L’arrhinenc\u00e9phalie constitue l’une des malformations cong\u00e9nitales les plus intrigantes du d\u00e9veloppement du syst\u00e8me nerveux central, se situant au carrefour fondamental de la neuroembryologie, de la g\u00e9n\u00e9tique du d\u00e9veloppement et de la neuropsychologie clinique. Caract\u00e9ris\u00e9e initialement par l’absence cong\u00e9nitale des structures olfactives, cette anomalie refl\u00e8te un d\u00e9faut pr\u00e9coce et complexe d’induction et de clivage de la partie ant\u00e9rieure du cerveau embryonnaire, dont les r\u00e9percussions s’\u00e9tendent bien au-del\u00e0 de la seule fonction sensorielle olfactive.<\/p>\n
L’arrhinenc\u00e9phalie, orthographi\u00e9e de fa\u00e7on interchangeable arhinenc\u00e9phalie<\/em>, d\u00e9signe une malformation cong\u00e9nitale c\u00e9r\u00e9brale caract\u00e9ris\u00e9e par l’ag\u00e9n\u00e9sie totale ou partielle de l’appareil olfactif ant\u00e9rieur, incluant les bulbes, p\u00e9doncules, tractus et bandelettes olfactives. Dans l’acception nosologique moderne, elle est presque universellement comprise comme l’expression ph\u00e9notypique la plus att\u00e9nu\u00e9e ou la forme mineure du spectre de l’holoprosenc\u00e9phalie<\/a> (HPE), r\u00e9sultant d’une anomalie pr\u00e9coce de la diverticulation du prosenc\u00e9phale.<\/p>\n Au-del\u00e0 de la simple anosmie cong\u00e9nitale qu’elle engendre au niveau anatomique strict, l’arrhinenc\u00e9phalie traduit une alt\u00e9ration du d\u00e9veloppement de la ligne m\u00e9diane du t\u00e9lenc\u00e9phale. Elle peut s’accompagner, \u00e0 des degr\u00e9s tr\u00e8s variables, de microc\u00e9phalie, d’ag\u00e9n\u00e9sie du corps calleux, de dysg\u00e9n\u00e9sie de l’hippocampe, de troubles endocriniens d’origine hypothalamo-hypophysaire, ainsi que de dysmorphies cranio-faciales caract\u00e9ristiques de la ligne m\u00e9diane telles que l’hypot\u00e9lorisme, la fente labio-palatine ou la pr\u00e9sence d’une incisive centrale maxillaire unique.<\/p>\n Sur le plan psychologique et cognitif, l’arrhinenc\u00e9phalie ne se r\u00e9duit pas \u00e0 une d\u00e9ficience sensorielle isol\u00e9e. En raison du r\u00f4le fondateur du syst\u00e8me rhinenc\u00e9phalique primitif dans l’organisation du syst\u00e8me limbique, les individus atteints de formes isol\u00e9es ou syndromiques peuvent pr\u00e9senter une constellation de troubles cognitifs, ex\u00e9cutifs, \u00e9motionnels et relationnels, allant d’un d\u00e9veloppement intellectuel quasi pr\u00e9serv\u00e9 jusqu’\u00e0 un d\u00e9ficit intellectuel s\u00e9v\u00e8re associ\u00e9 \u00e0 des anomalies comportementales majeures.<\/p>\n Le vocable \u00ab arrhinenc\u00e9phalie \u00bb est forg\u00e9 \u00e0 partir du grec ancien. Il se d\u00e9compose en trois \u00e9l\u00e9ments morphologiques distincts : le pr\u00e9fixe privatif a-<\/em> ou an-<\/em> (qui prend la forme redoubl\u00e9e arr-<\/em> devant le rh\u00f4), signifiant l’absence ou la n\u00e9gation ; la racine rhis<\/em> (au g\u00e9nitif rhinos<\/em>, \u1fe5\u03af\u03c2, \u1fe5\u03b9\u03bd\u03cc\u03c2), d\u00e9signant le nez ou l’organe olfactif ; et enkephalos<\/em> (\u1f10\u03b3\u03ba\u03ad\u03c6\u03b1\u03bb\u03bf\u03c2), compos\u00e9 de en<\/em> (\u00ab dans \u00bb) et kephal\u00ea<\/em> (\u00ab t\u00eate \u00bb), qui d\u00e9signe litt\u00e9ralement \u00ab ce qui est dans la t\u00eate \u00bb, c’est-\u00e0-dire l’enc\u00e9phale ou le cerveau. Sur le plan \u00e9tymologique strict, le terme d\u00e9crit donc \u00ab un enc\u00e9phale priv\u00e9 de son nez \u00bb ou \u00ab un cerveau sans appareil olfactif \u00bb.<\/p>\n Le concept a \u00e9t\u00e9 introduit dans la litt\u00e9rature biom\u00e9dicale par le c\u00e9l\u00e8bre anatomopathologiste autrichien Richard Ladislaus Heschl au milieu du XIXe si\u00e8cle, avant d’\u00eatre syst\u00e9matis\u00e9 sur le plan anatomopathologique par Alois Kundrat en 1882 dans sa monographie s\u00e9minale intitul\u00e9e Arrhinencephalie als typische Art von Missbildung<\/em> (L’arrhinenc\u00e9phalie comme type caract\u00e9ristique de malformation). Kundrat utilisait ce vocable pour unifier un ensemble d’anomalies faciales et c\u00e9r\u00e9brales gravitant autour du d\u00e9faut d’individualisation des lobes olfactifs.<\/p>\n Au fil du XXe si\u00e8cle, bien que le concept de holoprosenc\u00e9phalie propos\u00e9 par Paul Yakovlev et William DeMyer ait progressivement remplac\u00e9 le terme g\u00e9n\u00e9rique dans la taxonomie f\u0153to-pathologique, \u00ab arrhinenc\u00e9phalie \u00bb est demeur\u00e9 ancr\u00e9 dans le lexique m\u00e9dical pour d\u00e9crire sp\u00e9cifiquement la dysg\u00e9n\u00e9sie olfactive sous-jacente ou les formes lobaires et rudimentaires sans anomalie s\u00e9v\u00e8re de fusion h\u00e9misph\u00e9rique.<\/p>\n En fran\u00e7ais, le terme se prononce phon\u00e9tiquement [a.\u0281i.n\u0251\u0303.se.fa.li] (a-ri-nan-s\u00e9-fa-li). La graphie traditionnelle privil\u00e9gie le redoublement de la consonne m\u00e9diane sous la forme arrhinenc\u00e9phalie<\/strong>, conform\u00e9ment aux r\u00e8gles classiques de transcription des mots issus du grec ancien comportant un rh\u00f4 aspir\u00e9 pr\u00e9c\u00e9d\u00e9 d’un pr\u00e9fixe vocalique. Toutefois, la variante orthographique simplifi\u00e9e arhinenc\u00e9phalie<\/strong> (avec un seul \u00ab r \u00bb) est \u00e9galement admise et largement employ\u00e9e dans la litt\u00e9rature p\u00e9diatrique et neurologique francophone contemporaine.<\/p>\n Sur le plan grammatical, il s’agit d’un substantif f\u00e9minin singulier (\u00ab une arrhinenc\u00e9phalie \u00bb, \u00ab l’arrhinenc\u00e9phalie \u00bb), admettant la flexion plurielle \u00ab arrhinenc\u00e9phalies \u00bb. L’adjectif correspondant est \u00ab arrhinenc\u00e9phalique \u00bb ou \u00ab arhinenc\u00e9phalique \u00bb (masculin et f\u00e9minin identiques au singulier), qui qualifie tant un ph\u00e9notype anatomique qu’une s\u00e9miologie clinique (\u00ab un syndrome arrhinenc\u00e9phalique \u00bb, \u00ab des manifestations arrhinenc\u00e9phaliques \u00bb).<\/p>\n Dans l’usage clinique et universitaire, le mot est g\u00e9n\u00e9ralement employ\u00e9 pour d\u00e9signer l’entit\u00e9 malformative globale. On rencontre \u00e9galement des locutions compos\u00e9es pr\u00e9cisant l’\u00e9tendue de l’atteinte, \u00e0 l’instar de \u00ab l’arrhinenc\u00e9phalie compl\u00e8te \u00bb (ag\u00e9n\u00e9sie bilat\u00e9rale totale des structures olfactives) par opposition \u00e0 \u00ab l’arrhinenc\u00e9phalie unilat\u00e9rale \u00bb ou \u00ab partielle \u00bb (hypoplasie s\u00e9lective d’un tractus ou d’un bulbe olfactif).<\/p>\n Pour appr\u00e9hender l’arrhinenc\u00e9phalie dans toute sa profondeur, il convient de comprendre la neuroanatomie d\u00e9veloppementale du rhinenc\u00e9phale et son int\u00e9gration au sein de la ligne m\u00e9diane du cerveau embryonnaire. Le rhinenc\u00e9phale, ou \u00ab cerveau olfactif \u00bb, repr\u00e9sente la partie phylog\u00e9n\u00e9tiquement la plus ancienne du t\u00e9lenc\u00e9phale (pal\u00e9ocortex). Chez l’\u00eatre humain, loin de se restreindre \u00e0 la simple transmission aff\u00e9rente des odeurs, les structures rhinenc\u00e9phaliques \u00e9tablissent des interconnexions anatomiques et fonctionnelles massives avec l’amygdale, l’hippocampe, le septum pellucidum, le thalamus et l’hypothalamus, participant ainsi aux circuits neuronaux qui r\u00e9gissent les \u00e9motions fondamentales, la m\u00e9moire d\u00e9clarative, l’attachement et la r\u00e9gulation hom\u00e9ostasique.<\/p>\n Sur le plan morphog\u00e9n\u00e9tique, l’arrhinenc\u00e9phalie survient lors d’une fen\u00eatre critique du d\u00e9veloppement intra-ut\u00e9rin, situ\u00e9e pr\u00e9cis\u00e9ment entre la quatri\u00e8me et la huiti\u00e8me semaine de gestation (stades Carnegie 11 \u00e0 19). Au cours de cette p\u00e9riode charni\u00e8re, la partie rostrale du tube neural, le prosenc\u00e9phale, subit une cascade de transformations morphologiques orchestr\u00e9es par des gradients de morphog\u00e8nes dorso-ventraux et m\u00e9dio-lat\u00e9raux. Le prosenc\u00e9phale doit imp\u00e9rativement se diviser de mani\u00e8re sym\u00e9trique en deux v\u00e9sicules t\u00e9lenc\u00e9phaliques distinctes (qui donneront les deux h\u00e9misph\u00e8res c\u00e9r\u00e9braux) et une v\u00e9sicule dienc\u00e9phalique m\u00e9diane (futurs thalamus et hypothalamus). L’\u00e9vagination des bulbes olfactifs \u00e9merge du plancher ant\u00e9rieur de ces v\u00e9sicules t\u00e9lenc\u00e9phaliques.<\/p>\n Lorsque cette s\u00e9quence morphog\u00e9n\u00e9tique est perturb\u00e9e, le processus de diverticulation et de clivage \u00e9choue ou reste incomplet. Dans les formes les plus s\u00e9v\u00e8res, le prosenc\u00e9phale ne se divise pas du tout, engendrant une holoprosenc\u00e9phalie alobaire avec fusion compl\u00e8te des h\u00e9misph\u00e8res, un ventricule unique monoventriculaire et une arrhinenc\u00e9phalie totale. Dans les formes les plus mod\u00e9r\u00e9es ou att\u00e9nu\u00e9es du spectre, souvent appel\u00e9es holoprosenc\u00e9phalies lobaires ou formes microformes, les h\u00e9misph\u00e8res et les ventricules se s\u00e9parent presque enti\u00e8rement, mais le clivage des structures les plus ant\u00e9rieures et ventrales reste d\u00e9ficient, entra\u00eenant l’absence s\u00e9lective des bulbes et tractus olfactifs avec int\u00e9grit\u00e9 globale du n\u00e9ocortex.<\/p>\n Par cons\u00e9quent, le spectre nosologique et conceptuel de l’arrhinenc\u00e9phalie s’\u00e9tend depuis des tableaux neurologiques l\u00e9thaux incompatibles avec la vie postnatale jusqu’\u00e0 des formes oligosymptomatiques compatibles avec une long\u00e9vit\u00e9 normale, o\u00f9 le sujet ne manifeste qu’une anosmie cong\u00e9nitale et des anomalies endocriniennes subtiles. Cette grande h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 d’expression d\u00e9montre que l’arrhinenc\u00e9phalie n’est pas une entit\u00e9 fig\u00e9e \u00e0 l\u00e9sion unique, mais l’aboutissement anatomique d’un continuum d’alt\u00e9rations mol\u00e9culaires et morphog\u00e9n\u00e9tiques du neurod\u00e9veloppement pr\u00e9coce.<\/p>\n L’histoire de l’arrhinenc\u00e9phalie refl\u00e8te fid\u00e8lement les grandes transitions de la m\u00e9decine occidentale, depuis l’observation t\u00e9ratologique descriptive jusqu’\u00e0 la neurog\u00e9n\u00e9tique contemporaine. Durant l’Antiquit\u00e9 et la Renaissance, les malformations associ\u00e9es \u00e0 l’absence de nez, la cyclopie ou la synophtalmie \u00e9taient per\u00e7ues comme des monstres d’augure ou des curiosit\u00e9s anatomiques, d\u00e9pourvues de corr\u00e9lation scientifique entre l’aspect de la face et la morphologie sous-jacente du n\u00e9vraxe.<\/p>\n C’est au XIXe si\u00e8cle, sous l’impulsion de l’\u00e9cole anatomopathologique viennoise, que la rationalisation morphologique s’installe. En 1882, Alois Kundrat publie son ouvrage fondamental qui propose pour la premi\u00e8re fois le terme d’arrhinenc\u00e9phalie. Kundrat formule une intuition clinique g\u00e9niale pour son \u00e9poque : il remarque que la dysmorphie m\u00e9diane de la face refl\u00e8te fid\u00e8lement la malformation c\u00e9r\u00e9brale sous-jacente (\u00ab la face pr\u00e9dit le cerveau \u00bb). Kundrat regroupe sous cette banni\u00e8re toutes les formes combinant des alt\u00e9rations du massif facial m\u00e9dian (fentes, ag\u00e9n\u00e9sie pr\u00e9maxillaire, cyclopie) et l’absence des bulbes et bandelettes olfactives au niveau de la lame cribl\u00e9e de l’ethmo\u00efde.<\/p>\n Au milieu du XXe si\u00e8cle, une r\u00e9vision conceptuelle majeure s’op\u00e8re. En 1959, le neuropathologiste Paul Ivan Yakovlev r\u00e9examine ces malformations et d\u00e9montre que le d\u00e9ficit sous-jacent ne r\u00e9side pas uniquement dans le syst\u00e8me rhinenc\u00e9phalique, mais qu’il s’agit d’un arr\u00eat global du d\u00e9veloppement de l’ensemble du cerveau ant\u00e9rieur. Il forge alors le terme \u00ab holotelenc\u00e9phalie \u00bb. Peu apr\u00e8s, en 1963, William DeMyer et ses collaborateurs introduisent le terme d’holoprosenc\u00e9phalie<\/strong>, insistant sur le fait que le clivage d\u00e9fectueux implique \u00e0 la fois le t\u00e9lenc\u00e9phale et le dienc\u00e9phale. DeMyer classe l’holoprosenc\u00e9phalie en trois degr\u00e9s de s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 croissante : alobaire, semi-lobaire et lobaire, rel\u00e9guant l’arrhinenc\u00e9phalie au rang de composante anatomique constante de ce continuum plut\u00f4t qu’\u00e0 une entit\u00e9 nosologique autonome.<\/p>\n \u00c0 partir des ann\u00e9es 1990, l’av\u00e8nement de la g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire et des techniques d’imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique (IRM) a profond\u00e9ment renouvel\u00e9 la compr\u00e9hension du ph\u00e9nom\u00e8ne. Les d\u00e9couvertes des g\u00e8nes r\u00e9gulateurs de la ligne m\u00e9diane, notamment la voie de signalisation Sonic Hedgehog<\/a> (SHH), ont permis d’\u00e9lucider la pathogen\u00e8se commune unissant l’arrhinenc\u00e9phalie isol\u00e9e, les anomalies cranio-faciales mineures et les formes d\u00e9vastatrices d’holoprosenc\u00e9phalie, consacrant le passage d’une vision anatomopathologique pure \u00e0 un mod\u00e8le neurod\u00e9veloppemental et g\u00e9n\u00e9tique unifi\u00e9.<\/p>\n L’analyse th\u00e9orique de l’arrhinenc\u00e9phalie repose sur l’embryologie causale et la biologie des syst\u00e8mes cellulaires. Elle postule l’existence d’un centre organisateur c\u00e9phalique pr\u00e9coce situ\u00e9 dans la plaque pr\u00e9chordale et le m\u00e9soderme pr\u00e9chordal. Durant la gastrulation (vers le 17e jour de gestation), la plaque pr\u00e9chordale migre sous l’ectoderme neural pour induire la sp\u00e9cification de la ligne m\u00e9diane du prosenc\u00e9phale ainsi que le d\u00e9veloppement du m\u00e9senchyme du bourgeon fronto-nasal facial.<\/p>\n Cette induction r\u00e9ciproque s’effectue par l’interm\u00e9diaire de voies mol\u00e9culaires ultra-conserv\u00e9es au cours de l’\u00e9volution. La voie morphog\u00e9n\u00e9tique pr\u00e9dominante est r\u00e9gie par la prot\u00e9ine Sonic Hedgehog (SHH). Le morphog\u00e8ne SHH, s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 par la plaque pr\u00e9chordale puis par le plancher du prosenc\u00e9phale ventral, forme un gradient de concentration indispensable pour r\u00e9primer les marqueurs dorsaux (tels que PAX6) et activer les facteurs de transcription ventraux (tels que NKX2.1 et SIX3). Lorsque la voie SHH est inhib\u00e9e ou mut\u00e9e, le clivage sagittal du prosenc\u00e9phale \u00e9choue, emp\u00eachant la s\u00e9paration bilat\u00e9rale des champs oculaires primitifs et l’induction des placodes olfactives.<\/p>\n Parall\u00e8lement \u00e0 la voie SHH, d’autres cascades de signalisation interviennent directement dans l’embryogen\u00e8se de l’arrhinenc\u00e9phalie, notamment les voies des prot\u00e9ines morphog\u00e9n\u00e9tiques osseuses (BMP), du facteur de croissance des fibroblastes (FGF, particuli\u00e8rement FGF8), et de la voie Nodal\/TGIF. Les cellules des cr\u00eates neurales cr\u00e2niennes, qui migrent depuis les cr\u00eates neurales ant\u00e9rieures vers la r\u00e9gion naso-frontale, requi\u00e8rent \u00e9galement ces signaux pour fa\u00e7onner le squelette m\u00e9dio-facial et le septum nasal. Une rupture de synchronisation spatio-temporelle dans ce r\u00e9seau de r\u00e9gulation g\u00e9nique compromet l’induction des bulbes olfactifs.<\/p>\n D’un point de vue neuropsychologique th\u00e9orique, l’absence de d\u00e9veloppement des structures olfactives et fronto-m\u00e9dianes modifie pr\u00e9cocement l’\u00e9pigen\u00e8se des r\u00e9seaux cortico-sous-corticaux. La th\u00e9orie des syst\u00e8mes dynamiques en neurod\u00e9veloppement sugg\u00e8re que la privation d’aff\u00e9rences olfactives et la d\u00e9sorganisation du cortex pal\u00e9al contraignent les processus de synaptogen\u00e8se, de my\u00e9linisation et d’\u00e9lagage synaptique dans les zones associatives limbiques et pr\u00e9frontales, fa\u00e7onnant une connectivit\u00e9 alt\u00e9r\u00e9e observable chez les sujets survivants.<\/p>\n L’arrhinenc\u00e9phalie peut \u00eatre conceptualis\u00e9e selon plusieurs axes nosologiques, morphologiques et g\u00e9n\u00e9tiques qui permettent d’en d\u00e9limiter l’expression clinique :<\/p>\n Afin d’illustrer la grande disparit\u00e9 clinique et d\u00e9veloppementale de l’arrhinenc\u00e9phalie, deux profils contrast\u00e9s rencontr\u00e9s dans la pratique m\u00e9dico-psychologique peuvent \u00eatre examin\u00e9s :<\/p>\n Cas 1 : Forme lobaire avec atteinte neurod\u00e9veloppementale mod\u00e9r\u00e9e.<\/strong> Lucas, un jeune gar\u00e7on de 7 ans, est n\u00e9 \u00e0 terme avec une fente labio-palatine m\u00e9diane r\u00e9par\u00e9e dans la petite enfance et un hypot\u00e9lorisme discret. Durant les premi\u00e8res ann\u00e9es, les parents ont not\u00e9 une hypotonie axiale mod\u00e9r\u00e9e et un retard des premiers jalons moteurs (marche acquise \u00e0 22 mois). Le langage expressif s’est d\u00e9velopp\u00e9 avec un d\u00e9calage significatif, marqu\u00e9 par des difficult\u00e9s phonologiques et une pauvret\u00e9 du vocabulaire abstrait. L’\u00e9valuation neuropsychologique r\u00e9alis\u00e9e \u00e0 l’\u00e2ge scolaire r\u00e9v\u00e8le un quotient intellectuel total dans la zone du handicap intellectuel l\u00e9ger (QI de 62). L’attention soutenue est fragile et le contr\u00f4le inhibiteur pr\u00e9sente des faiblesses ex\u00e9cutives typiques de l’atteinte pr\u00e9frontale m\u00e9diale. L’IRM c\u00e9r\u00e9brale confirme une arrhinenc\u00e9phalie compl\u00e8te (ag\u00e9n\u00e9sie bilat\u00e9rale des bulbes olfactifs), une absence totale du septum pellucidum avec continuit\u00e9 des ventricules lat\u00e9raux dans leur portion ant\u00e9rieure, et une hypoplasie du corps calleux. L’anamn\u00e8se attentive montre que Lucas n’a jamais r\u00e9agi aux odeurs alimentaires ou environnementales d\u00e9sagr\u00e9ables, signe d’une anosmie totale qui n’avait jusque-l\u00e0 jamais \u00e9t\u00e9 formalis\u00e9e m\u00e9dicalement.<\/p>\n Cas 2 : Microforme familiale isol\u00e9e \u00e0 expressivit\u00e9 variable.<\/strong> Camille, une adolescente de 15 ans, consulte en endocrinologie p\u00e9diatrique pour un retard pubertaire complet avec am\u00e9norrh\u00e9e primaire. Le bilan biologique confirme un hypogonadisme hypogonadotrope (carence en gonadotrophines LH et FSH). L’anamn\u00e8se sensorielle r\u00e9v\u00e8le une anosmie cong\u00e9nitale compl\u00e8te, Camille n’ayant jamais \u00e9t\u00e9 capable de percevoir les fragrances florales ou les fum\u00e9es. L’IRM c\u00e9r\u00e9brale montre une absence bilat\u00e9rale isol\u00e9e des bulbes et des sillons olfactifs au niveau du plancher des lobes frontaux, sans aucune anomalie de clivage des h\u00e9misph\u00e8res c\u00e9r\u00e9braux ni dysg\u00e9n\u00e9sie calleuse. L’analyse g\u00e9n\u00e9tique met en \u00e9vidence une mutation du g\u00e8ne r\u00e9gulant la migration des neurones \u00e0 GnRH et olfactifs (tableau concordant avec un syndrome de Kallmann<\/a>). Sur le plan psychologique, Camille pr\u00e9sente des performances cognitives sup\u00e9rieures \u00e0 la moyenne (QI de 118), mais manifeste une anxi\u00e9t\u00e9 sociale marqu\u00e9e et une symptomatologie d\u00e9pressive r\u00e9actionnelle li\u00e9e au retard pubertaire, ainsi qu’une alt\u00e9ration de la prise de plaisir alimentaire (anh\u00e9donie olfactivo-gustative).<\/p>\n L’identification et la caract\u00e9risation de l’arrhinenc\u00e9phalie reposent sur une d\u00e9marche pluridisciplinaire hautement sp\u00e9cialis\u00e9e combinant imagerie, examens neurosensoriels, bilans g\u00e9n\u00e9tiques et \u00e9valuations neuropsychologiques :<\/p>\n Le pilier diagnostique morphologique par excellence est l’Imagerie par R\u00e9sonance Magn\u00e9tique (IRM) c\u00e9r\u00e9brale \u00e0 haute r\u00e9solution<\/strong>. Elle comporte imp\u00e9rativement des coupes coronales et axiales fines (\u00e9paisseur inf\u00e9rieure ou \u00e9gale \u00e0 2 millim\u00e8tres) pond\u00e9r\u00e9es en T1 et T2, centr\u00e9es sp\u00e9cifiquement sur la base du cr\u00e2ne et l’\u00e9tage ant\u00e9rieur. L’analyse radiologique \u00e9value minutieusement : la pr\u00e9sence ou l’absence des bulbes et tractus olfactifs, la profondeur du sillon olfactif frontal (sulcus olfactorius), la morphologie des gyri rectus, l’aspect de la crista galli et de la lame cribl\u00e9e de l’ethmo\u00efde, ainsi que l’int\u00e9grit\u00e9 de la ligne m\u00e9diane (corps calleux, septum pellucidum, chiasma optique, tige pituitaire et glande hypophyse).<\/p>\n Sur le plan sensoriel et fonctionnel, chez l’enfant d’\u00e2ge pr\u00e9scolaire et scolaire ou l’adulte, l’\u00e9valuation de la fonction olfactive est formalis\u00e9e \u00e0 l’aide de tests psychophysiques standardis\u00e9s. Les outils les plus valid\u00e9s internationalement incluent le Sniffin’ Sticks Test<\/em> (b\u00e2tonnets odorants \u00e9valuant le seuil de d\u00e9tection, la discrimination et l’identification des odeurs) et l’UPSIT<\/em> (University of Pennsylvania Smell Identification Test). Chez le nouveau-n\u00e9 et le nourrisson, des paradigmes comportementaux bas\u00e9s sur la fixation visuelle, la succion non nutritive ou les mimiques orofaciales d’aversion face \u00e0 des stimuli olfactifs volatils standardis\u00e9s permettent d’orienter le diagnostic d’anosmie.<\/p>\n Sur le plan g\u00e9nomique, le bilan diagnostique moderne recourt \u00e0 l’analyse chromosomique sur puce \u00e0 ADN (ACPA\/CGH-array) pour d\u00e9tecter des microd\u00e9l\u00e9tions ou microduplications submicroscopiques, compl\u00e9t\u00e9e par le s\u00e9quen\u00e7age d’exome ou de g\u00e9nome entier ciblant les panels de g\u00e8nes de l’holoprosenc\u00e9phalie et de la dysg\u00e9n\u00e9sie de la ligne m\u00e9diane (SHH<\/em>, SIX3<\/em>, ZIC2<\/em>, TGIF1<\/em>, KAL1\/ANOS1<\/em>, FGFR1<\/em>, PROKR2<\/em>).<\/p>\n Enfin, l’\u00e9valuation psychologique et neuropsychologique standardis\u00e9e est cruciale chez les survivants. Elle int\u00e8gre les \u00e9chelles d’intelligence de Wechsler adapt\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge (WPPSI, WISC, WAIS), compl\u00e9t\u00e9es par des \u00e9preuves sp\u00e9cifiques \u00e9valuant les fonctions ex\u00e9cutives (inhibition, flexibilit\u00e9, m\u00e9moire de travail via la NEPSY-II ou la BRIEF), le spectre de l’autisme (ADOS-2, ADI-R) et les comp\u00e9tences socio-\u00e9motionnelles (\u00e9preuves de th\u00e9orie de l’esprit et de reconnaissance des \u00e9motions faciales).<\/p>\n La compr\u00e9hension approfondie de l’arrhinenc\u00e9phalie trouve des applications concr\u00e8tes fondamentales dans la pratique de la neurop\u00e9diatrie, de la psychologie clinique et de la r\u00e9habilitation cognitive :<\/p>\n En premier lieu, la d\u00e9tection d’une arrhinenc\u00e9phalie constitue une alerte s\u00e9miologique capitale pour le d\u00e9pistage d’atteintes neuroendocriniennes sous-jacentes. En raison de la proximit\u00e9 ontog\u00e9n\u00e9tique entre les axones olfactifs et la migration des neurones s\u00e9cr\u00e9teurs de gonadolib\u00e9rine (GnRH) depuis la placode olfactive vers le noyau arqu\u00e9 de l’hypothalamus, l’absence de voies olfactives s’accompagne fr\u00e9quemment d’un d\u00e9ficit complet en GnRH. De surcro\u00eet, les anomalies associ\u00e9es de l’axe hypothalamo-hypophysaire peuvent provoquer un d\u00e9ficit en hormone de croissance (somatotrope), un diab\u00e8te insipide central par d\u00e9ficit en vasopressine, ou une insuffisance corticotrope mena\u00e7ant le pronostic vital lors de stress infectieux. La prise en charge pr\u00e9coce par hormonoth\u00e9rapie substitutive \u00e9vite des retards staturo-pond\u00e9raux et des d\u00e9compensations m\u00e9taboliques aigu\u00ebs.<\/p>\n Dans le domaine neuropsychologique, les sujets porteurs d’arrhinenc\u00e9phalie lobaire ou mod\u00e9r\u00e9e pr\u00e9sentent une vuln\u00e9rabilit\u00e9 singuli\u00e8re au niveau de la r\u00e9gulation affective et des comp\u00e9tences sociales. Le syst\u00e8me olfactif \u00e9tant une composante nodale de l’\u00ab enc\u00e9phale limbique \u00bb, la privation olfactive cong\u00e9nitale associ\u00e9e \u00e0 la dysplasie orbito-frontale modifie le traitement implicite des signaux sociaux chimiques (ph\u00e9romones et odeurs corporelles humaines v\u00e9hiculant des \u00e9tats d’anxi\u00e9t\u00e9 ou de s\u00e9curit\u00e9). Les cliniciens observent chez ces patients des difficult\u00e9s plus fr\u00e9quentes dans l’attribution d’intentions altruistes, une pr\u00e9valence accrue de traits d’\u00e9vitement relationnel, et parfois des tableaux de dysr\u00e9gulation thymique majeure.<\/p>\n Au niveau \u00e9ducatif et r\u00e9\u00e9ducatif, l’arrhinenc\u00e9phalie requiert une intervention d’am\u00e9nagement de l’environnement sensoriel. Chez les enfants anosmiques, la composante chimiosensorielle de l’app\u00e9tence alimentaire est abolie, ce qui pr\u00e9dispose \u00e0 des troubles s\u00e9v\u00e8res de l’oralit\u00e9 alimentaire, des n\u00e9ophobies pr\u00e9coces, ou inversement \u00e0 une surconsommation compensatoire d’aliments hypersatur\u00e9s en sucres et en sel. L’intervention orthophonique et psycho-sensorielle aide l’enfant \u00e0 exploiter les textures, les temp\u00e9ratures et les stimulations visuelles pour compenser l’absence de perception olfactive.<\/p>\n Les recherches neuroscientifiques contemporaines sur l’arrhinenc\u00e9phalie s’articulent autour de deux grands axes : les m\u00e9canismes de plasticit\u00e9 neurod\u00e9veloppementale cons\u00e9cutifs \u00e0 l’ag\u00e9n\u00e9sie d’un sens primaire et la g\u00e9n\u00e9tique de la variabilit\u00e9 ph\u00e9notypique intra-familiale.<\/p>\n Des travaux pionniers en neuro-imagerie fonctionnelle et structurelle, conduits notamment par des \u00e9quipes de recherche en neurosciences cognitives (telles que celles de Noam Sobel ou de Thomas Hummel), ont explor\u00e9 l’organisation c\u00e9r\u00e9brale de sujets atteints d’anosmie cong\u00e9nitale isol\u00e9e par arrhinenc\u00e9phalie. Ces \u00e9tudes en IRM structurelle et par tenseur de diffusion (DTI) ont d\u00e9montr\u00e9 l’existence de remaniements spectaculaires au sein du cortex piriforme et du cortex orbito-frontal. M\u00eame en l’absence totale de bulbes olfactifs et d’aff\u00e9rences sensorielles p\u00e9riph\u00e9riques, le cortex orbito-frontal ne reste pas inactif : il est fr\u00e9quemment \u00ab recrut\u00e9 \u00bb ou colonis\u00e9 de fa\u00e7on compensatoire par d’autres modalit\u00e9s sensorielles, notamment le traitement visuel et gustatif, illustrant le principe de plasticit\u00e9 synaptique intermodale.<\/p>\n Sur le plan g\u00e9n\u00e9tique et embryologique, les travaux conduits par Maximilian Muenke et son consortium international sur l’holoprosenc\u00e9phalie ont permis de d\u00e9crypter l’\u00e9nigme de l’expressivit\u00e9 variable des mutations de SHH<\/em>. Il est d\u00e9sormais empiriquement prouv\u00e9 qu’une mutation identique non-sens de SHH<\/em> transmise au sein d’une m\u00eame fratrie peut provoquer une cyclopie l\u00e9thale avec arrhinenc\u00e9phalie alobaire chez un f\u0153tus, tandis que le parent porteur ne pr\u00e9sente qu’une arrhinenc\u00e9phalie lobaire asymptomatique avec anosmie et une incisive centrale unique. Les chercheurs explorent aujourd’hui le r\u00f4le de modificateurs \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques, de variants oligog\u00e9niques secondaires (th\u00e9orie du \u00ab multi-hit \u00bb) et de facteurs environnementaux pr\u00e9nataux (tels que le diab\u00e8te gestationnel maternel ou l’exposition pr\u00e9coce aux statines qui inhibent la voie de biosynth\u00e8se du cholest\u00e9rol indispensable \u00e0 l’activation de SHH).<\/p>\n L’impact psychologique et social de l’arrhinenc\u00e9phalie varie significativement selon la visibilit\u00e9 morphologique du trouble et le cadre socioculturel dans lequel \u00e9volue le patient. Dans de nombreuses cultures traditionnelles, les malformations cranio-faciales graves de la ligne m\u00e9diane autrefois assimil\u00e9es \u00e0 l’arrhinenc\u00e9phalie faisaient l’objet de stigmates spirituels ou moraux persistants, associant l’anomalie morphologique \u00e0 des transgressions ancestrales ou des pr\u00e9sages n\u00e9fastes.<\/p>\n Dans les soci\u00e9t\u00e9s industrialis\u00e9es modernes, les repr\u00e9sentations de l’anosmie cong\u00e9nitale ont longtemps souffert d’une invisibilisation socioculturelle. L’olfaction est historiquement d\u00e9valu\u00e9e en Occident par rapport \u00e0 la vision et \u00e0 l’ou\u00efe, \u00e9tant souvent per\u00e7ue comme un sens animal ou archa\u00efque mineur. De ce fait, les enfants n\u00e9s avec une arrhinenc\u00e9phalie isol\u00e9e souffrent fr\u00e9quemment d’un diagnostic excessivement tardif, l’incapacit\u00e9 olfactive n’\u00e9tant souvent identifi\u00e9e qu’\u00e0 l’adolescence, lors de l’incapacit\u00e9 \u00e0 percevoir des signaux de danger (odeur de br\u00fbl\u00e9, fuite de gaz, aliments avari\u00e9s) ou lors de d\u00e9calages relationnels lors des premiers rituels de s\u00e9duction olfactive.<\/p>\n Par ailleurs, le fardeau psychologique de l’arrhinenc\u00e9phalie s’est accru avec la prise de conscience collective des dangers domestiques et de l’impact du sens de l’odorat sur la qualit\u00e9 de vie, l’ancrage mn\u00e9sique autobiographique (le ph\u00e9nom\u00e8ne proustien) et le bien-\u00eatre subjectif. Les associations d’usagers et de patients jouent d\u00e9sormais un r\u00f4le primordial dans l’information des familles et la reconnaissance m\u00e9dicosociale de ce handicap invisible qui affecte l’int\u00e9grit\u00e9 sensorielle globale.<\/p>\n La l\u00e9gitimit\u00e9 \u00e9pist\u00e9mologique et nosologique du concept d’arrhinenc\u00e9phalie fait l’objet de vifs d\u00e9bats au sein de la communaut\u00e9 neuroscientifique et neurop\u00e9diatrique depuis plusieurs d\u00e9cennies :<\/p>\n La critique nosologique majeure r\u00e9side dans le caract\u00e8re fondamentalement r\u00e9ducteur de l’appellation d’origine. Comme l’avaient d\u00e9j\u00e0 soulign\u00e9 Yakovlev et DeMyer, d\u00e9signer une anomalie majeure du prosenc\u00e9phale sous le seul vocable d’\u00ab absence de cerveau olfactif \u00bb masque la gravit\u00e9 et l’\u00e9tendue r\u00e9elle de la dysmorphog\u00e9n\u00e8se. Dans la quasi-totalit\u00e9 des formes autrefois \u00e9tiquet\u00e9es comme arrhinenc\u00e9phalies, les lobes frontaux, le syst\u00e8me ventriculaire et les structures hypothalamiques pr\u00e9sentent des alt\u00e9rations microscopiques ou macroscopiques intrins\u00e8ques. Ainsi, de nombreux auteurs pr\u00e9conisent d’abandonner purement et simplement le terme d’arrhinenc\u00e9phalie au profit de la terminologie plus rigoureuse d’holoprosenc\u00e9phalie lobaire<\/strong> ou de microforme d’holoprosenc\u00e9phalie<\/strong>.<\/p>\n Un deuxi\u00e8me point de controverse concerne la fronti\u00e8re entre l’arrhinenc\u00e9phalie isol\u00e9e cong\u00e9nitale et le syndrome de Kallmann. Certains g\u00e9n\u00e9ticiens consid\u00e8rent que l’ag\u00e9n\u00e9sie olfactive sans anomalie faciale \u00e9vidente mais avec hypogonadisme ne devrait pas \u00eatre rattach\u00e9e au spectre prosenc\u00e9phalique classique, mais class\u00e9e distinctement comme une ciliopathie ou un trouble sp\u00e9cifique de la migration des cr\u00eates neurales et des axones placodiques. N\u00e9anmoins, l’intrication de plus en plus document\u00e9e des r\u00e9seaux de g\u00e8nes r\u00e9gulateurs tend aujourd’hui \u00e0 fusionner ces cat\u00e9gories au sein d’une vaste famille des troubles de la morphog\u00e9n\u00e8se fronto-m\u00e9diane.<\/p>\n Enfin, une limite diagnostique majeure subsiste dans l’\u00e9valuation r\u00e9trospective des s\u00e9ries autopsiques ou d’imageries anciennes, o\u00f9 l’absence des bulbes olfactifs \u00e9tait parfois confondue avec des hypoplasies secondaires cons\u00e9cutives \u00e0 des hydroc\u00e9phalies pr\u00e9coces compressives ou \u00e0 des enc\u00e9phalopathies infectieuses f\u0153tales destructrices (embryofoetopathies \u00e0 cytom\u00e9galovirus ou toxoplasmose), qui miment l’aspect d’une arrhinenc\u00e9phalie primitive sans en partager l’\u00e9tiologie morphog\u00e9n\u00e9tique.<\/p>\n Il est imp\u00e9ratif de distinguer rigoureusement l’arrhinenc\u00e9phalie de plusieurs entit\u00e9s anatomiques et cliniques frontali\u00e8res :<\/p>\n L’arrhinenc\u00e9phalie est une anomalie neurod\u00e9veloppementale majeure d\u00e9finie par l’absence cong\u00e9nitale des bulbes, tractus et structures olfactives ant\u00e9rieures du cerveau.<\/p>\n Elle constitue l’expression la plus att\u00e9nu\u00e9e ou la composante fondatrice du spectre morphog\u00e9n\u00e9tique de l’holoprosenc\u00e9phalie, r\u00e9sultant d’une anomalie pr\u00e9coce du clivage sagittal et de la diverticulation du prosenc\u00e9phale entre la 4e et la 8e semaine embryonnaire.<\/p>\n Son \u00e9tiologie repose sur des alt\u00e9rations complexes impliquant des anomalies chromosomiques (trisomie 13) ou des mutations monog\u00e9niques au sein de voies de signalisation fondamentales, en premier lieu la cascade Sonic Hedgehog<\/em> (SHH), avec une tr\u00e8s large variabilit\u00e9 d’expression clinique intrafamiliale.<\/p>\n Le diagnostic de certitude repose sur l’IRM c\u00e9r\u00e9brale p\u00e9diatrique en coupes coronales fines de la base du cr\u00e2ne, compl\u00e9t\u00e9e par des bilans g\u00e9n\u00e9tiques, des tests psychophysiques olfactifs et des explorations endocriniennes de l’axe hypothalamo-hypophysaire.<\/p>\n Sur le plan neuropsychologique et d\u00e9veloppemental, elle engendre une anosmie permanente et expose \u00e0 des d\u00e9ficits ex\u00e9cutifs, attentionnels et socio-affectifs proportionnels \u00e0 l’\u00e9tendue de l’atteinte des structures fronto-m\u00e9dianes et limbiques associ\u00e9es.<\/p>\n DeMyer, W., Zeman, W., & Palmer, C. G. (1964). The face predicts the brain: Diagnostic significance of median facial anomalies for holoprosencephaly (arrhinencephaly). Pediatrics<\/em>, 34(2), 256\u2013263. https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/14211086\/<\/a><\/p>\n<\/li>\n Dubourg, C., Bendavid, C., Pasquier, L., Henry, C., Odent, S., & David, V. (2007). Holoprosencephaly: A review of etiology, clinicopathologic features, and medical care. Molecular Genetics and Metabolism<\/em>, 92(1-2), 19\u201337. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.ymgme.2007.06.009<\/a><\/p>\n<\/li>\n Kundrat, A. (1882). Arhinencephalie als typische Art von Missbildung<\/em>. Leuschner & Lubensky.<\/p>\n<\/li>\n Mercier, S., Dubourg, C., Garcelon, N., Campillo-Gimenez, B., Barnes, L., Schmitt, S., … & Odent, S. (2011). New findings for phenotype-genotype correlations in a large European series of holoprosencephaly cases. Journal of Medical Genetics<\/em>, 48(11), 752\u2013760. https:\/\/doi.org\/10.1136\/jmedgenet-2011-100339<\/a><\/p>\n<\/li>\n2. \u00c9tymologie et origine linguistique<\/h3>\n
3. Prononciation et forme grammaticale<\/h3>\n
4. Explication conceptuelle d\u00e9taill\u00e9e<\/h3>\n
5. \u00c9volution et d\u00e9veloppement historiques<\/h3>\n
6. Fondements th\u00e9oriques et embryologiques<\/h3>\n
7. Composantes cl\u00e9s, types et dimensions<\/h3>\n
\n
\n
\n
\n
8. Exemples et cas illustratifs<\/h3>\n
9. Mesure, \u00e9valuation et diagnostic<\/h3>\n
10. Applications et port\u00e9e clinique et neuropsychologique<\/h3>\n
11. Recherche et donn\u00e9es empiriques<\/h3>\n
12. Consid\u00e9rations culturelles et soci\u00e9tales<\/h3>\n
13. Critiques, d\u00e9bats et limites nosologiques<\/h3>\n
14. Termes connexes et distinctions diff\u00e9rentielles<\/h3>\n
\n
15. R\u00e9sum\u00e9 et points cl\u00e9s<\/h3>\n
R\u00e9f\u00e9rences<\/h2>\n
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