u00e9troitement avec elle, diffusant ensuite \u00e0 travers le monde entier cette m\u00e9thode de travail unique qui associe pr\u00e9cision pharmacologique, mod\u00e8les computationnels de l’apprentissage et vision translationnelle de la clinique psychiatrique. Cambridge s’impose alors indiscutablement comme la capitale europ\u00e9enne des neurosciences comportementales.<\/p>\n L’une des contributions fondamentales de Barry Everitt r\u00e9side dans la d\u00e9construction critique du concept populaire de \u00ab circuit de la r\u00e9compense \u00bb. Durant les ann\u00e9es 1970 et 1980, une vision simpliste tendait \u00e0 assimiler la voie dopaminergique m\u00e9solimbique \u2014 reliant l’aire tegmentale ventrale<\/a> (ATV) au striatum ventral, et plus particuli\u00e8rement au noyau accumbens \u2014 \u00e0 un simple \u00ab centre du plaisir \u00bb. On postulait alors que chaque d\u00e9charge de dopamine correspondait directement \u00e0 l’exp\u00e9rience subjective de l’euphorie ressentie lors de la consommation d’un renfor\u00e7ateur primaire, qu’il s’agisse de nourriture, d’eau, de r\u00e9compense sexuelle ou de drogue.<\/p>\n Par une s\u00e9rie d’exp\u00e9rimentations pharmacologiques d’une pr\u00e9cision exemplaire, Everitt et ses coll\u00e8gues d\u00e9montrent que cette \u00e9quation est erron\u00e9e. En bloquant les r\u00e9cepteurs dopaminergiques dans le noyau accumbens ou en d\u00e9truisant s\u00e9lectivement les projections dopaminergiques ascendantes \u00e0 l’aide de 6-OHDA, Everitt observe que les animaux continuent \u00e0 consommer de la nourriture savoureuse ou \u00e0 manifester des r\u00e9actions h\u00e9doniques oro-faciales caract\u00e9ristiques lorsqu’un sucre est d\u00e9pos\u00e9 sur leur langue. La dopamine m\u00e9solimbique n’est donc pas requise pour l’appr\u00e9ciation sensorielle ou le plaisir consommatrice du renfor\u00e7ateur (le liking<\/em>).<\/p>\n En revanche, ces animaux pr\u00e9sentent un d\u00e9ficit catastrophique d\u00e8s lors qu’il s’agit d’engager un effort pour obtenir ce m\u00eame renfor\u00e7ateur ou de r\u00e9pondre \u00e0 des indices environnementaux pr\u00e9disant son arriv\u00e9e. Everitt met ainsi en \u00e9vidence l’interaction intime entre la transmission dopaminergique phasique et la neurotransmission glutamatergique provenant du cortex pr\u00e9frontal et du syst\u00e8me limbique au sein du striatum ventral. La dopamine agit comme un modulateur synaptique \u00e0 gain variable, amplifiant le traitement des signaux glutamatergiques d’origine cortico-limbique et conf\u00e9rant aux repr\u00e9sentations corticales la puissance motrice n\u00e9cessaire pour d\u00e9clencher l’action.<\/p>\n S’appuyant sur les travaux th\u00e9oriques de Kent Berridge et Terry Robinson relatifs \u00e0 la th\u00e9orie de la saillance incitative, Barry Everitt va fournir la validation neuroanatomique et fonctionnelle de la dissociation fondamentale entre le \u00ab vouloir \u00bb (wanting<\/em>) et \u00ab l’aimer \u00bb (liking<\/em>). Dans son laboratoire de Cambridge, Everitt d\u00e9montre comment des stimuli environnementaux initialement neutres (comme un son ou une lumi\u00e8re) acqui\u00e8rent, par le biais du conditionnement pavlovien, une valeur motivationnelle propre apr\u00e8s avoir \u00e9t\u00e9 associ\u00e9s de mani\u00e8re r\u00e9p\u00e9t\u00e9e \u00e0 un renfor\u00e7ateur primaire.<\/p>\n Ce processus de saillance incitative conditionn\u00e9e transforme un simple signal pr\u00e9dictif en un \u00ab aimant motivationnel \u00bb (incentive magnet<\/em>) capable de capter l’attention de l’animal, d’\u00e9liciter des comportements d’approche spontan\u00e9s (le ph\u00e9nom\u00e8ne de sign-tracking<\/em> ou fl\u00e9chage) et de dynamiser le comportement instrumental. Everitt d\u00e9montre que le noyau accumbens, et sp\u00e9cifiquement sa sous-r\u00e9gion de la coquille (shell<\/em>) interconnect\u00e9e avec son c\u0153ur (core<\/em>), constitue la plaque tournante o\u00f9 s’effectue cette transmutation biologique. C’est l’influx dopaminergique au sein du noyau accumbens qui conf\u00e8re \u00e0 ces stimuli conditionn\u00e9s le pouvoir d’orienter les comportements de mani\u00e8re imp\u00e9rieuse.<\/p>\n Cette distinction conceptuelle apporte un \u00e9clairage d\u00e9cisif sur la nature m\u00eame de la d\u00e9pendance. Dans ses \u00e9crits, Everitt souligne que chez l’individu d\u00e9pendant, ce n’est pas le plaisir suscit\u00e9 par la drogue qui s’amplifie \u2014 celui-ci a m\u00eame tendance \u00e0 s’\u00e9mousser consid\u00e9rablement au fil du temps en raison des m\u00e9canismes de tol\u00e9rance pharmacologique \u2014, mais bien le \u00ab vouloir \u00bb incitatif d\u00e9clench\u00e9 par les indices environnementaux associ\u00e9s \u00e0 la consommation. Ce d\u00e9couplage neurobiologique explique le paradoxe tragique de l’addiction : l’animal comme l’humain recherchent et consomment compulsivement un produit qu’ils n’appr\u00e9cient parfois m\u00eame plus sur le plan h\u00e9donique subjectif.<\/p>\n Pour comprendre comment ce d\u00e9tournement motivationnel s’enracine dans la mati\u00e8re c\u00e9r\u00e9brale, Barry Everitt s’int\u00e9resse aux perturbations cellulaires et synaptiques induites de mani\u00e8re pr\u00e9coce par l’exposition aigu\u00eb aux substances psychoactives. Qu’il s’agisse de psychostimulants comme la coca\u00efne et l’amph\u00e9tamine, d’opiac\u00e9s comme la morphine et l’h\u00e9ro\u00efne, d’alcool ou de nicotine, toutes ces drogues partagent la propri\u00e9t\u00e9 singuli\u00e8re de court-circuiter les m\u00e9canismes hom\u00e9ostatiques normaux du cerveau en provoquant une \u00e9l\u00e9vation massive et non r\u00e9gul\u00e9e de la concentration extracellulaire de dopamine dans le striatum ventral.<\/p>\n Tandis qu’une r\u00e9compense naturelle entra\u00eene une lib\u00e9ration de dopamine br\u00e8ve, strictement contingente et rapidement att\u00e9nu\u00e9e par la sati\u00e9t\u00e9, des substances comme la coca\u00efne bloquent directement le transporteur de la dopamine (DAT<\/a>), emp\u00eachant sa recapture pr\u00e9synaptique et maintenant des concentrations supraphysiologiques du neurotransmetteur dans la fente synaptique. Les amph\u00e9tamines inversent le fonctionnement m\u00eame de ce transporteur, tandis que les opiac\u00e9s et l’alcool d\u00e9sinhibent les neurones dopaminergiques de l’ATV en supprimant l’action inhibitrice des interneurones GABAergiques locaux. Cette suractivation dopaminergique phasique inonde litt\u00e9ralement les r\u00e9cepteurs D1 et D2 post-synaptiques.<\/p>\n Everitt documente les cascades de signalisation intracellulaire d\u00e9clench\u00e9es par cette invasion neurochimique. L’activation accrue des r\u00e9cepteurs D1 coupl\u00e9s aux prot\u00e9ines Gs stimule l’ad\u00e9nylate cyclase, augmente les niveaux d’ad\u00e9nosine monophosphate cyclique (AMPc) et active la prot\u00e9ine kinase A (PKA), qui phosphoryle \u00e0 son tour des facteurs de transcription nucl\u00e9aires tels que CREB (cAMP response element-binding protein<\/em>). Cette voie biochimique amorce une restructuration mol\u00e9culaire imm\u00e9diate, modifiant la densit\u00e9 des r\u00e9cepteurs ionotropes du glutamate (AMPA et NMDA) \u00e0 la membrane synaptique et cr\u00e9ant un \u00e9tat d’hypersensibilit\u00e9 neuroplastique qui pr\u00e9pare le terrain pour l’ancrage de traces mn\u00e9siques anormalement persistantes.<\/p>\n L’apport th\u00e9orique sans doute le plus r\u00e9volutionnaire de Barry Everitt, d\u00e9velopp\u00e9 en \u00e9troite synergie avec Trevor Robbins et inspir\u00e9 des th\u00e9ories de l’apprentissage d’Anthony Dickinson, est la conceptualisation de l’addiction comme une transition pathologique d’une \u00ab action dirig\u00e9e vers un but \u00bb (goal-directed action<\/em>) vers une \u00ab habitude motrice \u00bb (habit<\/em>) compulsive. Pour saisir la puissance de ce mod\u00e8le, il convient de rappeler les d\u00e9finitions rigoureuses de ces deux modes op\u00e9ratoires chez les vert\u00e9br\u00e9s sup\u00e9rieurs.<\/p>\n Une action dirig\u00e9e vers un but est r\u00e9gie par une repr\u00e9sentation cognitive explicite de la relation causale entre l’action effectu\u00e9e et l’issue produite (contingence action-r\u00e9sultat, ou A-O contingency<\/em>), combin\u00e9e \u00e0 la valeur subjective attribu\u00e9e \u00e0 cette issue au moment pr\u00e9sent. Si l’issue est d\u00e9valu\u00e9e (par exemple, si un aliment est rendu d\u00e9sagr\u00e9able ou si l’organisme est \u00e0 sati\u00e9t\u00e9), l’action cesse imm\u00e9diatement. Ce syst\u00e8me est \u00e9minemment flexible, adaptable aux fluctuations de l’environnement, mais co\u00fbteux en ressources cognitives et en attention. \u00c0 l’oppos\u00e9, une habitude est une association sensorimotrice rigide entre un stimulus contextuel et une r\u00e9ponse motrice (association stimulus-r\u00e9ponse, ou S-R association<\/em>), forg\u00e9e par la r\u00e9p\u00e9tition prolong\u00e9e et insensible \u00e0 la valeur courante du r\u00e9sultat. L’animal r\u00e9pond au stimulus de fa\u00e7on semi-automatique, m\u00eame si le r\u00e9sultat obtenu n’a plus aucune valeur ou devient nocif.<\/p>\n Everitt propose que la prise de drogue commence syst\u00e9matiquement sous la forme d’une action volontaire dirig\u00e9e vers un but : le sujet choisit de consommer la substance pour en ressentir les effets renfor\u00e7ants ou pour soulager un \u00e9tat aversif interne. Toutefois, en raison des propri\u00e9t\u00e9s neurochimiques uniques des drogues qui acc\u00e9l\u00e8rent artificiellement la consolidation synaptique, cette phase d’action dirig\u00e9e vers un but c\u00e8de pr\u00e9matur\u00e9ment la place \u00e0 un contr\u00f4le par l’habitude S-R. L’individu ne consomme plus en r\u00e9ponse \u00e0 un calcul motivationnel d\u00e9lib\u00e9r\u00e9, mais parce qu’il se trouve expos\u00e9 \u00e0 des stimuli conditionn\u00e9s qui d\u00e9clenchent automatiquement la s\u00e9quence motrice de recherche et de prise de produit.<\/p>\n La transition de l’action \u00e0 l’habitude ne s’op\u00e8re pas de mani\u00e8re instantan\u00e9e ; elle suit une cin\u00e9tique biologique complexe qu’Everitt a cartographi\u00e9e au fil d’exp\u00e9rimentations longitudinales s’\u00e9talant sur plusieurs mois chez le rat. Dans les stades initiaux de l’usage, le comportement est principalement soutenu par le renforcement positif : la drogue est un agent renfor\u00e7ant puissant qui active les m\u00e9canismes h\u00e9doniques et incitatifs ventrostriataux. Le rongeur apprend rapidement la contingence entre l’appui sur le levier et l’injection intraveineuse, ajustant sa cadence d’appui si la dose unitaire par perfusion est modifi\u00e9e.<\/p>\n Cependant, \u00e0 mesure que l’exposition devient chronique et intermittente, un double basculement se produit. D’une part, l’apparition de ph\u00e9nom\u00e8nes de tol\u00e9rance et de dysphorie de sevrage introduit le puissant moteur du renforcement n\u00e9gatif : la consommation vise d\u00e9sormais \u00e0 \u00e9teindre la souffrance psychique ou physique du manque, ce qui accentue la rigidit\u00e9 comportementale. D’autre part, la r\u00e9p\u00e9tition obsessionnelle de la s\u00e9quence motrice dans un environnement constant transf\u00e8re progressivement le contr\u00f4le de la r\u00e9ponse depuis les repr\u00e9sentations prospectives du cortex frontal vers les r\u00e9flexes sensorimoteurs du striatum dorsal.<\/p>\n Cette chronicisation se caract\u00e9rise finalement par l’\u00e9mergence d’une v\u00e9ritable compulsivit\u00e9. Dans le vocabulaire d’Everitt, la compulsivit\u00e9 ne se r\u00e9duit pas \u00e0 une simple habitude motrice : elle d\u00e9signe une habitude pathologiquement ancr\u00e9e qui persiste obstin\u00e9ment malgr\u00e9 des cons\u00e9quences explicitement n\u00e9gatives et destructrices pour l’individu (telles que des punitions \u00e9lectriques chez l’animal, ou la ruine sanitaire, sociale et professionnelle chez l’\u00eatre humain). Le sujet a litt\u00e9ralement perdu la capacit\u00e9 de d\u00e9sengager son comportement moteur, m\u00eame lorsque l’\u00e9valuation consciente de la situation lui crie d’interrompre l’acte.<\/p>\n Pour d\u00e9montrer exp\u00e9rimentalement que la consommation prolong\u00e9e de drogue \u00e9chappe au contr\u00f4le dirig\u00e9 vers un but pour tomber sous la coupe de l’habitude S-R, Barry Everitt et son \u00e9quipe ont mis en \u0153uvre des protocoles comportementaux d’une sophistication exemplaire : les tests de d\u00e9valuation du renfor\u00e7ateur. Dans ces exp\u00e9riences c\u00e9l\u00e8bres, des rats entra\u00een\u00e9s \u00e0 s’auto-administrer de la coca\u00efne sont soumis \u00e0 une proc\u00e9dure de d\u00e9valuation de la substance, soit par sati\u00e9t\u00e9 s\u00e9lective pr\u00e9alable, soit en associant l’effet de la drogue \u00e0 un malaise gastrique induit chimiquement par le chlorure de lithium (LiCl<\/a>).<\/p>\n Lors d’un test d’extinction sans injection imm\u00e9diate de drogue, Everitt observe des r\u00e9sultats saisissants. Les rongeurs qui n’ont eu qu’un acc\u00e8s restreint et r\u00e9cent \u00e0 la drogue (par exemple une \u00e0 deux semaines d’entra\u00eenement) r\u00e9duisent consid\u00e9rablement leurs pressions sur le levier si la drogue a \u00e9t\u00e9 d\u00e9valu\u00e9e : leur comportement est encore dirig\u00e9 vers un but car il est sensible \u00e0 la valeur n\u00e9gative attribu\u00e9e au r\u00e9sultat. En revanche, les rongeurs ayant subi une exposition chronique prolong\u00e9e (plusieurs semaines ou mois) continuent d’appuyer massivement sur le levier au m\u00eame rythme, comme des automates, bien que la valeur de la drogue ait \u00e9t\u00e9 ruin\u00e9e par le conditionnement aversif. Leur conduite est devenue une pure habitude motrice insensible au r\u00e9sultat.<\/p>\n Plus remarquable encore, Everitt introduit dans ses paradigmes la punition contingente : apr\u00e8s des semaines d’auto-administration, une fraction des appuis sur le levier s’accompagne d’un choc \u00e9lectrique d\u00e9livr\u00e9 aux pattes de l’animal. Tandis que la majorit\u00e9 des rongeurs normaux cessent rapidement d’appuyer pour \u00e9viter la douleur, Everitt met en \u00e9vidence l’existence d’une sous-population vuln\u00e9rable d’environ 15 \u00e0 20 % d’animaux qui continuent d’appuyer compulsivement sur le levier au m\u00e9pris des chocs \u00e9lectriques. Ce pourcentage est fascinant car il correspond exactement \u00e0 la proportion d’usagers humains de drogues qui d\u00e9veloppent une d\u00e9pendance clinique av\u00e9r\u00e9e apr\u00e8s une phase d’exp\u00e9rimentation r\u00e9cr\u00e9ative, validant ainsi la pertinence biologique \u00e9clatante du mod\u00e8le d’Everitt.<\/p>\n L’\u00e9lucidation du substrat anatomique de la transition action-habitude constitue le chef-d’\u0153uvre de Barry Everitt. Alors que la communaut\u00e9 scientifique consid\u00e9rait autrefois le corps stri\u00e9 (le striatum) comme une entit\u00e9 fonctionnellement homog\u00e8ne, Everitt formule et d\u00e9montre l’hypoth\u00e8se d’une trajectoire ventro-dorsale au sein du striatum, le long de laquelle s’effectue le transfert progressif du contr\u00f4le comportemental lors de l’apprentissage de l’addiction.<\/p>\n Dans ce mod\u00e8le, le striatum ventral, comprenant le noyau accumbens<\/a>, est le point d’entr\u00e9e initial o\u00f9 s’\u00e9laborent les associations motivationnelles et o\u00f9 la valeur de la r\u00e9compense est attribu\u00e9e. C’est lui qui orchestre les premi\u00e8res actions motiv\u00e9es dirig\u00e9es vers le but. Cependant, \u00e0 mesure que l’exp\u00e9rience s’accumule, le contr\u00f4le neurofonctionnel migre dorsalement : il recrute d’abord le striatum dorsom\u00e9dian (SDM, homologue du noyau caud\u00e9 chez les primates), qui encode sp\u00e9cifiquement les contingences action-r\u00e9sultat, pour finalement investir massivement le striatum dorsolat\u00e9ral (SDL, homologue du putamen), structure anatomique d\u00e9di\u00e9e \u00e0 l’apprentissage sensorimoteur et \u00e0 l’automatisation des habitudes S-R.<\/p>\n Pour expliquer le m\u00e9canisme physique permettant cette migration fonctionnelle du bas vers le haut du cerveau sous-cortical, Everitt s’appuie sur les travaux anatomiques de Suzanne Haber d\u00e9crivant l’organisation des boucles corticostriato-nigrostriatales en \u00ab spirales ascendantes \u00bb. Le noyau accumbens projette sur l’aire tegmentale ventrale et la pars compacta de la substance noire (SNc) ; ces neurones m\u00e9senc\u00e9phaliques projettent \u00e0 leur tour sur une r\u00e9gion striatale situ\u00e9e un cran plus dorsalement, qui elle-m\u00eame renvoie des axones vers des neurones dopaminergiques innervervant des territoires dorsaux encore plus lat\u00e9raux. Par cette cascade spiral\u00e9e unidirectionnelle, l’information motivationnelle n\u00e9e dans le striatum ventral est continuellement r\u00e9inject\u00e9e et propag\u00e9e vers le striatum dorsal, permettant aux signaux de r\u00e9compense de sculpter et de verrouiller les automatismes moteurs du striatum dorsolat\u00e9ral.<\/p>\n L’installation d’une habitude compulsive dans le striatum dorsolat\u00e9ral ne suffit pas \u00e0 elle seule pour expliquer la tyrannie de l’addiction : encore faut-il comprendre pourquoi les m\u00e9canismes de contr\u00f4le ex\u00e9cutif conscient ne parviennent pas \u00e0 freiner cet automatisme moteur. C’est ici qu’intervient le deuxi\u00e8me grand pan de la th\u00e9orie d’Everitt et de ses collaborateurs : le ph\u00e9nom\u00e8ne d’hypofrontalit\u00e9 fonctionnelle induit par l’exposition chronique aux drogues.<\/p>\n Chez un individu sain, le cortex pr\u00e9frontal \u2014 et plus particuli\u00e8rement le cortex orbitofrontal (COF) et le cortex ventrom\u00e9dian\/infralimbique chez le rongeur \u2014 exerce un contr\u00f4le inhibiteur descendant (top-down regulation<\/em>) sur les structures sous-corticales. Lorsque les circonstances changent ou qu’une action devient dangereuse, le cortex frontal envoie des influx glutamatergiques inhibant l’ex\u00e9cution de l’habitude motrice dorsostriatale et redirigeant le comportement vers des alternatives plus adapt\u00e9es. Cependant, Everitt d\u00e9montre que l’auto-administration prolong\u00e9e de substances neurotoxiques ou de drogues d’abus provoque des alt\u00e9rations fonctionnelles profondes dans ces r\u00e9gions corticales ant\u00e9rieures.<\/p>\n Cette alt\u00e9ration se traduit par un v\u00e9ritable d\u00e9faut d’inhibition cognitive. Priv\u00e9 de la r\u00e9gulation descendante de ses structures pr\u00e9frontales, le cerveau d\u00e9pendant se trouve dans un \u00e9tat d’impardonnable vuln\u00e9rabilit\u00e9 : face aux indices environnementaux conditionn\u00e9s, le striatum dorsolat\u00e9ral s’active sans entrave, d\u00e9clenchant la s\u00e9quence motrice de prise de drogue sans que le sujet ne puisse interposer une r\u00e9flexion d\u00e9lib\u00e9rative ou un veto comportemental. Le comportement devient litt\u00e9ralement d\u00e9coupl\u00e9 de la volont\u00e9 corticale, transformant le patient en spectateur impuissant de sa propre compulsion.<\/p>\n Pour prouver la r\u00e9alit\u00e9 anatomique de ces cascades neurofonctionnelles, Barry Everitt a mis en \u0153uvre des protocoles chirurgicaux d’une sophistication in\u00e9gal\u00e9e, fond\u00e9s sur les l\u00e9sions de d\u00e9connexion unilat\u00e9rale asym\u00e9trique. Dans une exp\u00e9rience princeps qui a marqu\u00e9 l’histoire de la neuropsychologie, Everitt et son \u00e9quipe ont combin\u00e9 une l\u00e9sion unilat\u00e9rale du striatum ventral d’un c\u00f4t\u00e9 du cerveau avec une micro-infusion unilat\u00e9rale d’un antagoniste dopaminergique dans le striatum dorsolat\u00e9ral de l’autre h\u00e9misph\u00e8re c\u00e9r\u00e9bral.<\/p>\n La logique de cette exp\u00e9rience est d’une puret\u00e9 math\u00e9matique : les projections dopaminergiques et striatales \u00e9tant essentiellement ipsilat\u00e9rales (elles ne traversent pas la ligne m\u00e9diane entre les deux h\u00e9misph\u00e8res), cette manipulation asym\u00e9trique interrompt sp\u00e9cifiquement la communication au sein des boucles spiral\u00e9es entre le striatum ventral et le striatum dorsal sur l’ensemble du cerveau, tout en laissant intacts un striatum ventral dans un h\u00e9misph\u00e8re et un striatum dorsal dans l’autre. Le r\u00e9sultat de cette exp\u00e9rience fut sans appel : la d\u00e9connexion fonctionnelle de la cascade ventro-dorsale abolit totalement la recherche compulsive de coca\u00efne chez les animaux d\u00e9pendants, d\u00e9montrant irr\u00e9futablement que l’habitude compulsive dorsostriatale d\u00e9pend d’une alimentation dynamique continue issue des signaux motivationnels du striatum ventral.<\/p>\n Ce travail permet \u00e0 Everitt de formaliser une cartographie globale des boucles cortico-striato-thalamo-corticales. Le thalamus y joue le r\u00f4le d’un coordinateur rythmique, r\u00e9verb\u00e9rant les signaux moteurs et affectifs, tandis que la plasticit\u00e9 synaptique ultrastructurale p\u00e9rennise la dominance des neurones \u00e9pineux moyens (medium spiny neurons<\/em>) du striatum dorsolat\u00e9ral exprimant les r\u00e9cepteurs dopaminergiques D1 (voie directe promotrice de l’action) au d\u00e9triment de la voie indirecte r\u00e9gul\u00e9e par les r\u00e9cepteurs D2. L’addiction n’est plus une maladie diffuse de l’\u00e2me, mais une canalisation rigide et pathologique de l’influx nerveux au sein d’un circuit macroscopique d\u00e9sormais clairement d\u00e9limit\u00e9.<\/p>\n Si les circuits striataux constituent le moteur et la machinerie motrice de l’addiction, ils ne fonctionnent pas en vase clos : ils sont constamment aliment\u00e9s et guid\u00e9s par des structures limbiques charg\u00e9es d’encoder les m\u00e9moires \u00e9motionnelles et contextuelles. Au premier rang de ces structures figure l’amygdale, et plus sp\u00e9cifiquement le complexe de l’amygdale basolat\u00e9rale<\/a> (ABL). Barry Everitt a \u00e9t\u00e9 le pionnier mondial de l’exploration du r\u00f4le de l’ABL dans l’apprentissage pavlovien associ\u00e9 aux drogues d’abus.<\/p>\n L’amygdale basolat\u00e9rale re\u00e7oit des aff\u00e9rences sensorielles hautement trait\u00e9es de l’ensemble du cortex et projette directement et massivement sur le noyau accumbens ainsi que sur le cortex pr\u00e9frontal. Everitt d\u00e9montre que l’ABL est indispensable pour attribuer une valeur affective et motivationnelle aux stimuli environnementaux conditionn\u00e9s. Dans des mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux utilisant des programmes de second ordre, l’inactivation pharmacologique s\u00e9lective de l’ABL par des micro-injections locales de GABA-agonistes (muscimol\/baclof\u00e8ne) ou de neurotoxines n’affecte en rien la capacit\u00e9 de l’animal \u00e0 consommer la drogue lorsqu’elle est disponible gratuitement dans sa cage, mais supprime instantan\u00e9ment son comportement de recherche active guid\u00e9 par des signaux lumineux pr\u00e9dictifs.<\/p>\n L’ABL agit ainsi comme un traducteur de valeur : elle conserve la m\u00e9moire que tel stimulus sensoriel particulier est associ\u00e9 \u00e0 la r\u00e9compense toxique et transf\u00e8re cette information critique au striatum ventral pour mobiliser l’\u00e9nergie motrice. Sans une ABL fonctionnelle, le signal lumineux redevient un stimulus visuel banal, incapable de d\u00e9clencher l’app\u00e9tence ou de soutenir un effort prolong\u00e9. Everitt prouve ainsi que l’amygdale basolat\u00e9rale est la cheville ouvri\u00e8re qui permet aux stimuli associ\u00e9s \u00e0 la consommation de drogues de capturer l’attention du sujet et de d\u00e9clencher les \u00e9tats de manque irr\u00e9sistibles (craving<\/em>).<\/p>\n L’\u00eatre humain ne consomme pas de drogues dans le vide abstrait, mais dans des environnements physiques et sociaux sp\u00e9cifiques : une ruelle sombre, un bar particulier, la pr\u00e9sence d’accessoires de consommation ou la compagnie d’un groupe de pairs. Ces environnements complexes constituent des \u00ab contextes \u00bb spatio-temporels dont l’encodage mn\u00e9sique rel\u00e8ve des comp\u00e9tences de la formation hippocampique. Barry Everitt explore avec minutie les interactions fonctionnelles entre l’hippocampe dorsal et ventral et le r\u00e9seau de l’addiction.<\/p>\n Par des paradigmes de pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e (conditioned place preference<\/em>, CPP) et de r\u00e9instigation du comportement de recherche induite par le contexte (context-induced reinstatement<\/em>), Everitt d\u00e9montre que l’hippocampe est indispensable pour int\u00e9grer la constellation d’indices spatiaux qui d\u00e9finissent le lieu de consommation de la drogue. L’hippocampe ventral, en particulier, envoie de puissantes projections glutamatergiques monosynaptiques vers le noyau accumbens. Lorsqu’un animal abstinent est r\u00e9introduit dans l’environnement o\u00f9 il recevait autrefois de la drogue, l’activation des neurones pyramidaux hippocampiques lib\u00e8re du glutamate dans le striatum ventral, ce qui r\u00e9veille instantan\u00e9ment la transmission dopaminergique et d\u00e9clenche une rechute fulgurante.<\/p>\n Everitt met ainsi en \u00e9vidence la dualit\u00e9 compl\u00e9mentaire entre l’amygdale et l’hippocampe : tandis que l’ABL encode la valeur incitative des stimuli discrets (la flamme d’un briquet, la vision d’une seringue ou d’une poudre blanche), l’hippocampe encode la sc\u00e8ne globale dans laquelle ces \u00e9v\u00e9nements prennent place. La convergence de ces deux aff\u00e9rences limbiques au sein des \u00e9pines dendritiques du noyau accumbens cr\u00e9e un effet synergique d\u00e9vastateur : le contexte hippocampique \u00ab autorise \u00bb l’indice amygdalien \u00e0 d\u00e9clencher l’habitude motrice dorsostriatale. Cette d\u00e9couverte explique pourquoi un patient d\u00e9pendant peut demeurer parfaitement abstinent tant qu’il s\u00e9journe en centre de d\u00e9sintoxication, mais replonge instantan\u00e9ment d\u00e8s lors qu’il remet le pied dans son quartier d’origine.<\/p>\n Pour que ces m\u00e9moires \u00e9motionnelles et contextuelles survivent pendant des mois ou des ann\u00e9es d’abstinence, elles doivent s’inscrire durablement dans la structure mol\u00e9culaire des synapses. Barry Everitt et son \u00e9quipe diss\u00e8quent les m\u00e9canismes de plasticit\u00e9 glutamatergique, et singuli\u00e8rement les ph\u00e9nom\u00e8nes de potentialisation \u00e0 long terme (long-term potentiation<\/em>, LTP), qui surviennent au sein des r\u00e9seaux corticostriataux et amygdaliens \u00e0 la suite d’un conditionnement pavlovien \u00e0 la drogue.<\/p>\n Leurs travaux r\u00e9v\u00e8lent l’implication cruciale des r\u00e9cepteurs ionotropes du glutamate, notamment les r\u00e9cepteurs NMDA<\/a> (N-m\u00e9thyl-D-aspartate) et AMPA. Lors de l’apprentissage associatif, l’influx massif d’ions calcium \u00e0 travers le canal du r\u00e9cepteur NMDA d\u00e9clenche une cascade enzymatique impliquant la prot\u00e9ine kinase calcium\/calmoduline-d\u00e9pendante II (CaMKII), qui promeut l’insertion de nouveaux r\u00e9cepteurs AMPA \u00e0 la densit\u00e9 post-synaptique. Everitt d\u00e9montre que le blocage pharmacologique local des r\u00e9cepteurs NMDA dans l’amygdale basolat\u00e9rale au moment de l’entra\u00eenement emp\u00eache l’acquisition de la valeur incitative des indices de drogue, prouvant que cette m\u00e9moire affective n\u00e9cessite les m\u00eames m\u00e9canismes cellulaires que la m\u00e9moire mn\u00e9sique classique.<\/p>\n Par ailleurs, l’exposition r\u00e9p\u00e9t\u00e9e aux substances psychoactives alt\u00e8re durablement la morphologie des neurones limbiques. Le laboratoire documente des restructurations ultrastructurales persistantes, telles que l’augmentation de la densit\u00e9 et de la ramification des \u00e9pines dendritiques dans le noyau accumbens et l’ABL. Ces alt\u00e9rations structurales fixent la trace mn\u00e9sique dans une configuration hyper-r\u00e9active : la synapse devient litt\u00e9ralement hypersensible aux neurotransmissions ult\u00e9rieures de glutamate. La m\u00e9moire de la drogue cesse d’\u00eatre une simple trace fonctionnelle r\u00e9versible pour devenir une v\u00e9ritable \u00ab cicatrice neuroplastique \u00bb grav\u00e9e dans l’anatomie c\u00e9r\u00e9brale.<\/p>\n Au d\u00e9but des ann\u00e9es 2000, un s\u00e9isme conceptuel secoue la neuropsychologie de la m\u00e9moire : la r\u00e9surgence et la d\u00e9monstration formelle, men\u00e9e notamment par Karim Nader chez les rongeurs, du ph\u00e9nom\u00e8ne de la reconsolidation mn\u00e9sique<\/a>. Jusqu’alors, le dogme dominant postulait qu’une fois consolid\u00e9 dans le cerveau \u00e0 l’issue de sa phase d’apprentissage initial, un souvenir \u00e0 long terme devenait anatomiquement stable, inalt\u00e9rable et permanent. On admettait que l’on pouvait att\u00e9nuer l’expression d’un souvenir par l’extinction comportementale (l’apprentissage d’une nouvelle trace inhibitrice venant concurrencer la premi\u00e8re), mais la trace originelle demeurait intacte et susceptible de r\u00e9appara\u00eetre spontan\u00e9ment.<\/p>\n La th\u00e9orie de la reconsolidation pulv\u00e9rise ce dogme. Elle stipule que lorsqu’un souvenir consolid\u00e9 et ancien est r\u00e9activ\u00e9 de mani\u00e8re sp\u00e9cifique (par exemple par la pr\u00e9sentation br\u00e8ve d’un indice de rappel sans renforcement), la trace mn\u00e9sique entre temporairement dans un \u00e9tat de labilit\u00e9 et d’instabilit\u00e9 biophysique. Durant cette fen\u00eatre temporelle critique de quelques heures, le souvenir doit imp\u00e9rativement \u00eatre \u00ab reconsolid\u00e9 \u00bb par une nouvelle synth\u00e8se prot\u00e9ique locale pour pouvoir \u00eatre restock\u00e9 en m\u00e9moire \u00e0 long terme. Si la synth\u00e8se prot\u00e9ique est bloqu\u00e9e pendant cette fen\u00eatre, la trace mn\u00e9sique originelle ne peut plus se restabiliser : elle est durablement alt\u00e9r\u00e9e, affaiblie, voire d\u00e9finitivement effac\u00e9e.<\/p>\n Barry Everitt saisit imm\u00e9diatement l’immense port\u00e9e th\u00e9rapeutique de cette d\u00e9couverte pour la psychiatrie de l’addiction. Il formule une hypoth\u00e8se r\u00e9volutionnaire : si l’addiction est aliment\u00e9e par la puissance incitative d\u00e9mesur\u00e9e des m\u00e9moires \u00e9motionnelles encod\u00e9es dans l’amygdale basolat\u00e9rale, ne pourrait-on pas r\u00e9activer sp\u00e9cifiquement ces m\u00e9moires chez le sujet d\u00e9pendant et administrer un agent pharmacologique durant la fen\u00eatre de labilit\u00e9 pour effacer ou neutraliser d\u00e9finitivement le pouvoir d\u00e9clencheur des stimuli de drogue ?<\/p>\n Pour transformer cette intuition th\u00e9orique en d\u00e9monstration empirique, Barry Everitt et son \u00e9quipe con\u00e7oivent une s\u00e9rie d’exp\u00e9riences spectaculaires qui vont faire le tour de la plan\u00e8te scientifique. Dans un article s\u00e9minal publi\u00e9 au milieu des ann\u00e9es 2000, ils entra\u00eenent des rats \u00e0 s’auto-administrer de la coca\u00efne en association avec un stimulus lumineux. Une fois le comportement solidement ancr\u00e9, ils r\u00e9activent bri\u00e8vement la m\u00e9moire de drogue en exposant les animaux au stimulus lumineux pendant quelques minutes. Imm\u00e9diatement apr\u00e8s cette r\u00e9activation, ils infusent dans l’amygdale basolat\u00e9rale de l’anisomycine, un inhibiteur puissant de la synth\u00e8se des prot\u00e9ines.<\/p>\n Les r\u00e9sultats d\u00e9passent toutes les esp\u00e9rances : les animaux trait\u00e9s par l’anisomycine montrent une perte imm\u00e9diate, massive et durable du comportement de recherche de drogue en r\u00e9ponse \u00e0 ce stimulus lumineux. L’indice a perdu sa capacit\u00e9 \u00e0 d\u00e9clencher la rechute, et cette perte n’est pas temporaire comme dans l’extinction classique, mais permanente : elle ne subit ni r\u00e9tablissement spontan\u00e9 au cours du temps, ni r\u00e9instigation par une dose d’amor\u00e7age de coca\u00efne. Everitt d\u00e9montre ainsi que la m\u00e9moire \u00e9motionnelle reliant l’indice \u00e0 la drogue a \u00e9t\u00e9 litt\u00e9ralement \u00ab d\u00e9sarm\u00e9e \u00bb au c\u0153ur m\u00eame du circuit amygdalien.<\/p>\n Conscient que l’anisomycine est une toxine cellulaire inapplicable chez l’\u00eatre humain, Everitt explore des cibles pharmacologiques cliniquement utilisables. Son laboratoire met en \u00e9vidence le r\u00f4le central des r\u00e9cepteurs b\u00eata-adr\u00e9nergiques et des r\u00e9cepteurs NMDA contenant la sous-unit\u00e9 GluN2B dans le processus de reconsolidation amygdalienne. Il d\u00e9montre que l’administration syst\u00e9mique d’un m\u00e9dicament anxiolytique et antihypertenseur largement prescrit chez l’homme, le propranolol<\/a> (un antagoniste non s\u00e9lectif des r\u00e9cepteurs b\u00eata-adr\u00e9nergiques), imm\u00e9diatement apr\u00e8s la r\u00e9activation de la m\u00e9moire, perturbe avec la m\u00eame efficacit\u00e9 la reconsolidation du conditionnement \u00e0 la drogue. De plus, il identifie que le blocage des r\u00e9cepteurs NMDA-GluN2B ou l’inhibition du facteur de transcription Zif268 abolit sp\u00e9cifiquement la reconsolidation sans affecter l’apprentissage de nouvelles t\u00e2ches.<\/p>\n L’impact translationnel des d\u00e9couvertes de Barry Everitt sur la reconsolidation de la m\u00e9moire est colossal. La rechute demeure en effet le talon d’Achille majeur de tous les traitements de l’addiction : m\u00eame apr\u00e8s des mois ou des ann\u00e9es de sevrage r\u00e9ussi, plus de 80 % des patients rechutent lorsqu’ils sont confront\u00e9s inopin\u00e9ment aux stimuli environnementaux associ\u00e9s \u00e0 leur ancienne vie de consommation. Les approches traditionnelles de th\u00e9rapie cognitivo-comportementale reposant sur l’extinction (l’exposition r\u00e9p\u00e9t\u00e9e aux stimuli sans consommer de drogue) \u00e9chouent fr\u00e9quemment en vie r\u00e9elle car l’extinction cr\u00e9e un nouvel apprentissage contextuellement fragile qui ne d\u00e9truit pas la trace traumatique ou incitative originelle.<\/p>\n En proposant de perturber pharmacologiquement la reconsolidation, Everitt offre une strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique radicalement nouvelle : transformer la trace mn\u00e9sique originelle elle-m\u00eame pour la vider de son contenu \u00e9motionnel et incitatif pathog\u00e8ne. Le protocole est \u00e9l\u00e9gant et minimaliste : le patient n’a pas besoin de prendre un m\u00e9dicament psychotrope \u00e0 vie (avec tous les risques d’effets secondaires et de non-observance associ\u00e9s) ; il suffit d’une ou deux s\u00e9ances cliniques br\u00e8ves au cours desquelles le souvenir de la drogue est r\u00e9activ\u00e9 de fa\u00e7on contr\u00f4l\u00e9e (par la manipulation d’objets factices ou le visionnage de vid\u00e9os personnalis\u00e9es), imm\u00e9diatement suivies de la prise d’un comprim\u00e9 de propranolol ou d’un modulateur glutamatergique.<\/p>\n Cette perc\u00e9e majeure franchit rapidement les fronti\u00e8res du laboratoire pour inspirer des essais cliniques pilotes \u00e0 travers le monde chez des patients d\u00e9pendants \u00e0 la coca\u00efne, aux opiac\u00e9s, au tabac et \u00e0 l’alcool. De surcro\u00eet, Everitt souligne la remarquable transversalit\u00e9 nosologique de ce m\u00e9canisme : la reconsolidation amygdalienne \u00e9tant \u00e9galement le moteur du trouble de stress post-traumatique (TSPT), o\u00f9 des stimuli sensoriels neutres r\u00e9activent de mani\u00e8re terrifiante la m\u00e9moire d’un traumatisme de guerre ou d’une agression, la m\u00eame strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique s’applique avec un succ\u00e8s retentissant pour soulager la d\u00e9tresse des patients traumatis\u00e9s. Les neurosciences fondamentales d’Everitt trouvent ainsi leur aboutissement le plus noble au chevet des souffrances humaines les plus aigu\u00ebs.<\/p>\n Il est impossible d’\u00e9voquer la trajectoire de Barry Everitt sans analyser en profondeur son partenariat intellectuel exceptionnel avec le professeur Trevor Robbins<\/a>. Formant ce que la communaut\u00e9 internationale a souvent qualifi\u00e9 de \u00ab duo le plus prolifique des neurosciences comportementales britanniques \u00bb, Everitt et Robbins ont partag\u00e9 pendant plus de quatre d\u00e9cennies un dialogue scientifique ininterrompu d’une f\u00e9condit\u00e9 rare dans l’histoire de la science moderne.<\/p>\n Le secret de cette alliance magistrale r\u00e9side dans la parfaite compl\u00e9mentarit\u00e9 de leurs profils acad\u00e9miques respectifs. Trevor Robbins est avant tout un psychologue exp\u00e9rimental hors pair, form\u00e9 \u00e0 l’\u00e9cole rigoureuse de la psychologie cognitive et comportementale de Cambridge, ma\u00eetre absolu de la mod\u00e9lisation formelle des fonctions ex\u00e9cutives, de l’attention s\u00e9lective, de la m\u00e9moire de travail et de l’impulsivit\u00e9. Barry Everitt, quant \u00e0 lui, apporte son g\u00e9nie de l’anatomie chimique, sa ma\u00eetrise chirurgicale du syst\u00e8me nerveux central, sa connaissance encyclop\u00e9dique de l’histologie su\u00e9doise et sa vision neurobiologique des r\u00e9seaux synaptiques. Ensemble, ils constituent le pont id\u00e9al entre le logiciel (le comportement mental) et le mat\u00e9riel (le substrat c\u00e9r\u00e9bral biologique).<\/p>\n \u00c0 Cambridge, ils unifient leurs laboratoires, partagent leurs ressources mat\u00e9rielles et r\u00e9unissent leurs \u00e9quipes de recherche lors de s\u00e9minaires conjoints l\u00e9gendaires. L’atmosph\u00e8re intellectuelle qui y r\u00e8gne est stimulante, exigeante et d\u00e9nu\u00e9e de vanit\u00e9 : chaque id\u00e9e th\u00e9orique formul\u00e9e par l’un est imm\u00e9diatement soumise au crible critique impitoyable de l’autre, puis transform\u00e9e en un protocole exp\u00e9rimental capable de trancher la question empiriquement. Cette osmose totale permet de faire progresser de front la psychologie cognitive et la neuropharmacologie translationnelle.<\/p>\n La production scientifique issue de cette collaboration est titanesque, comptant plusieurs centaines d’articles publi\u00e9s dans les revues les plus prestigieuses, de Nature<\/em> et Science<\/em> \u00e0 Nature Neuroscience<\/em> et The Journal of Neuroscience<\/em>. Parmi ces travaux, un article de synth\u00e8se s’impose comme un monument absolu de la litt\u00e9rature psychiatrique contemporaine : leur revue parue en 2005 dans Nature Neuroscience<\/em>, intitul\u00e9e \u00ab Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion \u00bb<\/em>.<\/p>\n Dans ce texte fondateur, cit\u00e9 des milliers de fois et devenu la boussole th\u00e9orique de l’addictologie mondiale, Everitt et Robbins op\u00e8rent la grande synth\u00e8se unificatrice de leurs deux d\u00e9cennies de travaux conjoints. Ils y articulent de mani\u00e8re magistrale les relations dynamiques entre l’impulsivit\u00e9 \u2014 d\u00e9finie comme une pr\u00e9disposition \u00e0 des actions rapides, non planifi\u00e9es et pr\u00e9matur\u00e9es, r\u00e9gie par des dysfonctionnements du cortex orbitofrontal et du striatum ventral \u2014 et la compulsivit\u00e9 \u2014 d\u00e9finie comme la persistance rigide d’un comportement inadapt\u00e9 malgr\u00e9 ses cons\u00e9quences n\u00e9fastes, sous la coupe du striatum dorsolat\u00e9ral. Ils d\u00e9montrent que l’addiction est une trajectoire d\u00e9veloppementale qui commence par l’impulsivit\u00e9 r\u00e9cr\u00e9ative et culmine dans la compulsivit\u00e9 ali\u00e9nante.<\/p>\n Leur mod\u00e8le int\u00e8gre avec une clart\u00e9 \u00e9poustouflante les donn\u00e9es mol\u00e9culaires, \u00e9lectrophysiologiques, l\u00e9sionnelles et comportementales, offrant une explication m\u00e9canistique compl\u00e8te de la perte de contr\u00f4le. Ce travail th\u00e9orique a re\u00e7u un impact citationnel colossal et une reconnaissance institutionnelle internationale, positionnant le mod\u00e8le d’Everitt et Robbins comme la grille de lecture de r\u00e9f\u00e9rence incontournable pour les agences de sant\u00e9, les laboratoires pharmaceutiques et les comit\u00e9s de nosographie psychiatrique \u00e0 travers le monde.<\/p>\n Au-del\u00e0 de leurs publications communes, Everitt et Robbins ont institutionnalis\u00e9 leur vision en fondant ensemble le Cambridge Behavioural and Clinical Neuroscience Institute<\/a> (BCNI), soutenu par des financements massifs du Medical Research Council (MRC) et du Wellcome Trust. Cet institut d’\u00e9lite a mat\u00e9rialis\u00e9 la fusion op\u00e9rationnelle entre la recherche fondamentale sur les mod\u00e8les animaux et la recherche clinique translationnelle chez des cohortes de patients psychiatriques humains.<\/p>\n Sous leur direction conjointe, le BCNI est devenu la r\u00e9f\u00e9rence absolue pour l’int\u00e9gration syst\u00e9matique de la neuroimagerie c\u00e9r\u00e9brale (IRM fonctionnelle, tomographie par \u00e9mission de positons) et de l’exp\u00e9rimentation animale translationnelle. Des t\u00e2ches cognitives informatis\u00e9es initialement d\u00e9velopp\u00e9es pour le rongeur \u2014 telles que la t\u00e2che des cinq choix de temps de r\u00e9action s\u00e9riel (5-Choice Serial Reaction Time Task<\/em>, 5-CSRTT) pour mesurer l’attention et l’impulsivit\u00e9 \u2014 ont \u00e9t\u00e9 adapt\u00e9es chez l’humain au sein de la batterie neuropsychologique CANTAB, d\u00e9sormais utilis\u00e9e \u00e0 l’\u00e9chelle internationale dans les essais cliniques de la maladie d’Alzheimer, de la schizophr\u00e9nie, de la d\u00e9pression et de l’addiction.<\/p>\n L’\u00e9cole de Cambridge a ainsi essaim\u00e9 sur tous les continents, imposant un standard d’excellence qui refuse aussi bien la neurologie clinique d\u00e9pourvue de mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux que la recherche fondamentale d\u00e9connect\u00e9e des r\u00e9alit\u00e9s pathologiques humaines. Barry Everitt et Trevor Robbins ont b\u00e2ti un \u00e9cosyst\u00e8me acad\u00e9mique durable qui continuera d’irradier et de fa\u00e7onner la neuropsychiatrie pour les g\u00e9n\u00e9rations \u00e0 venir.<\/p>\n L’envergure de Barry Everitt ne s’est pas cantonn\u00e9e aux murs de son laboratoire exp\u00e9rimental ; elle s’est d\u00e9ploy\u00e9e avec la m\u00eame acuit\u00e9 dans la gouvernance universitaire et la direction des institutions coll\u00e9giales les plus v\u00e9n\u00e9rables du Royaume-Uni. De 2003 \u00e0 2013, il exerce la fonction prestigieuse de Master<\/em> (pr\u00e9sident) de Downing College<\/a> \u00e0 l’Universit\u00e9 de Cambridge, devenant l’un des tr\u00e8s rares neuroscientifiques contemporains \u00e0 acc\u00e9der \u00e0 la direction supr\u00eame d’un coll\u00e8ge cambridgien s\u00e9culaire.<\/p>\n Durant son mandat d’une d\u00e9cennie \u00e0 Downing College, Everitt fait preuve d’un sens aigu de la gestion institutionnelle, orchestrant la modernisation architecturale et acad\u00e9mique du coll\u00e8ge tout en pr\u00e9servant son h\u00e9ritage historique unique. Sous sa direction bienveillante et strat\u00e9gique, le coll\u00e8ge renforce significativement ses fonds de dotation, modernise ses infrastructures de recherche et d’enseignement, et attire des fellows universitaires de tout premier ordre dans un large \u00e9ventail de disciplines allant des sciences dures aux humanit\u00e9s.<\/p>\n Profond\u00e9ment attach\u00e9 \u00e0 la justice sociale et aux valeurs d\u00e9mocratiques du savoir, Barry Everitt met \u00e0 profit son autorit\u00e9 pour promouvoir activement l’\u00e9galit\u00e9 des chances et l’acc\u00e8s aux \u00e9tudes sup\u00e9rieures pour les \u00e9tudiants issus de milieux socio-\u00e9conomiques d\u00e9favoris\u00e9s ou sous-repr\u00e9sent\u00e9s. Il s’investit personnellement dans des programmes de mentorat et d’\u00e9largissement des recrutements (widening participation<\/em>), luttant contre les barri\u00e8res d’acc\u00e8s \u00e9litistes traditionnelles et permettant \u00e0 de nombreux jeunes talents d’int\u00e9grer l’\u00e9lite universitaire britannique. Cette d\u00e9cennie de gouvernance consacre sa r\u00e9putation d’administrateur sage, profond\u00e9ment humaniste et visionnaire.<\/p>\n Le rayonnement international d’Everitt le porte naturellement \u00e0 la t\u00eate des plus grandes organisations scientifiques r\u00e9gissant sa discipline. Il est \u00e9lu \u00e0 la pr\u00e9sidence de la Federation of European Neuroscience Societies<\/a> (FENS), qu’il dirige avec brio de 2016 \u00e0 2018. \u00c0 ce poste, il repr\u00e9sente plus de 20 000 neuroscientifiques europ\u00e9ens, n\u00e9gociant d’importants programmes de financement aupr\u00e8s de la Commission Europ\u00e9enne et d\u00e9fendant sans rel\u00e2che le r\u00f4le crucial de la recherche fondamentale dans le maintien de la souverainet\u00e9 intellectuelle et m\u00e9dicale du continent.<\/p>\n Avant cela, Everitt avait exerc\u00e9 la pr\u00e9sidence de la British Neuroscience Association<\/em> (BNA) ainsi que celle de l’European Brain and Behaviour Society<\/em> (EBBS). Dans chacune de ces fonctions directoriales, il s’est distingu\u00e9 par son plaidoyer passionn\u00e9 pour la transparence scientifique, l’int\u00e9grit\u00e9 de la recherche et la diffusion de la culture biologique aupr\u00e8s du grand public. Face aux campagnes m\u00e9diatiques hostiles, il a courageusement et publiquement d\u00e9fendu l’imp\u00e9ratif \u00e9thique et la n\u00e9cessit\u00e9 biologique de l’exp\u00e9rimentation animale contr\u00f4l\u00e9e, rappelant que sans les mod\u00e8les rongeurs, aucune des avanc\u00e9es salvatrices contre la douleur, l’addiction ou la maladie de Parkinson n’aurait jamais pu voir le jour.<\/p>\n Il a \u00e9galement \u0153uvr\u00e9 pour renforcer les collaborations scientifiques au-del\u00e0 des fronti\u00e8res de l’Europe, tissant des liens institutionnels solides entre la FENS et la Society for Neuroscience<\/em> (SfN) am\u00e9ricaine, ainsi que l’International Brain Research Organization<\/em> (IBRO). Par son leadership diplomatique et son charisme acad\u00e9mique, Barry Everitt s’est impos\u00e9 comme l’un des diplomates scientifiques les plus respect\u00e9s et \u00e9cout\u00e9s de notre \u00e9poque.<\/p>\n Les contributions r\u00e9volutionnaires de Barry Everitt ont \u00e9t\u00e9 couronn\u00e9es par les distinctions acad\u00e9miques les plus prestigieuses \u00e0 l’\u00e9chelle plan\u00e9taire. En 2007, il est \u00e9lu Fellow of the Royal Society<\/em> (FRS<\/a>), la plus ancienne et la plus illustre acad\u00e9mie scientifique du monde, en reconnaissance de ses d\u00e9couvertes pionni\u00e8res sur l’architecture fonctionnelle des m\u00e9moires de drogues et la transmission monoaminergique. Il est \u00e9galement nomm\u00e9 Fellow de l’Academy of Medical Sciences<\/em> (FMedSci) du Royaume-Uni.<\/p>\n Le sommet de la reconnaissance internationale est atteint en 2014 lorsqu’il re\u00e7oit, conjointement avec Trevor Robbins, le prestigieux Brain Prize<\/strong> d\u00e9cern\u00e9 par la Fondation Lundbeck, consid\u00e9r\u00e9 par la communaut\u00e9 internationale comme l’\u00e9quivalent du Prix Nobel pour les neurosciences. Le jury international salue leur \u00ab recherche fondamentale pionni\u00e8re sur les m\u00e9canismes c\u00e9r\u00e9braux de la motivation, de l’apprentissage et des troubles du comportement, ayant profond\u00e9ment transform\u00e9 la compr\u00e9hension de l’addiction et des pathologies psychiatriques associ\u00e9es \u00bb<\/em>.<\/p>\n \u00c0 cette cons\u00e9cration supr\u00eame s’ajoutent une myriade d’autres prix majeurs : le European Addiction Research Award<\/em>, le Feldberg Foundation Prize<\/em>, la Middendorf Medal<\/em> de la Soci\u00e9t\u00e9 Allemande de Psychiatrie Biologique, ainsi que des doctorats honoris causa conf\u00e9r\u00e9s par de grandes universit\u00e9s europ\u00e9ennes et am\u00e9ricaines. Ces multiples honneurs ne viennent pas seulement consacrer un homme, mais valider toute une d\u00e9marche intellectuelle qui a su \u00e9lever l’\u00e9tude du comportement motiv\u00e9 au rang de science biologique exacte.<\/p>\n L’un des impacts les plus profonds de l’\u0153uvre d’Everitt concerne la d\u00e9pathologisation morale et la d\u00e9stigmatisation m\u00e9dicale des patients souffrant de d\u00e9pendance. Pendant des si\u00e8cles, la soci\u00e9t\u00e9 et une large part du corps m\u00e9dical ont per\u00e7u le toxicomane comme un individu d\u00e9pourvu de volont\u00e9, moralement d\u00e9ficient ou complaisant dans sa recherche de plaisir h\u00e9donique. Les d\u00e9monstrations exp\u00e9rimentales d’Everitt ont apport\u00e9 la preuve irr\u00e9futable que l’addiction est une maladie neurologique chronique, caract\u00e9ris\u00e9e par des modifications structurales et synaptiques objectivables qui privent litt\u00e9ralement les circuits frontaux de leur capacit\u00e9 \u00e0 inhiber les automatismes moteurs sous-corticaux.<\/p>\n De plus, le mod\u00e8le corticostriatal ventro-dorsal d’Everitt transcende le cadre strict des d\u00e9pendances aux substances chimiques (coca\u00efne, h\u00e9ro\u00efne, alcool, nicotine) pour s’\u00e9tendre naturellement aux addictions comportementales<\/a>. Qu’il s’agisse du jeu pathologique (gambling disorder<\/em>), de l’hyperphagie boulimique compulsive (binge eating<\/em>) ou des d\u00e9pendances aux jeux vid\u00e9o, les m\u00eames m\u00e9canismes neuronaux sont \u00e0 l’\u0153uvre : une activit\u00e9 initialement engag\u00e9e pour le plaisir r\u00e9cr\u00e9atif (renforcement positif ventral) bascule, par la force de la r\u00e9p\u00e9tition contingente, vers une habitude compulsive irr\u00e9pressible (contr\u00f4le dorsostriatal) que le patient pratique pour soulager un malaise int\u00e9rieur, au m\u00e9pris des ruines financi\u00e8res et personnelles.<\/p>\n Cette unification th\u00e9orique a profond\u00e9ment influenc\u00e9 les r\u00e9visions du DSM-5 par l’Association Am\u00e9ricaine de Psychiatrie, qui a regroup\u00e9 pour la premi\u00e8re fois le jeu pathologique et les troubles de l’usage de substances au sein d’une m\u00eame cat\u00e9gorie diagnostique des \u00ab troubles li\u00e9s aux substances et troubles addictifs \u00bb. Gr\u00e2ce \u00e0 Everitt, les praticiens de sant\u00e9 mentale disposent d\u00e9sormais d’une compr\u00e9hension m\u00e9canistique unifi\u00e9e qui guide la prise en charge th\u00e9rapeutique et encourage une approche compassionnelle fond\u00e9e sur la biologie du cerveau plut\u00f4t que sur le jugement moral.<\/p>\n L’application clinique des travaux d’Everitt s’\u00e9tend \u00e9galement \u00e0 la nosographie du trouble obsessionnel-compulsif<\/a> (TOC). Traditionnellement, le TOC \u00e9tait envisag\u00e9 sous un angle purement cognitif centr\u00e9 sur l’obsession : on postulait que le patient ex\u00e9cutait des rituels moteurs (se laver les mains de fa\u00e7on incessante, v\u00e9rifier mille fois les serrures) uniquement dans le but conscient de neutraliser une pens\u00e9e obsessionnelle terrifiante ou une anxi\u00e9t\u00e9 intol\u00e9rable.<\/p>\n En collaboration avec Robbins, Everitt a propos\u00e9 un renversement copernicien de cette conception : et si, chez les patients souffrant de TOC, le probl\u00e8me primaire n’\u00e9tait pas l’obsession, mais une hyperactivit\u00e9 pathologique du syst\u00e8me d’apprentissage des habitudes dans le striatum dorsal ? Dans ce mod\u00e8le novateur du \u00ab TOC comme trouble des habitudes \u00bb, une anomalie neurofonctionnelle dans les boucles cortico-stri\u00e9es dorsales entra\u00eene l’ex\u00e9cution compulsive et automatique de rituels moteurs d\u00e9contextualis\u00e9s ; l’esprit conscient, observant l’impossibilit\u00e9 de stopper ces actes moteurs absurdes, fabriquerait secondairement une rationalisation obsessionnelle (par exemple, la peur des microbes) pour donner un sens r\u00e9trospectif \u00e0 l’acte compulsif qui s’est impos\u00e9 \u00e0 lui.<\/p>\n Cette vision ouvre des horizons th\u00e9rapeutiques transversaux prometteurs. Les patients atteints de TOC et les patients d\u00e9pendants partagent des alt\u00e9rations similaires du cortex orbitofrontal et une perte d’inhibition cognitive face aux stimuli d\u00e9clencheurs. D\u00e8s lors, les th\u00e9rapies ciblant la normalisation de la connectivit\u00e9 corticostriatale dorsale \u2014 qu’il s’agisse de mol\u00e9cules modulatrices de la plasticit\u00e9 synaptique, de techniques de neuromodulation non invasive comme la stimulation magn\u00e9tique transcr\u00e2nienne r\u00e9p\u00e9titive (rTMS) ou de la neurochirurgie par stimulation c\u00e9r\u00e9brale profonde (DBS) du noyau accumbens ou du striatum \u2014 trouvent dans les mod\u00e8les d’Everitt leur justification neurobiologique la plus solide.<\/p>\n Les d\u00e9couvertes fondamentales issues du laboratoire d’Everitt ont directement catalys\u00e9 le d\u00e9veloppement de nouvelles approches pharmacologiques et cognitives pour traiter les troubles compulsifs. L’une des voies les plus fructueuses explore l’utilisation des modulateurs de l’hom\u00e9ostasie glutamatergique pour restaurer le contr\u00f4le inhibiteur pr\u00e9frontal. L’exposition chronique aux drogues provoquant un effondrement de l’expression du transporteur glial du glutamate (GLT-1) dans le striatum ventral, cela entra\u00eene un d\u00e9versement non contr\u00f4l\u00e9 de glutamate extrasynaptique qui submerge les r\u00e9cepteurs post-synaptiques.<\/p>\n1. Introduction g\u00e9n\u00e9rale et contextualisation historique de Barry Everitt<\/h2>\n
1.1 Origines, enfance et rep\u00e8res biographiques fondamentaux<\/h3>\n
1.2 Situation de ses travaux au sein des neurosciences modernes<\/h3>\n
1.3 Objectifs \u00e9pist\u00e9mologiques et vision globale de son \u0153uvre<\/h3>\n
2. Formation acad\u00e9mique et d\u00e9buts de la carri\u00e8re de chercheur<\/h2>\n
2.1 \u00c9tudes sup\u00e9rieures et sp\u00e9cialisation en zoologie et physiologie<\/h3>\n
2.2 Doctorat et premi\u00e8res recherches neuroendocriniennes<\/h3>\n
2.3 P\u00e9riode postdoctorale \u00e0 l’Institut Karolinska de Stockholm<\/h3>\n
3. L’ancrage \u00e0 l’Universit\u00e9 de Cambridge et la fondation de son laboratoire<\/h2>\n
3.1 Arriv\u00e9e au D\u00e9partement d’Anatomie et d’Exp\u00e9rimentation Psychologique<\/h3>\n
3.2 D\u00e9veloppement d’outils d’\u00e9valuation comportementale automatis\u00e9e<\/h3>\n
3.3 Formation d’une nouvelle g\u00e9n\u00e9ration de neuroscientifiques<\/h3>\n
4. Les bases neurobiologiques du comportement motiv\u00e9 et de la r\u00e9compense<\/h2>\n
4.1 D\u00e9construction du circuit de la r\u00e9compense m\u00e9solimbique<\/h3>\n
4.2 Le concept de motivation incitative et de saillance<\/h3>\n
4.3 Effets \u00e0 court terme des substances psychoactives sur les synapses<\/h3>\n
5. La transition fonctionnelle : de l’action dirig\u00e9e vers un but \u00e0 l’habitude<\/h2>\n
5.1 D\u00e9finition conceptuelle de la dichotomie action-habitude<\/h3>\n
5.2 Chronologie de la chronicisation de la consommation<\/h3>\n
5.3 Validations empiriques par des protocoles de d\u00e9valuation<\/h3>\n
6. La cartographie des circuits corticostriataux dans l’addiction compulsive<\/h2>\n
6.1 La trajectoire ventro-dorsale au sein du striatum<\/h3>\n
6.2 Le d\u00e9sengagement du cortex pr\u00e9frontal<\/h3>\n
6.3 Anatomie fonctionnelle des boucles cortico-sous-corticales<\/h3>\n
7. L’amygdale, l’hippocampe et la formation des m\u00e9moires \u00e9motionnelles<\/h2>\n
7.1 L’amygdale basolat\u00e9rale et le conditionnement pavlovien \u00e0 la drogue<\/h3>\n
7.2 Le r\u00f4le contextuel de l’hippocampe<\/h3>\n
7.3 Plasticit\u00e9 glutamatergique au sein des r\u00e9seaux limbiques<\/h3>\n
8. La reconsolidation de la m\u00e9moire et les innovations th\u00e9rapeutiques<\/h2>\n
8.1 Th\u00e9orie de la labilit\u00e9 et de la reconsolidation m\u00e9morielle<\/h3>\n
8.2 Intervention pharmacologique durant la fen\u00eatre temporelle critique<\/h3>\n
8.3 Cons\u00e9quences translationnelles pour la pr\u00e9vention des rechutes<\/h3>\n
9. La collaboration synergique avec Trevor Robbins<\/h2>\n
9.1 La compl\u00e9mentarit\u00e9 de deux esprits scientifiques d’exception<\/h3>\n
9.2 Publications majeures et synth\u00e8se th\u00e9orique conjointe<\/h3>\n
9.3 L’\u00e9cole de Cambridge en neurosciences comportementales<\/h3>\n
10. Leadership institutionnel, pr\u00e9sidences et distinctions majeures<\/h2>\n
10.1 Fonctions d’administration universitaire et coll\u00e9giale<\/h3>\n
10.2 Pr\u00e9sidence des grandes f\u00e9d\u00e9rations scientifiques internationales<\/h3>\n
10.3 Honneurs, m\u00e9dailles et \u00e9lection aux soci\u00e9t\u00e9s savantes<\/h3>\n
11. Implications cliniques et applications neuropsychiatriques des mod\u00e8les d’Everitt<\/h2>\n
11.1 Repenser les addictions comportementales et chimiques<\/h3>\n
11.2 Le concept de trouble obsessionnel-compulsif sous l’angle des habitudes<\/h3>\n
11.3 D\u00e9veloppement de th\u00e9rapies pharmacologiques et cognitives cibl\u00e9es<\/h3>\n