Le syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann (couramment abr\u00e9g\u00e9 en syndrome BFLS) repr\u00e9sente une entit\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique et neurod\u00e9veloppementale rare li\u00e9e au chromosome X, associant une d\u00e9ficience intellectuelle d’intensit\u00e9 variable, des dysmorphies craniofaciales singuli\u00e8res, un dysfonctionnement endocrinien et une ob\u00e9sit\u00e9 tronculaire progressive. Identifi\u00e9e pour la premi\u00e8re fois au d\u00e9but des ann\u00e9es 1960 au sein d’une fratrie institutionnalis\u00e9e, cette affection complexe pose des d\u00e9fis consid\u00e9rables sur le plan diagnostique, neuropsychologique et psycho\u00e9ducatif. Comprendre les tenants et les aboutissants du BFLS exige une analyse transversale, reliant la g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire de la chromatine aux manifestations cognitives et comportementales observables au quotidien.<\/p>\n
Le syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann<\/strong> (BFLS) est un trouble neurod\u00e9veloppemental monog\u00e9nique r\u00e9cessif ou semi-dominant li\u00e9 au chromosome X, caus\u00e9 principalement par des mutations perte de fonction ou faux-sens au sein du g\u00e8ne PHF6<\/em> (Plant Homeodomain Finger protein 6). Il se caract\u00e9rise au plan somatique par un hypogonadisme, une ob\u00e9sit\u00e9 centrale, une gyn\u00e9comastie, des oreilles volumineuses dot\u00e9es de lobes \u00e9paissis, et au plan psychologique par une d\u00e9ficience intellectuelle<\/a> mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re accompagn\u00e9e de perturbations \u00e9motionnelles et ex\u00e9cutives.<\/p>\n Bien que le tableau clinique complet s’exprime historiquement chez les individus de sexe masculin, les avanc\u00e9es de la cytog\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire ont d\u00e9montr\u00e9 que les femmes h\u00e9t\u00e9rozygotes porteuses peuvent \u00e9galement pr\u00e9senter des manifestations ph\u00e9notypiques d’intensit\u00e9 att\u00e9nu\u00e9e ou atypique. Cette expressivit\u00e9 variable chez la femme d\u00e9coule principalement des m\u00e9canismes d’inactivation pr\u00e9f\u00e9rentielle ou biais\u00e9e du chromosome X dans les lign\u00e9es cellulaires c\u00e9r\u00e9brales et somatiques.<\/p>\n Sur le plan neuropsychologique, le syndrome ne se limite pas \u00e0 un simple abaissement des scores de quotient intellectuel. Il s’incarne dans une constellation s\u00e9miologique singuli\u00e8re comprenant des retards majeurs dans l’acquisition du langage expressif, une instabilit\u00e9 attentionnelle, une dysr\u00e9gulation affective, une hyperphagie d’origine centrale et une vuln\u00e9rabilit\u00e9 accrue aux troubles anxieux ainsi qu’aux st\u00e9r\u00e9otypies comportementales.<\/p>\n La d\u00e9signation nosologique de ce syndrome constitue un \u00e9ponyme m\u00e9dical tripartite rendant hommage aux trois cliniciens et chercheurs su\u00e9dois ayant document\u00e9 la condition de mani\u00e8re syst\u00e9matique : le m\u00e9decin Mats B\u00f6rjeson, le g\u00e9n\u00e9ticien et psychiatre Hans Forssman, et le m\u00e9decin Orla Lehmann. Ces derniers publi\u00e8rent en 1962 une monographie pionni\u00e8re d\u00e9crivant trois hommes apparent\u00e9s institutionnalis\u00e9s pour arri\u00e9ration mentale s\u00e9v\u00e8re et anomalies m\u00e9taboliques.<\/p>\n D’un point de vue morphologique, les patronymes constituant l’intitul\u00e9 proviennent des traditions anthroponymiques scandinaves. B\u00f6rjeson d\u00e9rive du pr\u00e9nom nordique B\u00f6rje<\/em> (variante de Birger, signifiant \u00ab protecteur \u00bb ou \u00ab celui qui aide \u00bb), coupl\u00e9 au suffixe patronymique -son<\/em> (\u00ab fils de \u00bb). Forssman int\u00e8gre le mot su\u00e9dois fors<\/em> (\u00ab torrent \u00bb ou \u00ab cascade \u00bb) et man<\/em> (\u00ab homme \u00bb). Lehmann, quant \u00e0 lui, puise ses racines dans le moyen haut-allemand l\u00eahenman<\/em>, renvoyant originellement \u00e0 un vassal ou d\u00e9tenteur d’un fief f\u00e9odal.<\/p>\n Dans la litt\u00e9rature biom\u00e9dicale contemporaine de langue fran\u00e7aise, l’affection est r\u00e9pertori\u00e9e sous l’appellation francis\u00e9e de \u00ab syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann \u00bb ou sous l’acronyme universel anglophone \u00ab BFLS \u00bb. L’entit\u00e9 dispose d’une nomenclature officielle au sein des registres internationaux des maladies rares, notamment sous la d\u00e9signation Orphanet<\/a> ORPHA:126 et la nomenclature OMIM<\/a> 301900.<\/p>\n En fran\u00e7ais standardis\u00e9, la prononciation phon\u00e9tique transcrite selon l’Alphabet Phon\u00e9tique International (API) s’articule g\u00e9n\u00e9ralement ainsi : \/b\u0153\u0281.\u0292e.s\u0254n f\u0254\u0281s.man le.man\/. L’accent tonique et la voyelle infl\u00e9chie su\u00e9doise \u00ab \u00f6 \u00bb sont couramment francis\u00e9s sous une sonorit\u00e9 vocalique mi-ouverte ant\u00e9rieure arrondie [\u0153], bien que certains locuteurs conservent une prononciation germanisante plus ferm\u00e9e.<\/p>\n Du point de vue morphosyntaxique, l’expression fonctionne comme un syntagme nominal masculin singulier compos\u00e9 (\u00ab le syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann \u00bb). Les r\u00e8gles grammaticales imposent l’invariabilit\u00e9 des patronymes lorsqu’ils sont employ\u00e9s au pluriel pour d\u00e9signer des cas (\u00ab les syndromes de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann \u00bb, bien que l’on privil\u00e9gie la formulation \u00ab les patients atteints du syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann \u00bb).<\/p>\n L’acronyme \u00ab BFLS \u00bb est trait\u00e9 comme un nom masculin (\u00ab un BFLS \u00bb, \u00ab le BFLS \u00bb), par accord avec le substantif sous-jacent \u00ab syndrome \u00bb. Dans le contexte de l’expression clinique, l’emploi de qualificatifs adjectivaux d\u00e9riv\u00e9s (\u00ab un tableau b\u00f6jesonien \u00bb) demeure exceptionnel et non homologu\u00e9, le milieu acad\u00e9mique pr\u00e9conisant l’utilisation de p\u00e9riphrases analytiques strictes.<\/p>\n Le syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann repr\u00e9sente un paradigme d’anomalie neurod\u00e9veloppementale polyglandulaire et structurale caus\u00e9e par la d\u00e9r\u00e9gulation transcriptionnelle \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique. Au c\u0153ur du m\u00e9canisme physiopathologique si\u00e8ge l’alt\u00e9ration du remodelage chromatinien. Le g\u00e8ne PHF6<\/em> code une prot\u00e9ine nucl\u00e9aire localis\u00e9e dans le nucl\u00e9ole et le nucl\u00e9oplasme, dot\u00e9e de deux motifs en doigt de zinc PHD (Plant Homeodomain) non canoniques. Cette prot\u00e9ine joue un r\u00f4le nodal dans la r\u00e9gulation de la prolif\u00e9ration neuronale, la migration des neuroblastes corticaux et le guidage axonal embryonnaire.<\/p>\n Lorsque cette architecture prot\u00e9ique est compromise par une mutation d\u00e9l\u00e9t\u00e8re, les cascades d’activation g\u00e9nique r\u00e9gissant l’organogen\u00e8se c\u00e9r\u00e9brale subissent une d\u00e9synchronisation majeure. Les cons\u00e9quences neuro-anatomiques se traduisent par une alt\u00e9ration de la morphom\u00e9trie corticale, une microc\u00e9phalie relative ou une dysmorphie du p\u00f4le c\u00e9phalique, coupl\u00e9e \u00e0 une d\u00e9sorganisation modulaire des r\u00e9seaux fronto-sous-corticaux. Ce substrat neurobiologique d\u00e9fectueux explique la vuln\u00e9rabilit\u00e9 intrins\u00e8que des patients aux alt\u00e9rations cognitives globales et aux perturbations neurocomportementales majeures.<\/p>\n Le p\u00e9rim\u00e8tre symptomatique du BFLS est intrins\u00e8quement pl\u00e9iotrope. \u00c0 la naissance, les nourrissons masculins pr\u00e9sentent classiquement une hypotonie axiale marqu\u00e9e, un retard de croissance pr\u00e9coce, des difficult\u00e9s d’alimentation s\u00e9v\u00e8res et un microp\u00e9nis associ\u00e9 \u00e0 une cryptorchidie unilat\u00e9rale ou bilat\u00e9rale. Au fur et \u00e0 mesure de l’avanc\u00e9e vers la petite enfance et la pubert\u00e9, le profil somatique subit une m\u00e9tamorphose : le retard statural tend \u00e0 s’att\u00e9nuer au profit d’un d\u00e9veloppement pond\u00e9ral d\u00e9mesur\u00e9 caract\u00e9ris\u00e9 par une adipeuse corporelle \u00e0 pr\u00e9dominance gyno\u00efde et abdominale.<\/p>\n En parall\u00e8le, le ph\u00e9notype craniofacial s’accentue avec l’\u00e2ge, devenant un signe d’appel diagnostique fondamental. On observe des arcades sourcili\u00e8res pro\u00e9minentes contrastant avec des globes oculaires profond\u00e9ment enfonc\u00e9s dans les orbites, un r\u00e9tr\u00e9cissement des fentes palp\u00e9brales, une racine nasale large, des narines ant\u00e9vers\u00e9es, ainsi que des pavillons auriculaires d’une taille inhabituelle pourvus de lobes flasques, \u00e9paissis et parfois fendus. Les mains et les pieds pr\u00e9sentent une hyperlaxit\u00e9 ligamentaire p\u00e9riph\u00e9rique, des doigts courts, effil\u00e9s ou fusel\u00e9s, reposant sur des coussinets mous particuli\u00e8rement distinctifs.<\/p>\n La sph\u00e8re psychologique et psychiatrique s’av\u00e8re profond\u00e9ment intriqu\u00e9e avec ce substrat dysmorphologique. La limitation cognitive, bien que substantielle, s’accompagne d’une configuration adaptative h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne. Contrairement \u00e0 d’autres enc\u00e9phalopathies d’origine g\u00e9n\u00e9tique marqu\u00e9es par une r\u00e9gression autistique globale et pr\u00e9coce, les individus porteurs du BFLS maintiennent fr\u00e9quemment un d\u00e9sir d’affiliation sociale et d’interaction humaine, bien que leurs aptitudes communicatives soient entrav\u00e9es par un retard d’\u00e9locution massif, une dyspraxie bucco-faciale et des difficult\u00e9s d’encodage mn\u00e9sique.<\/p>\n L’histoire de la caract\u00e9risation du BFLS s’\u00e9tend sur plus d’un demi-si\u00e8cle, jalonn\u00e9e par les transformations radicales de la m\u00e9decine g\u00e9nomique, passant de la simple s\u00e9miologie clinique descriptive \u00e0 l’exploration mol\u00e9culaire de l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique nucl\u00e9aire. Le point de d\u00e9part officiel se situe en 1962, lorsque Mats B\u00f6rjeson, Hans Forssman et Orla Lehmann publient dans la revue Acta Medica Scandinavica<\/em> l’observation d\u00e9taill\u00e9e d’une famille au sein de laquelle trois hommes \u2013 un oncle et deux de ses neveux \u2013 pr\u00e9sentent une association syndromique in\u00e9dite : retard mental profond, ob\u00e9sit\u00e9 morbide, nanisme relatif, hypogonadisme et traits faciaux grossiers.<\/p>\n Durant les deux d\u00e9cennies cons\u00e9cutives, la litt\u00e9rature m\u00e9dicale a accueilli ces observations avec circonspection, plusieurs auteurs envisageant initialement une variante extr\u00eame du syndrome de Prader-Willi ou une forme non r\u00e9pertori\u00e9e de craniost\u00e9nose m\u00e9tabolique. Ce n’est qu’au cours des ann\u00e9es 1980 et 1990 que des g\u00e9n\u00e9ticiens cliniciens, notamment en Australie et aux \u00c9tats-Unis, r\u00e9\u00e9valuent des cohortes ind\u00e9pendantes et confirment formellement que le BFLS constitue une entit\u00e9 autonome s\u00e9gr\u00e9geant selon un mode d’h\u00e9r\u00e9dit\u00e9 r\u00e9cessive li\u00e9e au chromosome X.<\/p>\n Le tournant cartographique survient \u00e0 la fin des ann\u00e9es 1990, lorsque des \u00e9tudes de liaison g\u00e9n\u00e9tique men\u00e9es sur de grandes g\u00e9n\u00e9alogies familiales permettent de restreindre l’intervalle critique du locus pathologique \u00e0 la r\u00e9gion subchromosomique Xq26-q27. Cette avanc\u00e9e ouvre la voie \u00e0 l’isolement du g\u00e8ne responsable en 2002 par l’\u00e9quipe internationale coordonn\u00e9e par Mark Lower, Cheryl Shoubridge et leurs collaborateurs. Leurs travaux, publi\u00e9s dans Nature Genetics<\/em>, identifient formellement des mutations dans le g\u00e8ne jusqu’alors non caract\u00e9ris\u00e9 PHF6<\/em>.<\/p>\n D\u00e8s lors, l’\u00e8re post-g\u00e9nomique du BFLS a permis d’\u00e9largir le spectre de l’affection. D’une maladie pr\u00e9sum\u00e9e strictement masculine et l\u00e9tale ou st\u00e9rile, le regard scientifique s’est tourn\u00e9 vers les manifestations subtiles chez les femmes conductrices, l’identification de mutations de novo<\/em> chez des individus sporadiques sans ant\u00e9c\u00e9dents familiaux, et la d\u00e9couverte paradoxale de l’implication de mutations somatiques de PHF6<\/em> dans certaines h\u00e9mopathies malignes, en particulier les leuc\u00e9mies aigu\u00ebs lymphoblastiques T (LAL-T).<\/p>\n L’appr\u00e9hension du syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann repose conceptuellement sur la th\u00e9orie neurod\u00e9veloppementale de la r\u00e9gulation \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique de la chromatine. Le g\u00e8ne PHF6<\/em>, cartographi\u00e9 avec pr\u00e9cision sur le locus Xq26.2, comprend 10 exons codant une prot\u00e9ine ubiquitaire de 365 acides amin\u00e9s. Cette prot\u00e9ine abrite deux domaines en doigt de zinc de classe PHD (Plant Homeodomain), motifs structuraux typiquement impliqu\u00e9s dans la reconnaissance des marques d’histones m\u00e9thyl\u00e9es et la m\u00e9diation des interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine au sein de complexes r\u00e9presseurs transcriptionnels.<\/p>\n Les mod\u00e9lisations mol\u00e9culaires d\u00e9montrent que la prot\u00e9ine PHF6 interagit physiquement avec le complexe NuRD (Nucleosome Remodeling and Deacetylase), un complexe multiprot\u00e9ique fondamental responsable de la d\u00e9sac\u00e9tylation des histones et de la compaction de l’h\u00e9t\u00e9rochromatine. En orchestrant cette machinerie, PHF6 r\u00e9gule l’accessibilit\u00e9 de promoteurs sp\u00e9cifiques impliqu\u00e9s dans la diff\u00e9renciation des cellules prog\u00e9nitrices neurales le long de l’axe ventriculaire-sous-ventriculaire du n\u00e9ocortex en d\u00e9veloppement.<\/p>\n Au niveau de la neuroarchitecture, des \u00e9tudes men\u00e9es sur des mod\u00e8les murins de d\u00e9sactivation conditionnelle du g\u00e8ne et des cultures organo\u00efdes c\u00e9r\u00e9brales r\u00e9v\u00e8lent que l’absence de PHF6 perturbe gravement la migration radiale des neurones pyramidaux. Les cellules post-mitotiques \u00e9prouvent une incapacit\u00e9 \u00e0 transiter harmonieusement de la phase de migration multipolaire \u00e0 la phase bipolaire, provoquant des h\u00e9t\u00e9rotopies lamellaires discr\u00e8tes, une diminution de l’arborisation dendritique corticale et une r\u00e9duction drastique de la densit\u00e9 des \u00e9pines synaptiques.<\/p>\n Sur le plan neuropsychologique, ces anomalies structurales alt\u00e8rent la connectivit\u00e9 fonctionnelle entre le cortex pr\u00e9frontal dorsolat\u00e9ral, le cortex orbitofrontal et les structures limbiques sous-corticales (complexe amygdalien, striatum ventral). Cette d\u00e9connexion relative fournit un ancrage biologique coh\u00e9rent aux troubles neurocognitifs document\u00e9s dans le BFLS : d\u00e9faillance des fonctions ex\u00e9cutives d’inhibition, pers\u00e9v\u00e9rations id\u00e9iques, vuln\u00e9rabilit\u00e9 \u00e0 la surcharge sensorielle et instabilit\u00e9 dans la r\u00e9gulation \u00e9motionnelle primaire.<\/p>\n Le spectre ph\u00e9notypique du syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann se d\u00e9ploie \u00e0 travers plusieurs dimensions fondamentales, refl\u00e9tant le caract\u00e8re syst\u00e9mique de l’alt\u00e9ration de PHF6<\/em> :<\/p>\n L’observation longitudinale de cas cliniques permet de mieux cerner l’articulation entre le substrat g\u00e9n\u00e9tique et le parcours de vie psycho\u00e9ducatif des patients touch\u00e9s par cette affection rare :<\/p>\n Cas clinique masculin typique (Julien, 14 ans) :<\/strong> N\u00e9 \u00e0 terme apr\u00e8s une grossesse marqu\u00e9e par un hydramnios mod\u00e9r\u00e9, Julien pr\u00e9sente d\u00e8s ses premiers mois une hypotonie globale, peinant \u00e0 t\u00e9ter efficacement. Le d\u00e9veloppement moteur global accuse un retard important : la station assise autonome n’est acquise qu’\u00e0 18 mois et la marche ind\u00e9pendante \u00e0 3 ans et demi. D\u00e8s la premi\u00e8re enfance, les parents s’inqui\u00e8tent d’une absence quasi-totale de langage articul\u00e9, Julien compensant par des vocalisations primitives et un pointage affectif. Vers l’\u00e2ge de 9 ans, une prise de poids rapide s’installe, ind\u00e9pendamment de toute modification di\u00e9t\u00e9tique familiale, avec un tissu adipeux localis\u00e9 majoritairement autour de l’abdomen et de la r\u00e9gion mammaire. \u00c0 l’examen g\u00e9n\u00e9tique sollicit\u00e9 en raison d’oreilles tr\u00e8s pro\u00e9minentes aux lobes charnus et d’yeux enfonc\u00e9s, le s\u00e9quen\u00e7age \u00e0 haut d\u00e9bit r\u00e9v\u00e8le une mutation faux-sens h\u00e9mizygote sur l’exon 4 de PHF6<\/em>. L’\u00e9valuation neuropsychologique montre un quotient intellectuel non verbal stabilis\u00e9 \u00e0 48. Julien tire un b\u00e9n\u00e9fice d\u00e9terminant de l’introduction d’un syst\u00e8me de communication alternative et augment\u00e9e (CAA) par pictogrammes sur tablette num\u00e9rique, permettant une r\u00e9duction sensible de ses acc\u00e8s de col\u00e8re d\u00e9clench\u00e9s par la frustration communicative.<\/p>\n Cas clinique f\u00e9minin (\u00c9l\u00e9onore, 22 ans) :<\/strong> S\u0153ur d’un enfant suspect\u00e9 de pathologie syndromique, \u00c9l\u00e9onore consulte en conseil g\u00e9n\u00e9tique en vue d’un projet parental. Sans ant\u00e9c\u00e9dent de d\u00e9ficience intellectuelle globale, sa scolarit\u00e9 a toutefois \u00e9t\u00e9 \u00e9maill\u00e9e de troubles sp\u00e9cifiques des apprentissages de type dyscalculie s\u00e9v\u00e8re et de difficult\u00e9s ex\u00e9cutives notables dans l’organisation de t\u00e2ches spatiales complexes. Physiquement, elle pr\u00e9sente une taille mod\u00e9r\u00e9e (152 cm), un amincissement distal des doigts et des sourcils arqu\u00e9s avec des paupi\u00e8res l\u00e9g\u00e8rement tombantes. L’analyse mol\u00e9culaire confirme qu’elle est porteuse h\u00e9t\u00e9rozygote de la mutation familiale de PHF6<\/em>. Le test d’inactivation du chromosome X sur cellules salivaires et leucocytaires met en lumi\u00e8re un patron d’inactivation biais\u00e9 \u00e0 75\/25, expliquant la survenue de traits ph\u00e9notypiques partiels sans l’expression somatique et cognitive lourde observ\u00e9e chez les hommes de sa lign\u00e9e.<\/p>\n L’\u00e9tablissement du diagnostic de syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann repose sur une m\u00e9thodologie convergente int\u00e9grant la s\u00e9miologie ph\u00e9notypique, l’investigation neuropsychologique fine et la confirmation par les outils de biologie mol\u00e9culaire contemporaine :<\/p>\n Le diagnostic de certitude est exclusivement g\u00e9n\u00e9tique. Le s\u00e9quen\u00e7age d’exome entier (WES) ou le s\u00e9quen\u00e7age de g\u00e9nome entier (WGS), le plus souvent sous la forme de panels d’analyse d\u00e9di\u00e9s \u00e0 la d\u00e9ficience intellectuelle<\/a> li\u00e9e \u00e0 l’X, permet d’identifier les variants pathog\u00e8nes, les mutations tronquantes, les alt\u00e9rations de sites d’\u00e9pissage ou les d\u00e9l\u00e9tions de novo du g\u00e8ne PHF6<\/em>. En cas de suspicion clinique masculine avec panel n\u00e9gatif, une analyse de duplication\/d\u00e9l\u00e9tion cibl\u00e9e par MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) ou par hybridation g\u00e9nomique comparative (CGH-array) doit \u00eatre engag\u00e9e pour rep\u00e9rer d’\u00e9ventuels remaniements structuraux cryptiques.<\/p>\n Sur le plan neuropsychologique, les outils standardis\u00e9s n\u00e9cessitent des adaptations m\u00e9thodologiques majeures en raison de l’atteinte communicative s\u00e9v\u00e8re. L’utilisation d’\u00e9chelles globales traditionnelles telles que l’\u00e9chelle d’intelligence de Wechsler pour enfants (WISC-V) ou pour adultes (WAIS-IV) est fr\u00e9quemment limit\u00e9e par un effet plancher. Il est imp\u00e9ratif de recourir \u00e0 des instruments psychom\u00e9triques non verbaux rigoureux, \u00e0 l’image des matrices progressives de Raven (couleur), de l’\u00e9chelle d’intelligence non verbale Leiter-3, ou du test d’aptitudes cognitives non verbales UNIT-2 (Universal Nonverbal Intelligence Test). L’\u00e9valuation du profil adaptatif au moyen des \u00e9chelles de Vineland (VABS-II ou III) fournit la mesure la plus fid\u00e8le des besoins r\u00e9els d’assistance dans la communication, la socialisation et la motricit\u00e9 quotidienne.<\/p>\n L’exploration clinique doit \u00eatre compl\u00e9t\u00e9e par un bilan paraclinique somatique rigoureux : une imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique (IRM) c\u00e9r\u00e9brale afin de rechercher une hypoplasie du corps calleux, des anomalies de la substance blanche ou une microc\u00e9phalie sous-jacente ; une \u00e9valuation endocrinienne compl\u00e8te dosant les gonadotrophines (LH, FSH), la testost\u00e9rone libre, les hormones thyro\u00efdiennes, l’axe somatotrope et la leptin\u00e9mie ; enfin, un suivi ophtalmologique syst\u00e9matique avec lampe \u00e0 fente pour d\u00e9pister sans d\u00e9lai l’opacification cristallinienne et le nystagmus.<\/p>\n La confirmation diagnostique d’un syndrome BFLS d\u00e9passe la simple \u00e9tiquette nosologique ; elle transforme en profondeur la planification th\u00e9rapeutique, l’am\u00e9nagement psycho\u00e9ducatif et le soutien syst\u00e9mique des familles :<\/p>\n Sur le versant \u00e9ducatif et p\u00e9dagogique, le projet personnalis\u00e9 doit imp\u00e9rativement capitaliser sur les modalit\u00e9s sensorielles d’apprentissage visuelles et kinesth\u00e9siques, les canaux auditifs et verbaux \u00e9tant structurellement fragilis\u00e9s. L’intervention orthophonique ultra-pr\u00e9coce doit se focaliser sur la mise en place d’une communication alternative et augment\u00e9e multimodale (pictogrammes PECS, utilisation de tablettes avec synth\u00e8se vocale, gestes d’appoint type Makaton). Les apprentissages doivent \u00eatre d\u00e9coup\u00e9s en micro-\u00e9tapes (guidage par cha\u00eenage arri\u00e8re, sc\u00e9narios sociaux concrets), en minimisant les doubles t\u00e2ches ex\u00e9cutives qui saturent imm\u00e9diatement la m\u00e9moire de travail de ces \u00e9l\u00e8ves.<\/p>\n En m\u00e9decine comportementale et psychiatrie du d\u00e9veloppement, la gestion de l’hyperphagie et de l’ob\u00e9sit\u00e9 requiert une structuration rigoureuse de l’environnement alimentaire, calqu\u00e9e sur les protocoles \u00e9prouv\u00e9s dans le syndrome de Prader-Willi. L’accompagnement des \u00e9pisodes d’anxi\u00e9t\u00e9 ou des comportements d’agitation motrice privil\u00e9gie des interventions comportementales positives, des techniques de d\u00e9confliction environnementale et un am\u00e9nagement sensoriel adapt\u00e9 (chambres sensorielles, outils d’int\u00e9gration neurosensorielle pour apaiser l’hyperr\u00e9activit\u00e9 aux bruits ou stimuli tactiles).<\/p>\n Sur le plan m\u00e9dico-social et g\u00e9n\u00e9tique, la prise en charge implique un conseil g\u00e9n\u00e9tique \u00e9tendu au sein de l’arbre g\u00e9n\u00e9alogique. L’identification d’une m\u00e8re conductrice ouvre la voie \u00e0 un diagnostic pr\u00e9natal ou \u00e0 un diagnostic g\u00e9n\u00e9tique pr\u00e9implantatoire (DPI) pour les grossesses ult\u00e9rieures. De surcro\u00eet, le suivi des adultes atteints exige une surveillance m\u00e9tabolique rapproch\u00e9e (d\u00e9pistage du diab\u00e8te de type 2, de l’apn\u00e9e obstructive du sommeil li\u00e9e \u00e0 l’ob\u00e9sit\u00e9 et \u00e0 la dysmorphie maxillo-faciale) et une prise en charge pr\u00e9coce des d\u00e9ficits visuels pour pr\u00e9server l’autonomie adaptative minimale acquise.<\/p>\n La recherche contemporaine consacr\u00e9e au syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann s’articule autour de deux axes pr\u00e9pond\u00e9rants : la neurobiologie fonctionnelle de PHF6<\/em> et la g\u00e9nomique oncologique comparative.<\/p>\n Les investigations men\u00e9es par Zhang et ses collaborateurs (2014) ont mis en lumi\u00e8re le fait que la prot\u00e9ine PHF6 agit comme un r\u00e9gulateur cl\u00e9 de la neurogen\u00e8se corticale en interagissant directement avec le complexe CHD4\/NuRD au cours de la corticogen\u00e8se embryonnaire. La perte de fonction de PHF6 chez l’animal modifie dramatiquement la transcription de cibles mol\u00e9culaires critiques intervenant dans la plasticit\u00e9 synaptique et la potentialisation \u00e0 long terme hippocampique. D’autres travaux exp\u00e9rimentaux (Cheng et al., 2020) ont d\u00e9montr\u00e9 que PHF6 module la transcription ribosomale dans le nucl\u00e9ole via son interaction avec l’ARN polym\u00e9rase I, sugg\u00e9rant que le BFLS pourrait partager des signatures cellulaires avec certaines \u00ab ribosomopathies \u00bb neurod\u00e9veloppementales.<\/p>\n Un pan empirique remarquable concerne la dualit\u00e9 inattendue de PHF6<\/em> en canc\u00e9rologie. Alors que les mutations germinales de PHF6<\/em> sont responsables du syndrome malformatif BFLS, des mutations somatiques inactivatrices du m\u00eame g\u00e8ne ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9es avec une pr\u00e9valence substantielle (environ 15 \u00e0 30 %) dans les leuc\u00e9mies aigu\u00ebs lymphoblastiques \u00e0 cellules T (LAL-T) de l’enfant et de l’adulte (Van Vlierberghe et al., 2010). Cette d\u00e9couverte a suscit\u00e9 des \u00e9tudes \u00e9pid\u00e9miologiques longitudinales visant \u00e0 d\u00e9terminer si les patients atteints du syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann pr\u00e9sentaient une incidence major\u00e9e de n\u00e9oplasies h\u00e9matologiques. \u00c0 ce jour, les donn\u00e9es de registre n’ont pas objectiv\u00e9 de sur-risque leuc\u00e9mique majeur av\u00e9r\u00e9 chez les patients porteurs d’alt\u00e9rations germinales, ce qui sugg\u00e8re que la survenue d’un processus oncologique n\u00e9cessite des alt\u00e9rations somatiques synergiques secondaires (telles que des mutations de NOTCH1<\/em>) non pr\u00e9sentes dans les cellules germinales du BFLS.<\/p>\n Sur le plan translationnel clinique, les recherches r\u00e9centes se focalisent sur la caract\u00e9risation des profils psychologiques longitudinaux. Les travaux recens\u00e9s par les consortiums europ\u00e9ens sur les anomalies du chromosome X confirment une relative stabilit\u00e9 du profil cognitif tout au long de l’\u00e2ge adulte, r\u00e9futant l’hypoth\u00e8se ancienne d’un d\u00e9clin neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratif progressif, mais soulignant une d\u00e9t\u00e9rioration de la sant\u00e9 physique li\u00e9e aux complications cardio-m\u00e9taboliques de l’ob\u00e9sit\u00e9 non r\u00e9gul\u00e9e.<\/p>\n La raret\u00e9 intrins\u00e8que du BFLS et sa pr\u00e9sentation syndromique singuli\u00e8re soul\u00e8vent d’importants enjeux transculturels touchant tant \u00e0 l’acc\u00e8s diagnostique qu’aux repr\u00e9sentations soci\u00e9tales du handicap rare :<\/p>\n Dans de nombreuses soci\u00e9t\u00e9s occidentales pourvues de syst\u00e8mes de sant\u00e9 tertiaires avanc\u00e9s, le parcours diagnostique des familles a \u00e9t\u00e9 profond\u00e9ment r\u00e9volutionn\u00e9 par l’int\u00e9gration en premi\u00e8re intention du s\u00e9quen\u00e7age d’exome dans les bilans d’anomalies du d\u00e9veloppement. Cette accessibilit\u00e9 r\u00e9duit d\u00e9sormais \u00e0 quelques mois une errance diagnostique qui s’\u00e9talait autrefois sur plusieurs d\u00e9cennies. En revanche, dans les pays \u00e0 revenu faible ou interm\u00e9diaire ne disposant pas d’infrastructures de g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire publique, le syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann demeure massivement sous-diagnostiqu\u00e9 ou amalgam\u00e9 \u00e0 des formes non sp\u00e9cifiques d’infirmit\u00e9 motrice c\u00e9r\u00e9brale ou de nanisme endocrinien.<\/p>\n Les perceptions culturelles de la morphologie et de l’adiposit\u00e9 influencent \u00e9galement la dynamique de consultation et de prise en charge. Dans certaines cultures o\u00f9 l’embonpoint infantile est per\u00e7u de fa\u00e7on positive comme une marque de vitalit\u00e9 ou de prosp\u00e9rit\u00e9, la prise de poids rapide des jeunes gar\u00e7ons BFLS ne suscite pas imm\u00e9diatement d’inqui\u00e9tude m\u00e9dicale, diff\u00e9rant le bilan m\u00e9tabolique. De surcro\u00eet, les anomalies g\u00e9nitales telles que le microp\u00e9nis et la cryptorchidie peuvent \u00eatre entour\u00e9es de tabous culturels ou religieux intenses, entravant un signalement pr\u00e9coce aux p\u00e9diatres lors des examens syst\u00e9matiques de la petite enfance.<\/p>\n La charge psychosociale pesant sur les m\u00e8res conductrices constitue un point transculturel saillant. En tant qu’affection li\u00e9e \u00e0 l’h\u00e9t\u00e9rochromosome X, la culpabilit\u00e9 maternelle d’avoir \u00ab transmis \u00bb la condition peut \u00eatre amplifi\u00e9e dans les structures familiales traditionnelles ou patrilin\u00e9aires, o\u00f9 les m\u00e8res subissent parfois une stigmatisation sociale injustifi\u00e9e. Les services de conseil g\u00e9n\u00e9tique doivent ainsi naviguer avec une haute comp\u00e9tence interculturelle, en explicitant le caract\u00e8re fortuit, biologique et universel des m\u00e9canismes mutationnels fondamentaux.<\/p>\n La conceptualisation clinique et nosologique du syndrome BFLS a fait l’objet de vives controverses acad\u00e9miques au sein des cercles de g\u00e9n\u00e9tique clinique et de neurog\u00e9n\u00e9tique :<\/p>\n Le d\u00e9bat central s’est longtemps cristallis\u00e9 autour de la fronti\u00e8re diagnostique entre le BFLS classique et le syndrome de Coffin-Lowry ou le syndrome de Prader-Willi<\/a>. Avant la caract\u00e9risation de PHF6<\/em>, certains cliniciens soutenaient que le BFLS ne repr\u00e9sentait qu’une variante ph\u00e9notypique rare d’autres syndromes de microd\u00e9l\u00e9tion ou de dysfonctionnement chromatinien. L’isolement mol\u00e9culaire a tranch\u00e9 cette pol\u00e9mique nosologique, mais a imm\u00e9diatement soulev\u00e9 une autre \u00e9nigme : la corr\u00e9lation g\u00e9notype-ph\u00e9notype demeure notoirement impr\u00e9visible. Des patients porteurs de mutations strictement identiques au sein de la m\u00eame famille peuvent pr\u00e9senter des \u00e9carts majeurs de performance cognitive (allant d’une d\u00e9ficience s\u00e9v\u00e8re non verbale \u00e0 une autonomie fonctionnelle partielle), ce qui d\u00e9montre la pr\u00e9sence puissante de g\u00e8nes modificateurs \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques et de facteurs environnementaux encore ind\u00e9termin\u00e9s.<\/p>\n Un deuxi\u00e8me point de d\u00e9bat porte sur la d\u00e9finition du ph\u00e9notype chez les femmes h\u00e9t\u00e9rozygotes. Pendant des d\u00e9cennies, le dogme voulait que le BFLS f\u00fbt une maladie strictement r\u00e9cessive \u00e9pargnant totalement le sexe f\u00e9minin. La publication de s\u00e9ries de patientes pr\u00e9sentant des dysmorphies et des d\u00e9ficits cognitifs a bouscul\u00e9 ce consensus. N\u00e9anmoins, la communaut\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique d\u00e9bat toujours pour savoir si ces formes f\u00e9minines doivent \u00eatre class\u00e9es comme \u00ab BFLS \u00e0 part enti\u00e8re \u00bb ou s’il convient de r\u00e9server cette d\u00e9nomination au tableau complet masculin, en qualifiant les manifestations f\u00e9minines de \u00ab trouble neurod\u00e9veloppemental associ\u00e9 \u00e0 PHF6 \u00bb.<\/p>\n Enfin, une limite diagnostique r\u00e9currente concerne le ph\u00e9notypage \u00e0 l’\u00e2ge adulte. La majorit\u00e9 des crit\u00e8res cliniques historiques ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tablis chez des enfants et adolescents. \u00c0 mesure que les patients avancent en \u00e2ge, la morphologie faciale s’\u00e9paissit, les caract\u00e9ristiques d’hyperlaxit\u00e9 digitale s’estompent au profit d’enraidissements articulaires secondaires, et l’ob\u00e9sit\u00e9 peut masquer l’hypogonadisme, compliquant prodigieusement la reconnaissance clinique directe pour les internistes ou g\u00e9riatres ne disposant pas des clich\u00e9s photographiques de l’enfance.<\/p>\n L’arsenal du diagnostic diff\u00e9rentiel rev\u00eat une importance capitale pour \u00e9carter plusieurs syndromes neurog\u00e9n\u00e9tiques partageant des traits d’ob\u00e9sit\u00e9, d’hypogonadisme ou de dysmorphie faciale avec le BFLS :<\/p>\n Le tableau ci-dessous synth\u00e9tise les rep\u00e8res cardinaux et les connaissances essentielles relatives au syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann :<\/p>\n B\u00f6rjeson, M., Forssman, H., & Lehmann, O. (1962). An X-linked, recessively inherited syndrome characterized by grave mental deficiency, epilepsy, and endocrine disorders. Acta Medica Scandinavica<\/em>, 171(1), 13\u201321. https:\/\/doi.org\/10.1111\/j.0954-6820.1962.tb04163.x<\/a><\/p>\n Lower, K. M., Turner, G., Kerr, B. A., Mathews, K. D., Shaw, M. A., Gecz, J., & G\u00e9cz, J. (2002). Mutations in PHF6 are associated with B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann syndrome. Nature Genetics<\/em>, 32(4), 661\u2013665. https:\/\/doi.org\/10.1038\/ng1040<\/a><\/p>\n Van Vlierberghe, P., Patel, J., Abdel-Wahab, O., Morrow, M., Liu, L. X., Nixon, C., Bouillet, P., & Ferrando, A. (2010). PHF6 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics<\/em>, 42(4), 338\u2013342. https:\/\/doi.org\/10.1038\/ng.542<\/a><\/p>\n Zhang, C., Mejia, L. A., Huang, J., Valnegri, P., & Bonni, A. (2014). The syndromic intellectual disability protein PHF6 controls neurogenesis through the NuRD complex. The Journal of Neuroscience<\/em>, 34(32), 10759\u201310770. https:\/\/doi.org\/10.1523\/JNEUROSCI.1742-14.2014<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Le syndrome de B\u00f6rjeson-Forssman-Lehmann (BFLS) est une maladie neurod\u00e9veloppementale rare li\u00e9e au chromosome X caus\u00e9e par des alt\u00e9rations du g\u00e8ne PHF6, associant d\u00e9ficit cognitif, dysmorphies et ob\u00e9sit\u00e9.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"template":"","categories":[31486,46,6068],"tags":[37612,1612,37615,37614,8739,37613,37611],"class_list":["post-22355","psych_term","type-psych_term","status-publish","hentry","category-genetique-medicale","category-neuropsychologie","category-pedopsychiatrie","tag-bfls","tag-deficience-intellectuelle","tag-genetique-du-chromosome-x","tag-maladies-rares","tag-neurodeveloppement","tag-phf6","tag-syndrome-de-borjeson-forssman-lehmann"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_term\/22355","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_term"}],"about":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/psych_term"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_term\/22355\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=22355"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=22355"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=22355"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}2. \u00c9tymologie et origine linguistique<\/h3>\n
3. Prononciation et forme grammaticale<\/h3>\n
4. Explication conceptuelle d\u00e9taill\u00e9e<\/h3>\n
5. \u00c9volution historique<\/h3>\n
6. Fondements th\u00e9oriques et neurobiologiques<\/h3>\n
7. Composantes cl\u00e9s, sous-types et dimensions<\/h3>\n
\n
8. Exemples et cas illustratifs<\/h3>\n
9. Mesure, \u00e9valuation et diagnostic<\/h3>\n
10. Applications et port\u00e9e pratique<\/h3>\n
11. Recherche et donn\u00e9es empiriques<\/h3>\n
12. Consid\u00e9rations culturelles et transculturelles<\/h3>\n
13. Critiques, d\u00e9bats et limites diagnostiques<\/h3>\n
14. Termes connexes et distinctions diff\u00e9rentielles<\/h3>\n
\n
15. R\u00e9sum\u00e9 et points cl\u00e9s<\/h3>\n
\n
R\u00e9f\u00e9rences<\/h2>\n