{"id":5441,"date":"2026-09-11T21:41:52","date_gmt":"2026-09-11T21:41:52","guid":{"rendered":"http:\/\/french.arabpsychology.com\/experiments\/experience-preference-place-conditionnee-phillips-fibiger\/"},"modified":"2026-09-11T21:41:52","modified_gmt":"2026-09-11T21:41:52","slug":"experience-preference-place-conditionnee-phillips-fibiger","status":"publish","type":"psych_experiment","link":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/?psych_experiment=experience-preference-place-conditionnee-phillips-fibiger","title":{"rendered":"L&rsquo;exp\u00e9rience de pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e &#8211; Anthony Phillips et Fibiger"},"content":{"rendered":"<p>L&rsquo;exploration des fondements neurobiologiques de la motivation et du plaisir constitue l&rsquo;un des chapitres les plus fascinants des neurosciences modernes. Pendant des d\u00e9cennies, la communaut\u00e9 scientifique a cherch\u00e9 \u00e0 isoler les m\u00e9canismes pr\u00e9cis par lesquels le cerveau encode la valeur app\u00e9titive des renfor\u00e7ateurs, qu&rsquo;il s&rsquo;agisse de stimuli naturels indispensables \u00e0 la survie de l&rsquo;esp\u00e8ce ou de substances psychoactives capables de d\u00e9tourner ces circuits ancestraux. Au c\u0153ur de cette qu\u00eate intellectuelle et exp\u00e9rimentale, les travaux pionniers men\u00e9s \u00e0 l&rsquo;Universit\u00e9 de Colombie-Britannique par le psychologue Anthony G. Phillips et le neurochimiste Hans Christian Fibiger ont marqu\u00e9 un tournant \u00e9pist\u00e9mologique d\u00e9cisif. En d\u00e9veloppant et en syst\u00e9matisant le paradigme de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e (commun\u00e9ment d\u00e9sign\u00e9 par l&rsquo;acronyme anglophone CPP pour <em>Conditioned Place Preference<\/em>), ces chercheurs ont offert \u00e0 la pharmacologie comportementale un outil d&rsquo;une \u00e9l\u00e9gance m\u00e9thodologique in\u00e9gal\u00e9e, capable de dissocier les effets moteurs imm\u00e9diats d&rsquo;une mol\u00e9cule de son pouvoir renfor\u00e7ant intrins\u00e8que.<\/p>\n<p>Le paradigme de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e repose sur une pr\u00e9misse d&rsquo;une simplicit\u00e9 d\u00e9sarmante, ancr\u00e9e dans les r\u00e8gles fondamentales du conditionnement r\u00e9pondant pavlovien : un organisme associe de mani\u00e8re r\u00e9p\u00e9t\u00e9e les propri\u00e9t\u00e9s int\u00e9roceptives d&rsquo;une substance pharmacologique \u00e0 un environnement spatial sp\u00e9cifique dot\u00e9 d&rsquo;indices sensoriels distincts. Lorsque cet animal est ult\u00e9rieurement plac\u00e9, en l&rsquo;absence totale de drogue, dans un dispositif lui permettant de choisir librement entre cet environnement appari\u00e9 et un compartiment neutre, le temps pass\u00e9 dans le contexte associ\u00e9 \u00e0 la substance refl\u00e8te directement la valeur incitative acquise par ces indices environnementaux. Ce protocole a permis de contourner les \u00e9cueils inh\u00e9rents aux mod\u00e8les op\u00e9rants traditionnels, au sein desquels l&rsquo;action motrice requise pour obtenir la drogue se trouvait fr\u00e9quemment contamin\u00e9e ou inhib\u00e9e par les perturbations pharmacodynamiques aigu\u00ebs induites par le produit test\u00e9.<\/p>\n<p>\u00c0 travers une s\u00e9rie d&rsquo;exp\u00e9riences rigoureuses publi\u00e9es \u00e0 partir de la fin des ann\u00e9es 1970 et tout au long des ann\u00e9es 1980, Phillips et Fibiger ont non seulement standardis\u00e9 ce paradigme comportemental, mais ils s&rsquo;en sont servis comme d&rsquo;une sonde pour cartographier avec une pr\u00e9cision chirurgicale les substrats neuroanatomiques et neurochimiques du renforcement. Leurs d\u00e9couvertes, mettant en lumi\u00e8re le r\u00f4le central et indispensable de la transmission dopaminergique au sein de la voie m\u00e9socorticolimbique, ont pos\u00e9 les jalons th\u00e9oriques sur lesquels reposent aujourd&rsquo;hui nos mod\u00e8les contemporains de l&rsquo;addiction, de la saillance incitative et de la rechute guid\u00e9e par les indices contextuels. Cet article propose une analyse exhaustive de cette avanc\u00e9e scientifique majeure, explorant ses origines historiques, ses bases neurobiologiques, ses subtilit\u00e9s m\u00e9thodologiques et son h\u00e9ritage ind\u00e9l\u00e9bile dans les neurosciences contemporaines.<\/p>\n<h2>1. Introduction et contextualisation historique des travaux de Phillips et Fibiger<\/h2>\n<h3>1.1 Les origines de la psychopharmacologie comportementale \u00e0 la fin des ann\u00e9es 1970<\/h3>\n<p>\u00c0 la fin des ann\u00e9es 1970, la psychopharmacologie comportementale traversait une phase de restructuration conceptuelle profonde. Apr\u00e8s l&rsquo;essor initial impuls\u00e9 par la d\u00e9couverte des neuroleptiques et des antid\u00e9presseurs dans les ann\u00e9es 1950, les chercheurs ressentaient l&rsquo;imp\u00e9rieuse n\u00e9cessit\u00e9 de d\u00e9passer la simple observation descriptive des modifications comportementales pour s&rsquo;attaquer aux bases biologiques fondamentales du comportement motivationnel. L&rsquo;enjeu central de cette \u00e9poque r\u00e9sidait dans l&rsquo;\u00e9lucidation des m\u00e9canismes c\u00e9r\u00e9braux qui conf\u00e8rent \u00e0 certains stimuli une valeur renfor\u00e7atrice positive, incitant un sujet \u00e0 r\u00e9p\u00e9ter les actions menant \u00e0 leur obtention.<\/p>\n<p>Jusqu&rsquo;alors, l&rsquo;\u00e9tude du renforcement chez l&rsquo;animal de laboratoire \u00e9tait quasi exclusivement domin\u00e9e par les paradigmes de conditionnement op\u00e9rant skinn\u00e9riens, en particulier l&rsquo;auto-administration intraveineuse de substances psychoactives chez le rongeur ou le primate non humain. Bien que ces mod\u00e8les aient permis d&rsquo;\u00e9tablir de mani\u00e8re indiscutable que les drogues d&rsquo;abus pouvaient agir comme des renfor\u00e7ateurs primaires au sens b\u00e9havioriste, ils r\u00e9v\u00e9laient d&rsquo;importantes limites \u00e9pist\u00e9mologiques d\u00e8s lors qu&rsquo;il s&rsquo;agissait de diss\u00e9quer la complexit\u00e9 neurochimique sous-jacente. Face \u00e0 ces contraintes, une transition conceptuelle s&rsquo;est progressivement op\u00e9r\u00e9e vers l&rsquo;analyse des propri\u00e9t\u00e9s incitatives indirectes des drogues, d\u00e9pla\u00e7ant l&rsquo;attention des chercheurs de l&rsquo;acte moteur d&rsquo;auto-injection vers la capacit\u00e9 de la substance \u00e0 modifier durablement la valeur affective attribu\u00e9e \u00e0 l&rsquo;environnement dans lequel elle est consomm\u00e9e.<\/p>\n<h3>1.2 La collaboration fondamentale entre Anthony Phillips et Hans Christian Fibiger<\/h3>\n<p>C&rsquo;est dans ce contexte de renouvellement m\u00e9thodologique qu&rsquo;a d\u00e9but\u00e9, au sein des d\u00e9partements de psychologie et de psychiatrie de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ubc.ca\/\">Universit\u00e9 de Colombie-Britannique<\/a> (UBC) \u00e0 Vancouver, l&rsquo;une des collaborations les plus fructueuses de l&rsquo;histoire des neurosciences comportementales : celle unissant Anthony G. Phillips et Hans Christian Fibiger. Phillips apportait une expertise pointue en psychologie exp\u00e9rimentale, en analyse comportementale rigoureuse et en \u00e9lectrophysiologie des circuits de r\u00e9compense, forg\u00e9e notamment lors de ses travaux ant\u00e9rieurs sur l&rsquo;autostimulation intracr\u00e2nienne. Fibiger, quant \u00e0 lui, \u00e9tait un neurochimiste et neuropharmacologue d&rsquo;exception, pionnier dans l&rsquo;utilisation de l\u00e9sions neurochimiques s\u00e9lectives et dans la cartographie des voies de neurotransmission centrales.<\/p>\n<p>La synergie acad\u00e9mique entre ces deux personnalit\u00e9s a cr\u00e9\u00e9 un environnement de recherche d&rsquo;une rare puissance heuristique. Leur compl\u00e9mentarit\u00e9 disciplinaire a permis de combler le foss\u00e9 persistant entre l&rsquo;observation fine du comportement animal et la manipulation biochimique ultrasp\u00e9cifique du parenchyme c\u00e9r\u00e9bral. Unis par un objectif commun fondamental \u2014 cartographier de mani\u00e8re exhaustive les substrats dopaminergiques de la r\u00e9compense c\u00e9r\u00e9brale \u2014, Phillips et Fibiger ont compris que les outils exp\u00e9rimentaux de leur temps \u00e9taient insuffisants pour isoler la composante motivationnelle pure des perturbations motrices induites par les manipulations pharmacologiques du syst\u00e8me nerveux central.<\/p>\n<h3>1.3 Le besoin m\u00e9thodologique d&rsquo;un paradigme alternatif d&rsquo;\u00e9valuation<\/h3>\n<p>La gen\u00e8se de leurs travaux sur la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e d\u00e9coule directement de la reconnaissance des faiblesses inh\u00e9rentes au mod\u00e8le classique d&rsquo;auto-administration intraveineuse. Si ce dernier poss\u00e9dait une ind\u00e9niable validit\u00e9 de face pour mimer l&rsquo;addiction humaine, il imposait des contraintes techniques colossales, telles que la lourdeur chirurgicale de la cath\u00e9t\u00e9risation chronique, les risques constants d&rsquo;obstruction vasculaire et les infections opportunistes. Plus grave encore sur le plan th\u00e9orique, l&rsquo;auto-administration exigeait de l&rsquo;animal une r\u00e9ponse motrice complexe \u2014 g\u00e9n\u00e9ralement la pression r\u00e9p\u00e9t\u00e9e sur un levier. D\u00e8s lors qu&rsquo;un compos\u00e9 pharmacologique ou une l\u00e9sion neurotoxique alt\u00e9rait la motricit\u00e9, la coordination, le tonus postural ou induisait une s\u00e9dation profonde, la diminution du taux de pression sur le levier devenait impossible \u00e0 interpr\u00e9ter avec certitude : traduisait-elle une perte du pouvoir renfor\u00e7ant de la mol\u00e9cule ou un simple d\u00e9ficit moteur d&rsquo;ex\u00e9cution ?<\/p>\n<p>Il existait donc un besoin imp\u00e9rieux de concevoir un test standardis\u00e9 capable de dissocier de mani\u00e8re absolue les effets moteurs directs et imm\u00e9diats d&rsquo;une drogue de ses effets renfor\u00e7ateurs diff\u00e9r\u00e9s. En s&rsquo;inspirant de protocoles initiaux esquiss\u00e9s quelques ann\u00e9es plus t\u00f4t par des chercheurs comme Rossi et Perez-Cruet, Phillips et Fibiger ont entrepris d&rsquo;adapter et de codifier de mani\u00e8re rigoureuse le test de conditionnement environnemental. L&rsquo;id\u00e9e motrice \u00e9tait de mesurer l&rsquo;impact affectif r\u00e9siduel de la substance en pla\u00e7ant l&rsquo;animal en \u00e9tat de sobri\u00e9t\u00e9 dans un dispositif spatial \u00e0 choix libre, transformant ainsi l&rsquo;exploration spatiale non contrainte en une mesure quantitative, robuste et objective du renforcement pharmacologique.<\/p>\n<h2>2. Les fondements th\u00e9oriques de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e (CPP)<\/h2>\n<h3>2.1 Principes du conditionnement pavlovien appliqu\u00e9s au renforcement<\/h3>\n<p>Le paradigme de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e repose th\u00e9oriquement sur le transfert associatif r\u00e9gi par les lois du conditionnement pavlovien, ou conditionnement r\u00e9pondant. Dans ce cadre \u00e9pist\u00e9mologique, l&rsquo;\u00e9tat int\u00e9roceptif induit par l&rsquo;administration d&rsquo;une substance psychoactive agit en tant que stimulus inconditionnel (SI). Ce stimulus d\u00e9clenche une cascade de r\u00e9ponses physiologiques, neurochimiques et affectives inconditionnelles (RI) au sein des circuits c\u00e9r\u00e9braux de la r\u00e9compense. Parall\u00e8lement, l&rsquo;animal est confin\u00e9 dans un environnement spatial d\u00e9limit\u00e9, caract\u00e9ris\u00e9 par un ensemble unique de propri\u00e9t\u00e9s physiques \u2014 stimuli visuels, tactiles, olfactifs \u2014 qui constituent initialement des stimuli neutres (SN).<\/p>\n<p>\u00c0 force d&rsquo;associations temporelles contigu\u00ebs et r\u00e9p\u00e9t\u00e9es entre l&rsquo;\u00e9tat pharmacologique actif et ces caract\u00e9ristiques contextuelles, le compartiment spatial subit une transmutation fonctionnelle : il acquiert le statut de stimulus conditionn\u00e9 (SC). Lorsque l&rsquo;organisme est replac\u00e9 dans le dispositif en l&rsquo;absence du stimulus inconditionnel (c&rsquo;est-\u00e0-dire sans drogue), la simple exposition aux indices contextuels conditionn\u00e9s suffit \u00e0 r\u00e9activer l&rsquo;\u00e9tat motivationnel interne initialement suscit\u00e9 par la substance. Il en \u00e9merge une r\u00e9ponse conditionn\u00e9e (RC) d&rsquo;approche locomotrice et de maintien de la proximit\u00e9 spatiale, quantifiable par une augmentation statistiquement significative du temps pass\u00e9 dans ce compartiment par rapport aux zones de contr\u00f4le.<\/p>\n<h3>2.2 Diff\u00e9renciation conceptuelle entre auto-administration et pr\u00e9f\u00e9rence de place<\/h3>\n<p>Il est crucial de saisir la divergence conceptuelle fondamentale qui s\u00e9pare l&rsquo;auto-administration op\u00e9rante de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e. Dans l&rsquo;auto-administration op\u00e9rante (ou instrumentale), le comportement est r\u00e9gi par une contingence d&rsquo;action-r\u00e9sultat (loi de l&rsquo;effet de Thorndike) : l&rsquo;animal doit activement \u00e9mettre une r\u00e9ponse motrice d\u00e9finie pour modifier son environnement et obtenir la d\u00e9livrance imm\u00e9diate de la drogue. Le sujet se trouve sous l&rsquo;influence pharmacologique directe de la substance pendant qu&rsquo;il effectue la t\u00e2che, ce qui engendre des perturbations comportementales non sp\u00e9cifiques, telles que l&rsquo;ataxie, l&rsquo;hyperactivit\u00e9 locomotrice ou des st\u00e9r\u00e9otypies motrices s\u00e9v\u00e8res.<\/p>\n<p>\u00c0 l&rsquo;inverse, le paradigme de CPP \u00e9value une association purement associative passive entre des stimuli contextuels et l&rsquo;\u00e9tat interne de l&rsquo;organisme, sans qu&rsquo;aucun travail moteur contraignant ne soit exig\u00e9 lors de la phase d&rsquo;apprentissage. Plus d\u00e9cisif encore, la mesure comportementale du renforcement lors du test final s&rsquo;effectue dans un \u00e9tat d&rsquo;abstinence pharmacologique totale (<em>drug-free state<\/em>). Cette caract\u00e9ristique m\u00e9thodologique \u00e9limine d&#8217;embl\u00e9e tout art\u00e9fact li\u00e9 aux effets stimulants, s\u00e9datifs ou st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9s aigus de la mol\u00e9cule. Le chercheur n&rsquo;\u00e9value pas la capacit\u00e9 motrice de l&rsquo;animal sous drogue, mais l&#8217;empreinte mn\u00e9sique et la valeur incitative r\u00e9siduelle que la substance a conf\u00e9r\u00e9es au contexte environnemental.<\/p>\n<h3>2.3 L&rsquo;attribution de saillance incitative aux indices spatiaux<\/h3>\n<p>Au-del\u00e0 du simple cadre pavlovien classique, la CPP a constitu\u00e9 le terreau fertile de la th\u00e9orie moderne de l&rsquo;attribution de saillance incitative, ult\u00e9rieurement formalis\u00e9e par Kent Berridge et Terry Robinson. Dans cette optique, l&rsquo;association r\u00e9p\u00e9t\u00e9e entre un renfor\u00e7ateur puissant et des stimuli contextuels ne cr\u00e9e pas seulement une attente cognitive froide ; elle transforme ces indices physiques neutres en \u00ab\u00a0aimants motivationnels\u00a0\u00bb hautement d\u00e9sirables. Les signaux spatiaux du compartiment appari\u00e9 cessent d&rsquo;\u00eatre de simples pr\u00e9dicteurs pour devenir des objets de valeur affective intrins\u00e8que capables de capturer l&rsquo;attention et de diriger les trajectoires spatiales de l&rsquo;animal.<\/p>\n<p>Ce processus neurobiologique de transfert de valeur motivationnelle pr\u00e9sente des implications directes pour la mod\u00e9lisation des addictions chez l&rsquo;humain. Il reproduit fid\u00e8lement la mani\u00e8re dont des environnements particuliers, des objets associ\u00e9s \u00e0 la consommation (comme une seringue, une pipe ou un lieu de vente) ou des odeurs sp\u00e9cifiques acqui\u00e8rent le pouvoir de susciter un \u00e9tat de manque (<em>craving<\/em>) irr\u00e9pressible et de d\u00e9clencher une rechute comportementale, m\u00eame apr\u00e8s de longues p\u00e9riodes d&rsquo;abstinence compl\u00e8te. Le paradigme de CPP s&rsquo;est ainsi impos\u00e9 comme l&rsquo;un des mod\u00e8les translationnels les plus pertinents pour explorer la puissance avec laquelle les stimuli environnementaux pr\u00e9dictifs de r\u00e9compense verrouillent les comportements d&rsquo;approche.<\/p>\n<h2>3. L&rsquo;architecture exp\u00e9rimentale et le protocole standardis\u00e9<\/h2>\n<h3>3.1 Conception spatiale de l&rsquo;appareil \u00e0 compartiments multiples<\/h3>\n<p>La rigueur des d\u00e9monstrations de Phillips et Fibiger reposait sur la standardisation d&rsquo;une enceinte comportementale sp\u00e9cialement con\u00e7ue pour maximiser la discriminabilit\u00e9 sensorielle tout en minimisant les interf\u00e9rences parasites. L&rsquo;appareil classique de pr\u00e9f\u00e9rence de place se compose d&rsquo;une bo\u00eete ferm\u00e9e, herm\u00e9tique \u00e0 la lumi\u00e8re ext\u00e9rieure diffuse, divis\u00e9e en deux ou trois compartiments contigus. Dans la version tri-compartimentale canonique, deux grands compartiments de conditionnement sont s\u00e9par\u00e9s par un couloir central neutre et plus \u00e9troit, accessible par des portes coulissantes (guillotines).<\/p>\n<p>Pour garantir que les animaux diff\u00e9rencient parfaitement les deux compartiments principaux sans recourir \u00e0 des rep\u00e8res spatiaux ext\u00e9rieurs, chaque compartiment pr\u00e9sente des configurations sensorielles multisensorielles distinctes et contrast\u00e9es :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Le compartiment A :<\/strong> Par exemple, des parois orn\u00e9es de bandes verticales blanches et noires, un plancher grillag\u00e9 en acier inoxydable \u00e0 mailles fines procurant un retour tactile m\u00e9tallique rugueux, et parfois une trace olfactive subtile (comme un extrait de pin tr\u00e8s dilu\u00e9).<\/li>\n<li><strong>Le compartiment B :<\/strong> Des parois circulaires ou \u00e0 motifs de pois noirs, un plancher compos\u00e9 de barres d&rsquo;aluminium transversales espac\u00e9es offrant une texture sous la patte totalement diff\u00e9rente, et une modalit\u00e9 olfactive alternative (comme une solution saline neutre ou un l\u00e9ger parfum d&rsquo;anis).<\/li>\n<li><strong>Le couloir central :<\/strong> Des parois grises lisses et un plancher plein en plexiglas, faisant office de zone de transition neutre exempte d&rsquo;association conditionn\u00e9e sp\u00e9cifique.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Ce corridor central joue un r\u00f4le m\u00e9thodologique d\u00e9terminant : il emp\u00eache l&rsquo;animal de basculer instantan\u00e9ment d&rsquo;un compartiment \u00e0 l&rsquo;autre par simple r\u00e9flexe d&rsquo;exploration continue et permet de comptabiliser avec exactitude le nombre de transitions motrices r\u00e9elles, fournissant un indice pr\u00e9cieux sur la locomotion g\u00e9n\u00e9rale du sujet ind\u00e9pendamment de sa pr\u00e9f\u00e9rence de s\u00e9jour.<\/p>\n<h3>3.2 Les trois phases canoniques du paradigme de CPP<\/h3>\n<p>Le d\u00e9roulement exp\u00e9rimental standardis\u00e9 \u00e9tabli par Phillips et Fibiger et repris universellement dans les laboratoires de neurobiologie se d\u00e9ploie selon une s\u00e9quence rigoureuse articul\u00e9e en trois phases distinctes :<\/p>\n<ol>\n<li><strong>La phase de pr\u00e9-test (Jour 1) :<\/strong> L&rsquo;animal est introduit dans le couloir central, les portes guillotines sont lev\u00e9es, et il dispose d&rsquo;un acc\u00e8s libre et complet \u00e0 l&rsquo;ensemble du dispositif pendant une dur\u00e9e d\u00e9termin\u00e9e (g\u00e9n\u00e9ralement 15 \u00e0 20 minutes). Cette \u00e9tape permet d&rsquo;\u00e9valuer la locomotion basale du sujet, de v\u00e9rifier l&rsquo;absence d&rsquo;anomalie motrice et, surtout, de quantifier les pr\u00e9f\u00e9rences spatiales spontan\u00e9es inn\u00e9es de chaque individu envers l&rsquo;un ou l&rsquo;autre des compartiments.<\/li>\n<li><strong>La phase de conditionnement (Jours 2 \u00e0 9) :<\/strong> Les portes d&rsquo;acc\u00e8s sont ferm\u00e9es de mani\u00e8re \u00e0 confiner strictement l&rsquo;animal dans une seule section. Durant cette phase altern\u00e9e qui s&rsquo;\u00e9tend sur plusieurs jours cons\u00e9cutifs, l&rsquo;animal re\u00e7oit l&rsquo;injection de la mol\u00e9cule d&rsquo;int\u00e9r\u00eat (stimulant, opiac\u00e9, etc.) imm\u00e9diatement avant d&rsquo;\u00eatre plac\u00e9 pendant 30 \u00e0 45 minutes dans l&rsquo;un des compartiments (nomm\u00e9 compartiment appari\u00e9 ou CS+). Le jour suivant, le m\u00eame sujet re\u00e7oit une injection du solvant inactif (v\u00e9hicule salin) et se voit confin\u00e9 pour une dur\u00e9e strictement identique dans le compartiment oppos\u00e9 (compartiment non appari\u00e9 ou CS-). Cette s\u00e9quence est r\u00e9p\u00e9t\u00e9e \u00e0 plusieurs reprises pour fixer la trace mn\u00e9sique associative.<\/li>\n<li><strong>La phase de test d&rsquo;expression (Jour 10) :<\/strong> L&rsquo;animal est plac\u00e9 \u00e0 nouveau dans le corridor central en \u00e9tat d&rsquo;abstinence pharmacologique totale (aucune injection n&rsquo;est administr\u00e9e). Les portes sont relev\u00e9es, et le sujet explore librement l&rsquo;int\u00e9gralit\u00e9 de l&rsquo;appareil pendant 15 \u00e0 20 minutes. Le temps de s\u00e9jour pass\u00e9 dans chaque compartiment est chronom\u00e9tr\u00e9 avec pr\u00e9cision.<\/li>\n<\/ol>\n<h3>3.3 Protocoles de couplage et rigueur des contr\u00f4les exp\u00e9rimentaux<\/h3>\n<p>La validit\u00e9 interne du paradigme de CPP repose sur la mise en \u0153uvre de contr\u00f4les m\u00e9thodologiques drastiques. Le principe de base exige la comparaison entre un appariement explicite (o\u00f9 la drogue est syst\u00e9matiquement coupl\u00e9e au m\u00eame compartiment sensoriel) et des groupes contr\u00f4les expos\u00e9s de mani\u00e8re non contingente, o\u00f9 les animaux re\u00e7oivent les m\u00eames injections mais selon un sch\u00e9ma al\u00e9atoire non corr\u00e9l\u00e9 aux indices spatiaux. Cela permet de certifier que la pr\u00e9f\u00e9rence observ\u00e9e n&rsquo;est pas la cons\u00e9quence d&rsquo;une sensibilisation comportementale g\u00e9n\u00e9rale ou d&rsquo;une modification diffuse du niveau d&rsquo;\u00e9veil.<\/p>\n<p>De surcro\u00eet, le contr\u00f4le strict des fen\u00eatres temporelles de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/books\/NBK547840\/\">pharmacocin\u00e9tique<\/a> des substances administr\u00e9es est un facteur capital que Phillips et Fibiger ont largement document\u00e9. La dur\u00e9e de s\u00e9jour dans le compartiment de conditionnement doit correspondre exactement \u00e0 la cin\u00e9tique d&rsquo;action c\u00e9r\u00e9brale de la mol\u00e9cule : pic de biodisponibilit\u00e9, liaison aux cibles membranaires et maintien de l&rsquo;effet renfor\u00e7ant aigu. Si la session de conditionnement se prolonge au-del\u00e0 de la phase h\u00e9donique, durant la phase d&rsquo;\u00e9limination ou de \u00ab\u00a0crash\u00a0\u00bb dysphoric r\u00e9siduel, l&rsquo;animal risque d&rsquo;associer le contexte spatial aux sensations d\u00e9sagr\u00e9ables de l&rsquo;\u00e9tat de manque aigu, ce qui polluerait irr\u00e9m\u00e9diablement le conditionnement app\u00e9titif recherch\u00e9.<\/p>\n<h2>4. Les bases neurobiologiques du renforcement identifi\u00e9es par Phillips et Fibiger<\/h2>\n<h3>4.1 Le syst\u00e8me dopaminergique m\u00e9socorticolimbique comme axe central<\/h3>\n<p>L&rsquo;apport le plus retentissant de l&rsquo;alliance entre Anthony Phillips et Hans Fibiger r\u00e9side dans l&rsquo;identification irr\u00e9futable du <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/nrn1406\">syst\u00e8me dopaminergique m\u00e9socorticolimbique<\/a> comme l&rsquo;infrastructure neurobiologique fondamentale sous-tendant l&rsquo;acquisition de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e. Ce faisceau neuronal prend son origine dans les corps cellulaires localis\u00e9s au niveau de l&rsquo;aire tegmentale ventrale (ATV, ou groupe cellulaire A10 selon la nomenclature de Dahlstr\u00f6m et Fuxe), situ\u00e9e dans le m\u00e9senc\u00e9phale ventral, et projette massivement ses axones vers les structures du t\u00e9lenc\u00e9phale basal limbique, au premier rang desquelles tr\u00f4ne le noyau accumbens (NAc).<\/p>\n<p>Les investigations men\u00e9es par Phillips et Fibiger ont d\u00e9montr\u00e9 que la lib\u00e9ration phasique de dopamine au sein du noyau accumbens constituait le signal biochimique critique permettant d&rsquo;estampiller un \u00e9v\u00e9nement environnemental comme renfor\u00e7ant. Le noyau accumbens n&rsquo;\u00e9tant pas une structure homog\u00e8ne, leurs \u00e9tudes ont permis de clarifier le r\u00f4le diff\u00e9rentiel de ses sous-r\u00e9gions :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Le shell (enveloppe) :<\/strong> Cette zone m\u00e9diale, intimement connect\u00e9e au syst\u00e8me limbique \u00e9tendu et \u00e0 l&rsquo;hypothalamus, est le site privil\u00e9gi\u00e9 o\u00f9 les augmentations aigu\u00ebs de dopamine induisent la saillance motivationnelle primaire et encodent la valeur h\u00e9donique des renfor\u00e7ateurs.<\/li>\n<li><strong>Le core (noyau central) :<\/strong> Plus \u00e9troitement articul\u00e9 avec les ganglions de la base et le striatum dorsal, le core joue un r\u00f4le pr\u00e9pond\u00e9rant dans l&rsquo;apprentissage instrumental, la r\u00e9ponse conditionn\u00e9e motrice et l&rsquo;ex\u00e9cution spatiale des trajectoires vers les stimuli pr\u00e9dictifs.<\/li>\n<\/ul>\n<p>En corr\u00e9lant l&rsquo;amplitude de la lib\u00e9ration dopaminergique dans ces compartiments \u00e0 l&rsquo;intensit\u00e9 temporelle de la pr\u00e9f\u00e9rence spatiale exprim\u00e9e par l&rsquo;animal lors du test, les chercheurs ont apport\u00e9 la preuve exp\u00e9rimentale directe que la dopamine m\u00e9socorticolimbique fonctionne comme une v\u00e9ritable monnaie universelle d&rsquo;\u00e9valuation de la valeur incitative.<\/p>\n<h3>4.2 Dissociation anatomique des voies striatales et limbiques<\/h3>\n<p>Un apport majeur des protocoles de Phillips et Fibiger a \u00e9t\u00e9 d&rsquo;op\u00e9rer une dissociation anatomique et fonctionnelle rigoureuse entre la voie dopaminergique nigrostri\u00e9e (reliant la substance noire compacte ou A9 au striatum dorsal) et la voie m\u00e9solimbique (reliant l&rsquo;ATV au noyau accumbens). Avant leurs travaux, la confusion persistait quant \u00e0 savoir si les effets renfor\u00e7ateurs des psychostimulants d\u00e9pendaient de l&rsquo;activation globale du striatum ou d&rsquo;une modulation \u00e9lective des zones limbiques.<\/p>\n<p>Leurs recherches ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que la voie nigrostri\u00e9e sous-tend principalement la coordination sensorimotrice, l&rsquo;initiation posturale et la formation d&rsquo;habitudes motrices automatis\u00e9es, mais ne participe pas de mani\u00e8re causale \u00e0 l&rsquo;acquisition de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e. En parall\u00e8le, ils ont mis en lumi\u00e8re l&rsquo;int\u00e9gration complexe d&rsquo;autres relais anatomiques interconnect\u00e9s au circuit m\u00e9solimbique :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>L&rsquo;amygdale basolat\u00e9rale (BLA) :<\/strong> Elle assure le couplage \u00e9lectrophysiologique entre les repr\u00e9sentations sensorielles complexes du compartiment de conditionnement et la valeur affective encod\u00e9e par la dopamine, consolidant la trace mn\u00e9sique associative contexte-r\u00e9compense.<\/li>\n<li><strong>Le cortex pr\u00e9frontal m\u00e9dial (mPFC) :<\/strong> Gr\u00e2ce \u00e0 ses projections glutamatergiques descendantes vers l&rsquo;ATV et le NAc, il orchestre la prise de d\u00e9cision, r\u00e9gule l&rsquo;attention s\u00e9lective envers les indices environnementaux et guide les choix spatiaux dirig\u00e9s vers le compartiment appari\u00e9 lors du test d&rsquo;acc\u00e8s libre.<\/li>\n<\/ul>\n<h3>4.3 Interactions neurochimiques compl\u00e9mentaires<\/h3>\n<p>Bien que la dopamine ait constitu\u00e9 le c\u0153ur de mire des recherches de Phillips et Fibiger, ces derniers ont rapidement compris que la transmission cat\u00e9cholaminergique n&rsquo;op\u00e9rait pas en vase clos, mais au sein d&rsquo;une matrice complexe d&rsquo;interactions neurochimiques modulatrices. La plasticit\u00e9 synaptique requise pour l&rsquo;ancrage durable de la m\u00e9moire spatiale conditionn\u00e9e n\u00e9cessite une synergie \u00e9troite entre la dopamine et le <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/books\/NBK10802\/\">glutamate<\/a>. Les aff\u00e9rences glutamatergiques provenant de l&rsquo;hippocampe ventral et du cortex pr\u00e9frontal convergent directement sur les m\u00eames \u00e9pines dendritiques des neurones \u00e9pineux moyens (MSN) du noyau accumbens recevant les terminaisons dopaminergiques, cr\u00e9ant un carrefour mol\u00e9culaire d\u00e9pendant des r\u00e9cepteurs NMDA et AMPA.<\/p>\n<p>Parall\u00e8lement, les modulations exerc\u00e9es par les syst\u00e8mes opio\u00efdes enderg\u00e8nes et s\u00e9rotoninergiques ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es comme des r\u00e9gulateurs cruciaux du circuit m\u00e9solimbique. Les peptides opio\u00efdes endog\u00e8nes (enk\u00e9phalines, endorphines), agissant sur les r\u00e9cepteurs mu-opio\u00efdes situ\u00e9s sur les interneurones GABAergiques de l&rsquo;ATV, entra\u00eenent une d\u00e9sinhibition puissante des neurones dopaminergiques, amplifiant la d\u00e9charge de dopamine vers le striatum ventral. Quant \u00e0 la s\u00e9rotonine (5-HT), issue des noyaux du raph\u00e9 dorsal, elle module de fa\u00e7on bidirectionnelle la perception h\u00e9donique et le contr\u00f4le de l&rsquo;impulsivit\u00e9 par ses multiples sous-types de r\u00e9cepteurs (notamment 5-HT2C et 5-HT1B), affinant la r\u00e9ponse incitative induite par le protocole exp\u00e9rimental.<\/p>\n<h2>5. Exp\u00e9riences s\u00e9minales avec les psychostimulants<\/h2>\n<h3>5.1 L&rsquo;\u00e9valuation des propri\u00e9t\u00e9s renfor\u00e7atrices de la d-amph\u00e9tamine<\/h3>\n<p>La confirmation exp\u00e9rimentale fondatrice de la validit\u00e9 de la CPP par Phillips et Fibiger a d\u00e9but\u00e9 par l&rsquo;\u00e9tude syst\u00e9matique de la d-amph\u00e9tamine, un psychostimulant r\u00e9put\u00e9 pour sa capacit\u00e9 \u00e0 provoquer la lib\u00e9ration massive de cat\u00e9cholamines par inversion du transporteur membranaire DAT et inhibition du stockage v\u00e9siculaire VMAT2. D\u00e8s leurs premi\u00e8res s\u00e9ries de publications, les auteurs ont d\u00e9montr\u00e9 qu&rsquo;une s\u00e9rie de couplages intermittents avec des doses mod\u00e9r\u00e9es de d-amph\u00e9tamine (typiquement entre 0,5 mg\/kg et 2,0 mg\/kg chez le rat) engendrait une pr\u00e9f\u00e9rence de place spectaculaire et robuste pour le compartiment appari\u00e9, persistant plusieurs semaines apr\u00e8s le conditionnement.<\/p>\n<p>Pour aller au-del\u00e0 de l&rsquo;administration syst\u00e9mique p\u00e9riph\u00e9rique, susceptible d&rsquo;engager des r\u00e9cepteurs cardiovasculaires ou du syst\u00e8me nerveux autonome, Phillips et ses collaborateurs ont proc\u00e9d\u00e9 \u00e0 des microinjections intrac\u00e9r\u00e9brales ultra-focalis\u00e9es de d-amph\u00e9tamine directement au sein du parenchyme c\u00e9r\u00e9bral \u00e0 l&rsquo;aide de canules st\u00e9r\u00e9otaxiques chroniquement implant\u00e9es. L&rsquo;injection bilat\u00e9rale de nanogrammes d&rsquo;amph\u00e9tamine dans le noyau accumbens s&rsquo;est av\u00e9r\u00e9e pleinement suffisante pour induire une pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e intense, alors que la m\u00eame microinjection dans le striatum dorsal suscitaient une hyperactivit\u00e9 motrice sans aucune induction de pr\u00e9f\u00e9rence spatiale. Ces exp\u00e9riences ont fourni la premi\u00e8re courbe dose-r\u00e9ponse introc\u00e9r\u00e9brale \u00e9tablissant un seuil d&rsquo;efficacit\u00e9 comportementale \u00e9lectivement ancr\u00e9 dans le striatum ventral.<\/p>\n<h3>5.2 L\u00e9sions neurochimiques s\u00e9lectives \u00e0 la 6-hydroxydopamine (6-OHDA)<\/h3>\n<p>Afin de transformer une simple corr\u00e9lation neurochimique en une relation de causalit\u00e9 irr\u00e9futable, Hans Fibiger a d\u00e9ploy\u00e9 toute sa virtuosit\u00e9 m\u00e9thodologique dans l&rsquo;utilisation de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/topics\/neuroscience\/oxidopamine\">6-hydroxydopamine (6-OHDA)<\/a>, une neurotoxine s\u00e9lective absorb\u00e9e de mani\u00e8re sp\u00e9cifique par les transporteurs des cat\u00e9cholamines, entra\u00eenant la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence r\u00e9trograde rapide et irr\u00e9versible des neurones monoaminergiques. Pour cibler exclusivement les voies dopaminergiques sans d\u00e9truire les neurones noradr\u00e9nergiques, les rats \u00e9taient pr\u00e9alablement trait\u00e9s avec un inhibiteur de la recapture de la noradr\u00e9naline (comme la d\u00e9sipramine) avant l&rsquo;infusion st\u00e9r\u00e9otaxique de 6-OHDA dans le noyau accumbens ou le faisceau prosenc\u00e9phalique m\u00e9dian (MFB).<\/p>\n<p>Les r\u00e9sultats de ces exp\u00e9riences s\u00e9minales, men\u00e9es conjointement avec Spyraki au d\u00e9but des ann\u00e9es 1980, ont produit une onde de choc au sein de la communaut\u00e9 neuroscientifique internationale. Chez les rongeurs pr\u00e9sentant une d\u00e9pl\u00e9tion dopaminergique accumbique sup\u00e9rieure \u00e0 85-90 % (v\u00e9rifi\u00e9e post-mortem par chromatographie liquide haute performance), l&rsquo;acquisition de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e pour la d-amph\u00e9tamine \u00e9tait totalement abolie. Les animaux exploraient indiff\u00e9remment les deux compartiments lors du test libre, bien qu&rsquo;ils fussent parfaitement capables de se d\u00e9placer et de discriminer sensoriellement leur environnement. Cette d\u00e9monstration a apport\u00e9 la premi\u00e8re validation causale formelle : la transmission dopaminergique m\u00e9solimbique est une condition <em>sine qua non<\/em> \u00e0 l&rsquo;\u00e9tablissement de la valeur incitative acquise par les stimuli environnementaux.<\/p>\n<h3>5.3 \u00c9tude comparative avec la coca\u00efne et m\u00e9canismes de sensibilisation<\/h3>\n<p>Dans la foul\u00e9e de ces travaux sur l&rsquo;amph\u00e9tamine, Phillips, Fibiger et leur \u00e9quipe ont \u00e9tendu leurs investigations \u00e0 la coca\u00efne. Si ces deux mol\u00e9cules partagent le statut de psychostimulants majeurs, leurs cibles mol\u00e9culaires diff\u00e8rent significativement : l&rsquo;amph\u00e9tamine agit comme un lib\u00e9rateur direct et un substrat d&rsquo;inversion des transporteurs, tandis que la coca\u00efne op\u00e8re comme un bloqueur pharmacologique comp\u00e9titif pur des transporteurs de la dopamine (DAT), de la s\u00e9rotonine (SERT) et de la noradr\u00e9naline (NET). Les exp\u00e9riences de CPP ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que la coca\u00efne induisait \u00e9galement une pr\u00e9f\u00e9rence robuste, bien que pr\u00e9sentant une cin\u00e9tique d&rsquo;acquisition plus resserr\u00e9e, conditionn\u00e9e par sa demi-vie tissulaire plus br\u00e8ve.<\/p>\n<p>Ces \u00e9tudes ont en outre permis d&rsquo;explorer les relations intimes unissant la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e au ph\u00e9nom\u00e8ne de <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/1301541\">sensibilisation comportementale<\/a>. Lors de l&rsquo;administration r\u00e9p\u00e9t\u00e9e et intermittente de coca\u00efne pendant la phase de conditionnement, les rongeurs d\u00e9veloppaient une augmentation progressive et durable de leur r\u00e9ponse locomotrice (sensibilisation motrice). Phillips et Fibiger ont mis en \u00e9vidence que l&rsquo;expression de la CPP \u00e9tait \u00e9troitement coupl\u00e9e \u00e0 cette neuroadaptation : les animaux manifestant la sensibilisation locomotrice la plus marqu\u00e9e \u00e9taient pr\u00e9cis\u00e9ment ceux qui affichaient les pr\u00e9f\u00e9rences spatiales les plus durables lors des tests sans drogue, t\u00e9moignant d&rsquo;une plasticit\u00e9 synaptique partag\u00e9e impliquant l&rsquo;insertion de nouveaux r\u00e9cepteurs glutamatergiques AMPA dans le noyau accumbens.<\/p>\n<h2>6. L&rsquo;investigation des opiac\u00e9s et la dissociation des voies de la r\u00e9compense<\/h2>\n<h3>6.1 Morphine et pr\u00e9f\u00e9rence de place : convergence ou divergence de voies ?<\/h3>\n<p>Apr\u00e8s avoir \u00e9lucid\u00e9 les rouages du renforcement par les psychostimulants, Phillips et Fibiger ont orient\u00e9 leurs efforts vers une autre classe majeure de substances d&rsquo;abus : les opiac\u00e9s, dont le repr\u00e9sentant canonique est la morphine. Tr\u00e8s rapidement, les exp\u00e9riences ont \u00e9tabli que la morphine induisait une pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e d&rsquo;une puissance \u00e9gale, voire sup\u00e9rieure, \u00e0 celle observ\u00e9e avec la d-amph\u00e9tamine, et ce d\u00e8s de faibles doses syst\u00e9miques (1 \u00e0 5 mg\/kg). D\u00e8s lors, une question th\u00e9orique centrale s&rsquo;est pos\u00e9e : le pouvoir renfor\u00e7ant des opiac\u00e9s emprunte-t-il obligatoirement la voie dopaminergique m\u00e9solimbique commune, ou mobilise-t-il un substrat neuronal alternatif et ind\u00e9pendant ?<\/p>\n<p>L&rsquo;administration locale d&rsquo;agonistes s\u00e9lectifs des r\u00e9cepteurs opio\u00efdes mu (&mu;) directement dans l&rsquo;aire tegmentale ventrale a confirm\u00e9 que l&rsquo;ATV \u00e9tait un foyer majeur de renforcement pour les opiac\u00e9s. Les analyses \u00e9lectrophysiologiques et pharmacologiques ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 le m\u00e9canisme cellulaire sous-jacent : au niveau de l&rsquo;ATV, les r\u00e9cepteurs mu-opio\u00efdes sont situ\u00e9s principalement sur les interneurones inhibiteurs GABAergiques. En activant ces r\u00e9cepteurs, la morphine induit une hyperpolarisation de ces interneurones, levant ainsi le frein inhibiteur qu&rsquo;ils exercent en continu sur les neurones dopaminergiques de projection. Ce ph\u00e9nom\u00e8ne, qualifi\u00e9 de <em>d\u00e9sinhibition GABAergique<\/em>, entra\u00eene une d\u00e9charge accrue de potentiels d&rsquo;action et une lib\u00e9ration massive de dopamine dans le noyau accumbens, int\u00e9grant le renforcement opiac\u00e9 dans la cascade dopaminergique conventionnelle.<\/p>\n<h3>6.2 D\u00e9bats sur l&rsquo;ind\u00e9pendance dopaminergique du renforcement opiac\u00e9<\/h3>\n<p>Toutefois, la communaut\u00e9 scientifique a rapidement \u00e9t\u00e9 le th\u00e9\u00e2tre d&rsquo;une controverse majeure lorsque des \u00e9quipes concurrentes (notamment celle de Derek van der Kooy \u00e0 Toronto) ont rapport\u00e9 que des rats ayant subi une l\u00e9sion massive des neurones dopaminergiques \u00e0 la 6-OHDA continuaient, dans certaines conditions exp\u00e9rimentales, \u00e0 acqu\u00e9rir une pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e pour la morphine, alors m\u00eame que la CPP \u00e0 l&rsquo;amph\u00e9tamine \u00e9tait totalement \u00e9radiqu\u00e9e. Ces observations laissaient supposer l&rsquo;existence d&rsquo;une voie de r\u00e9compense opio\u00efde totalement ind\u00e9pendante de la dopamine.<\/p>\n<p>Face \u00e0 ce paradoxe, Phillips et Fibiger ont conduit une analyse rigoureuse des donn\u00e9es divergentes, montrant que les r\u00e9sultats d\u00e9pendaient de mani\u00e8re critique des doses de morphine utilis\u00e9es, de la topographie exacte des l\u00e9sions neurochimiques et de l&rsquo;\u00e9tat de d\u00e9pendance physique sous-jacent de l&rsquo;animal :<\/p>\n<ul>\n<li>Chez l&rsquo;animal na\u00eff non d\u00e9pendant, recevant de faibles doses de morphine, le blocage des r\u00e9cepteurs dopaminergiques D1 ou D2 ou la l\u00e9sion de l&rsquo;ATV att\u00e9nue fortement l&rsquo;acquisition de la pr\u00e9f\u00e9rence, confirmant une composante dopamino-d\u00e9pendante essentielle.<\/li>\n<li>\u00c0 des doses plus \u00e9lev\u00e9es ou dans un \u00e9tat de d\u00e9pendance install\u00e9e, d&rsquo;autres structures sous-corticales prennent le relais, notamment le noyau tegmental p\u00e9donculopontin (PPTg) et la substance grise p\u00e9riaqueducale, orchestrant un renforcement n\u00e9gatif (soulagement de l&rsquo;aversion) via des circuits non dopaminergiques.<\/li>\n<\/ul>\n<p>La synth\u00e8se th\u00e9orique propos\u00e9e par Phillips et Fibiger a ainsi permis d&rsquo;unifier ces courants de pens\u00e9e en d\u00e9crivant un syst\u00e8me \u00e0 double composante, r\u00e9conciliant le r\u00f4le central de la dopamine dans la saillance motivationnelle app\u00e9titive avec des m\u00e9canismes non dopaminergiques mobilis\u00e9s par l&rsquo;hom\u00e9ostasie opiac\u00e9e.<\/p>\n<h3>6.3 Blocage pharmacologique sp\u00e9cifique par les antagonistes opio\u00efdes<\/h3>\n<p>Pour parachever l&rsquo;analyse pharmacologique du renforcement opiac\u00e9 en CPP, Phillips et Fibiger ont exploit\u00e9 les antagonistes comp\u00e9titifs des r\u00e9cepteurs opio\u00efdes que sont la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/go.drugbank.com\/drugs\/DB01183\">naloxone<\/a> et la naltrexone. L&rsquo;administration pr\u00e9alable de ces antagonistes par voie syst\u00e9mique ou leur microinjection cibl\u00e9e abolissait totalement l&rsquo;acquisition de la CPP induite par la morphine, confirmant l&rsquo;engagement exclusif des r\u00e9cepteurs morphiniques dans le d\u00e9clenchement initial de la cascade motivationnelle.<\/p>\n<p>Plus remarquable encore, leurs investigations ont mis en lumi\u00e8re le versant obscur de ce ph\u00e9nom\u00e8ne : l&rsquo;induction d&rsquo;une <em>aversion de place conditionn\u00e9e<\/em> (CPA, pour <em>Conditioned Place Aversion<\/em>). Lorsque de la naloxone \u00e9tait administr\u00e9e \u00e0 des rongeurs ayant pr\u00e9alablement d\u00e9velopp\u00e9 une d\u00e9pendance chronique aux opiac\u00e9s, elle pr\u00e9cipitait un \u00e9tat de sevrage aigu extr\u00eamement aversif. En appariant cet \u00e9tat int\u00e9roceptif n\u00e9gatif \u00e0 un compartiment sp\u00e9cifique de l&rsquo;appareil, les chercheurs ont constat\u00e9 que les animaux \u00e9vitaient massivement cette zone lors du test libre ult\u00e9rieur. Ce miroir m\u00e9thodologique a permis de cartographier avec la m\u00eame rigueur les zones c\u00e9r\u00e9brales impliqu\u00e9es dans la d\u00e9tresse affective du sevrage, r\u00e9v\u00e9lant le r\u00f4le cl\u00e9 de l&rsquo;amygdale \u00e9tendue centrale et du syst\u00e8me de lib\u00e9ration de la corticolib\u00e9rine (CRF).<\/p>\n<h2>7. Rigueur m\u00e9thodologique et \u00e9limination des artefacts exp\u00e9rimentaux<\/h2>\n<h3>7.1 Le d\u00e9bat fondamental entre designs biais\u00e9s et non biais\u00e9s<\/h3>\n<p>L&rsquo;une des contributions m\u00e9thodologiques les plus influentes de Phillips et Fibiger a \u00e9t\u00e9 la clarification sans concession des biais exp\u00e9rimentaux inh\u00e9rents \u00e0 l&rsquo;architecture des dispositifs spatiaux. Dans la litt\u00e9rature de l&rsquo;\u00e9poque, de nombreux laboratoires utilisaient des appareils dits \u00ab\u00a0biais\u00e9s\u00a0\u00bb, dans lesquels les rongeurs manifestaient d\u00e8s le pr\u00e9-test une pr\u00e9f\u00e9rence naturelle spontan\u00e9e tr\u00e8s marqu\u00e9e pour l&rsquo;un des deux compartiments \u2014 par exemple, une aversion inn\u00e9e envers un compartiment blanc brillamment illumin\u00e9 au profit d&rsquo;un compartiment noir obscur.<\/p>\n<p>Les deux chercheurs ont d\u00e9montr\u00e9 que le fait de coupler syst\u00e9matiquement la drogue au compartiment initialement rejet\u00e9 posait un probl\u00e8me d&rsquo;interpr\u00e9tation th\u00e9orique majeur :<\/p>\n<ul>\n<li>Si l&rsquo;animal passe plus de temps dans le compartiment blanc apr\u00e8s l&rsquo;administration de la mol\u00e9cule, cette augmentation refl\u00e8te-t-elle un r\u00e9el effet renfor\u00e7ant primaire (plaisir, saillance incitative) ?<\/li>\n<li>Ou s&rsquo;agit-il simplement d&rsquo;un effet anxiolytique pharmacologique ayant att\u00e9nu\u00e9 la peur inn\u00e9e de la lumi\u00e8re blanche, favorisant ainsi une simple habituation spatiale ?<\/li>\n<\/ul>\n<p>Pour immuniser le paradigme contre cette faille logique, Phillips et Fibiger ont pr\u00e9conis\u00e9 l&rsquo;usage de protocoles rigoureusement <em>non biais\u00e9s<\/em>. Dans un tel dispositif, les caract\u00e9ristiques physiques (niveaux de gris, \u00e9clairages d&rsquo;intensit\u00e9 \u00e9gale, textures tactiles \u00e9quivalentes) sont m\u00e9ticuleusement \u00e9quilibr\u00e9es afin que la cohorte d&rsquo;animaux, prise dans son ensemble, n&rsquo;affiche aucune pr\u00e9f\u00e9rence statistique spontan\u00e9e pour l&rsquo;un ou l&rsquo;autre c\u00f4t\u00e9 lors du pr\u00e9-test. D\u00e8s lors, toute asym\u00e9trie spatiale apparaissant lors du test final peut \u00eatre attribu\u00e9e sans ambigu\u00eft\u00e9 aux propri\u00e9t\u00e9s renfor\u00e7atrices de la substance administr\u00e9e.<\/p>\n<h3>7.2 Dissociation des variables motrices, s\u00e9datives et \u00e9motionnelles<\/h3>\n<p>L&rsquo;argument princeps qui conf\u00e8re \u00e0 la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e sa sup\u00e9riorit\u00e9 \u00e9pist\u00e9mologique sur d&rsquo;autres mod\u00e8les comportementaux r\u00e9side dans sa capacit\u00e9 intrins\u00e8que \u00e0 neutraliser les variables motrices et \u00e9motionnelles aigu\u00ebs. Au cours des sessions de conditionnement, des substances telles que l&rsquo;apomorphine ou la caf\u00e9ine modifient drastiquement la locomotion, tandis que d&rsquo;autres, comme les barbituriques, l&rsquo;alcool ou les agonistes cannabino\u00efdes, peuvent induire une ataxie motrice prononc\u00e9e ou une s\u00e9dation catatonique.<\/p>\n<p>Dans un test d&rsquo;auto-administration op\u00e9rant, une telle s\u00e9dation stopperait net le levier, simulant faussement un blocage de l&rsquo;effet renfor\u00e7ant. Dans le paradigme de CPP, l&rsquo;animal est test\u00e9 \u00e0 distance de l&rsquo;injection, \u00e0 un moment o\u00f9 la mol\u00e9cule a \u00e9t\u00e9 totalement m\u00e9tabolis\u00e9e et \u00e9limin\u00e9e de l&rsquo;organisme. Lors du test d&rsquo;expression, la vitesse moyenne de d\u00e9placement, l&rsquo;acc\u00e9l\u00e9ration et le patron d&rsquo;exploration de l&rsquo;animal peuvent \u00eatre monitor\u00e9s de mani\u00e8re ind\u00e9pendante du temps pass\u00e9 dans la zone appari\u00e9e. Phillips et Fibiger ont ainsi prouv\u00e9 de fa\u00e7on r\u00e9p\u00e9t\u00e9e qu&rsquo;un animal pouvait exprimer une pr\u00e9f\u00e9rence spatiale massive envers le compartiment conditionn\u00e9 tout en affichant une locomotion g\u00e9n\u00e9rale parfaitement identique \u00e0 celle d&rsquo;un animal contr\u00f4le n&rsquo;ayant re\u00e7u que du s\u00e9rum physiologique.<\/p>\n<h3>7.3 Stabilit\u00e9 environnementale et standardisation des indices contextuels<\/h3>\n<p>La reproductibilit\u00e9 des r\u00e9sultats obtenus par Phillips et Fibiger tenait \u00e9galement \u00e0 un niveau d&rsquo;exigence maniaque quant \u00e0 la neutralisation des signaux parasites au sein du laboratoire. Les rongeurs \u00e9tant des micromammif\u00e8res dot\u00e9s d&rsquo;une sensibilit\u00e9 olfactive et auditive pr\u00e9pond\u00e9rante, la moindre perturbation contextuelle non contr\u00f4l\u00e9e \u00e9tait susceptible d&rsquo;annihiler ou de falsifier le conditionnement :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Les signaux olfactifs :<\/strong> Les parois et le sol de l&rsquo;enceinte \u00e9taient nettoy\u00e9s scrupuleusement entre chaque animal \u00e0 l&rsquo;aide de solutions d&rsquo;\u00e9thanol \u00e0 pourcentage constant ou de d\u00e9tergents inodores, afin d&rsquo;\u00e9liminer totalement les ph\u00e9romones de stress, l&rsquo;urine ou les traces de f\u00e8ces laiss\u00e9es par le cong\u00e9n\u00e8re pr\u00e9c\u00e9dent.<\/li>\n<li><strong>Les gradients thermiques et acoustiques :<\/strong> Les enceintes d&rsquo;exp\u00e9rimentation \u00e9taient log\u00e9es \u00e0 l&rsquo;int\u00e9rieur de caissons insonoris\u00e9s \u00e9quip\u00e9s d&rsquo;une ventilation constante g\u00e9n\u00e9rant un bruit blanc masquant les stimuli sonores erratiques du b\u00e2timent, et r\u00e9gul\u00e9es thermiquement pour \u00e9viter tout gradient qui aurait pu guider pr\u00e9f\u00e9rentiellement l&rsquo;animal vers une zone chaude ou froide.<\/li>\n<li><strong>L&rsquo;\u00e9clairage infrarouge ou tamis\u00e9 :<\/strong> L&rsquo;intensit\u00e9 lumineuse \u00e9tait maintenue \u00e0 des niveaux bas homog\u00e8nes afin de minimiser le stress induit par la photophobie naturelle des rongeurs nocturnes albinos ou pigment\u00e9s.<\/li>\n<\/ul>\n<h2>8. L&rsquo;apport de la CPP aux th\u00e9ories modernes de la motivation et de l&rsquo;addiction<\/h2>\n<h3>8.1 La th\u00e9orie de la saillance incitative de Robinson et Berridge<\/h3>\n<p>Les donn\u00e9es pionni\u00e8res g\u00e9n\u00e9r\u00e9es par Phillips et Fibiger ont constitu\u00e9 le socle empirique sur lequel s&rsquo;est \u00e9chafaud\u00e9e, au d\u00e9but des ann\u00e9es 1990, l&rsquo;une des constructions th\u00e9oriques les plus r\u00e9volutionnaires des neurosciences contemporaines : la th\u00e9orie de la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC5182227\/\">saillance incitative<\/a> (<em>incentive salience theory<\/em>) de Kent Berridge et Terry Robinson. Ce mod\u00e8le repose sur une distinction conceptuelle fondamentale entre deux composantes de la r\u00e9compense autrefois confondues :<\/p>\n<ul>\n<li>Le <em>\u00ab\u00a0Liking\u00a0\u00bb<\/em> (l&rsquo;impact h\u00e9donique brut, le plaisir sensoriel per\u00e7u lors de la consommation du stimulus, m\u00e9di\u00e9 par des \u00ab\u00a0points chauds\u00a0\u00bb opio\u00efdes et cannabino\u00efdes sous-corticaux).<\/li>\n<li>Le <em>\u00ab\u00a0Wanting\u00a0\u00bb<\/em> (le d\u00e9sir motivationnel, la saillance incitative qui pousse l&rsquo;organisme vers le stimulus pr\u00e9dictif, m\u00e9di\u00e9 \u00e9lectivement par la dopamine m\u00e9solimbique).<\/li>\n<\/ul>\n<p>Le paradigme de pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e s&rsquo;est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 \u00eatre l&rsquo;incarnation exp\u00e9rimentale la plus aboutie de la mesure du <em>\u00ab\u00a0wanting\u00a0\u00bb<\/em> conditionn\u00e9. Lorsque l&rsquo;animal choisit de s\u00e9journer dans le compartiment appari\u00e9 en l&rsquo;absence de drogue, il n&rsquo;\u00e9prouve pas le plaisir pharmacologique direct de la substance (qui est absente) ; il est irr\u00e9sistiblement attir\u00e9 par les stimuli spatiaux devenus magn\u00e9tiques. Les travaux de Phillips et Fibiger avaient d\u00e9montr\u00e9 d\u00e8s les ann\u00e9es 1980 que la dopamine m\u00e9solimbique n&rsquo;\u00e9tait pas n\u00e9cessaire pour appr\u00e9cier passivement un stimulus agr\u00e9able, mais qu&rsquo;elle \u00e9tait indispensable pour attribuer cette charge motivationnelle incitative aux indices environnementaux contextuels.<\/p>\n<h3>8.2 Consolidation et reconsolidation de la m\u00e9moire de r\u00e9compense<\/h3>\n<p>Un autre pan majeur de la recherche contemporaine directement h\u00e9rit\u00e9 de ces travaux fondateurs concerne la neurobiologie de la m\u00e9moire associative. La CPP n&rsquo;est pas seulement un test de r\u00e9compense ; c&rsquo;est un protocole d&rsquo;apprentissage spatial complexe qui n\u00e9cessite la formation, la consolidation, le stockage et l&rsquo;\u00e9vocation d&rsquo;une trace mn\u00e9sique associant un contexte g\u00e9om\u00e9trique multisensoriel \u00e0 un \u00e9tat neurochimique int\u00e9roceptif.<\/p>\n<p>Il a \u00e9t\u00e9 amplement d\u00e9montr\u00e9 que ce processus n\u00e9cessite l&rsquo;activation coordonn\u00e9e des r\u00e9cepteurs NMDA et des cascades enzymatiques intracellulaires (telles que les voies PKA, MAPK\/ERK et le facteur de transcription CREB) au sein de l&rsquo;hippocampe dorsal et de l&rsquo;amygdale. Plus captivant encore, le paradigme de CPP est devenu l&rsquo;outil de r\u00e9f\u00e9rence pour explorer le concept de <em>reconsolidation mn\u00e9sique<\/em>. Lorsqu&rsquo;un animal pr\u00e9alablement conditionn\u00e9 est r\u00e9expos\u00e9 bri\u00e8vement au compartiment CS+ lors d&rsquo;un rappel sans drogue, la trace mn\u00e9sique se d\u00e9stabilise temporairement, entrant dans une fen\u00eatre temporelle de vuln\u00e9rabilit\u00e9 de quelques heures. L&rsquo;administration d&rsquo;agents pharmacologiques sp\u00e9cifiques (comme des inhibiteurs de la synth\u00e8se prot\u00e9ique ou des b\u00eata-bloquants comme le propranolol) durant cet intervalle pr\u00e9cis permet d&rsquo;effacer s\u00e9lectivement la pr\u00e9f\u00e9rence spatiale conditionn\u00e9e, ouvrant des perspectives th\u00e9rapeutiques fascinantes pour le traitement des souvenirs traumatiques ou des associations de rechute chez l&rsquo;humain d\u00e9pendant.<\/p>\n<h3>8.3 Vuln\u00e9rabilit\u00e9 individuelle et mod\u00e8les de transition vers l&rsquo;addiction<\/h3>\n<p>L&rsquo;un des myst\u00e8res les plus tenaces de la psychiatrie r\u00e9side dans l&rsquo;h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 des trajectoires individuelles : pourquoi, face \u00e0 une exposition r\u00e9cr\u00e9ative similaire \u00e0 une substance psychoactive, seule une fraction minoritaire d&rsquo;individus bascule-t-elle dans une utilisation compulsive caract\u00e9ristique de la d\u00e9pendance ? Les protocoles standardis\u00e9s de CPP initi\u00e9s par Phillips et Fibiger ont fourni une m\u00e9thodologie rigoureuse pour diss\u00e9quer cette variabilit\u00e9 biologique interindividuelle au sein de populations animales g\u00e9n\u00e9tiquement homog\u00e8nes.<\/p>\n<p>En analysant la dispersion des scores de pr\u00e9f\u00e9rence dans des cohortes de rongeurs, les neurobiologistes ont identifi\u00e9 des sous-groupes ph\u00e9notypiques distincts. Les animaux classifi\u00e9s comme \u00ab\u00a0forts r\u00e9pondeurs \u00e0 la nouveaut\u00e9\u00a0\u00bb (<em>High Responders<\/em>, HR) dans un champ ouvert manifestent une propension consid\u00e9rablement accrue \u00e0 acqu\u00e9rir une pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e pour de tr\u00e8s faibles doses d&rsquo;amph\u00e9tamine ou de coca\u00efne par rapport aux \u00ab\u00a0faibles r\u00e9pondeurs\u00a0\u00bb (<em>Low Responders<\/em>, LR). Cette vuln\u00e9rabilit\u00e9 accrue a \u00e9t\u00e9 directement corr\u00e9l\u00e9e \u00e0 une r\u00e9activit\u00e9 dopaminergique phasique exacerb\u00e9e au sein du noyau accumbens, \u00e0 une densit\u00e9 modifi\u00e9e des autor\u00e9cepteurs D2 pr\u00e9synaptiques dans l&rsquo;ATV et \u00e0 un d\u00e9faut de r\u00e9trocontr\u00f4le inhibiteur pr\u00e9frontal, offrant un mod\u00e8le animal d&rsquo;une valeur inestimable pour isoler les biomarqueurs pr\u00e9dictifs de l&rsquo;addiction humaine.<\/p>\n<h2>9. \u00c9volution technique et raffinements modernes du paradigme<\/h2>\n<h3>9.1 Automatisation du suivi comportemental par vision assist\u00e9e par ordinateur<\/h3>\n<p>\u00c0 l&rsquo;\u00e9poque h\u00e9ro\u00efque de Phillips et Fibiger, la mesure du temps pass\u00e9 dans chaque compartiment d\u00e9pendait soit de l&rsquo;observation humaine directe au chronom\u00e8tre (avec tous les risques de subjectivit\u00e9 et de biais de l&rsquo;observateur que cela comportait), soit de cellules photo\u00e9lectriques \u00e0 faisceaux infrarouges dispos\u00e9es le long des parois. Si ces photodiodes marquaient un progr\u00e8s certain, elles pr\u00e9sentaient une r\u00e9solution spatiale limit\u00e9e et ne permettaient pas de distinguer si l&rsquo;animal traversait activement la zone ou s&rsquo;il restait immobile devant un capteur, trompant ainsi l&rsquo;enregistrement de l&rsquo;activit\u00e9 locomotrice.<\/p>\n<p>Aujourd&rsquo;hui, le paradigme de CPP a \u00e9t\u00e9 enti\u00e8rement m\u00e9tamorphos\u00e9 par l&rsquo;av\u00e8nement des technologies de vision num\u00e9rique haute fr\u00e9quence assist\u00e9e par intelligence artificielle (logiciels tels qu&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.noldus.com\/ethovision-xt\">EthoVision XT<\/a>, DeepLabCut ou ANY-maze). Des cam\u00e9ras suspendues dot\u00e9es de capteurs infrarouges haute d\u00e9finition suivent en temps r\u00e9el les coordonn\u00e9es cart\u00e9siennes de multiples points anatomiques de l&rsquo;animal : le museau, le centre de masse corporel, la base de la queue. Cette automatisation algorithmique totale supprime tout biais humain et offre un acc\u00e8s \u00e0 une analyse cin\u00e9matique d&rsquo;une pr\u00e9cision microscopique :<\/p>\n<ul>\n<li>Mesure pr\u00e9cise des vecteurs d&rsquo;acc\u00e9l\u00e9ration et des d\u00e9c\u00e9l\u00e9rations \u00e0 l&rsquo;approche des seuils de porte.<\/li>\n<li>Comptabilisation automatis\u00e9e des redressements verticaux (<em>rearings<\/em>), des comportements de toilettage et des \u00e9tirements exploratoires (<em>stretch-attend postures<\/em>).<\/li>\n<li>Cartographie thermique (<em>heatmaps<\/em>) ultra-d\u00e9taill\u00e9e r\u00e9v\u00e9lant les micro-zones de fixation attentionnelle au sein m\u00eame du compartiment appari\u00e9.<\/li>\n<\/ul>\n<h3>9.2 Couplage avec l&rsquo;optog\u00e9n\u00e9tique et la chemog\u00e9n\u00e9tique<\/h3>\n<p>L&rsquo;irruption des techniques de modulation photonique et g\u00e9n\u00e9tique au tournant des ann\u00e9es 2010 a propuls\u00e9 le paradigme de pr\u00e9f\u00e9rence de place dans une nouvelle dimension causale. L&rsquo;association de la CPP avec l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/nmeth.f.324\">optog\u00e9n\u00e9tique<\/a> permet de tester directement le r\u00f4le renfor\u00e7ant de populations neuronales sp\u00e9cifiques sans recourir \u00e0 aucune substance pharmacologique exog\u00e8ne. En introduisant le g\u00e8ne d&rsquo;une opsine excitatrice (comme la Channelrhodopsine-2, ChR2) sous le contr\u00f4le d&rsquo;un promoteur sp\u00e9cifique (tel que le promoteur du transporteur de la dopamine, DAT-Cre) dans l&rsquo;aire tegmentale ventrale, les chercheurs peuvent illuminer s\u00e9lectivement les corps cellulaires dopaminergiques via une fibre optique implant\u00e9e.<\/p>\n<p>Dans ce protocole d\u00e9sign\u00e9 sous le terme d&rsquo;<em>optogenetic Conditioned Place Preference<\/em> (oCPP), la lumi\u00e8re laser bleue n&rsquo;est d\u00e9clench\u00e9e que lorsque l&rsquo;animal p\u00e9n\u00e8tre physiquement dans un compartiment d\u00e9sign\u00e9. La stimulation phasique milliseconde des axones dopaminergiques projetant vers le noyau accumbens durant le s\u00e9jour dans ce compartiment suffit \u00e0 engendrer, en quelques sessions seulement, une pr\u00e9f\u00e9rence spatiale conditionn\u00e9e massive et indestructible. R\u00e9ciproquement, l&rsquo;activation d&rsquo;opsines inhibitrices (comme l&rsquo;Halorhodopsine NpHR) permet d&rsquo;\u00e9teindre l&rsquo;activit\u00e9 de cette voie \u00e0 la milliseconde pr\u00e8s durant la phase de test d&rsquo;expression, d\u00e9montrant en temps r\u00e9el que le rappel de la m\u00e9moire contextuelle exige imp\u00e9rativement le tir phasique continu du circuit m\u00e9solimbique.<\/p>\n<h3>9.3 Imagerie calcique et photom\u00e9trie de fibre in vivo<\/h3>\n<p>En parall\u00e8le des stimulations fonctionnelles, le suivi dynamique de l&rsquo;activit\u00e9 neuronale en temps r\u00e9el pendant que l&rsquo;animal \u00e9volue librement dans l&rsquo;appareil de CPP a \u00e9t\u00e9 rendu possible gr\u00e2ce \u00e0 la <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC6660359\/\">photom\u00e9trie de fibre<\/a> coupl\u00e9e \u00e0 des indicateurs calciques fluorescents encod\u00e9s g\u00e9n\u00e9tiquement (comme la famille des GCaMP6\/7\/8) ou des biocapteurs fluorescents de dopamine directe (comme les sondes dLight ou GRAB-DA). Cette technologie permet d&rsquo;enregistrer les fluctuations photoniques \u00e9mises par les terminaisons dopaminergiques au sein m\u00eame du noyau accumbens avec une r\u00e9solution temporelle de l&rsquo;ordre de la milliseconde.<\/p>\n<p>Ces enregistrements contemporains ont apport\u00e9 la confirmation visuelle et quantitative la plus \u00e9clatante des hypoth\u00e8ses formul\u00e9es quarante ans plus t\u00f4t par Phillips et Fibiger. Lorsque l&rsquo;animal abstinent p\u00e9n\u00e8tre lors du test libre dans le compartiment ant\u00e9rieurement appari\u00e9 \u00e0 la drogue, la photom\u00e9trie de fibre enregistre une bouff\u00e9e imm\u00e9diate et massive de lib\u00e9ration de dopamine (ou un influx calcique synchrone au sein des neurones postsynaptiques exprimant les r\u00e9cepteurs D1), avant m\u00eame toute consommation de quoi que ce soit. Le simple contact perceptif avec les indices g\u00e9om\u00e9triques du contexte d\u00e9clenche l&rsquo;onde dopaminergique anticipatoire, visualisant pour la premi\u00e8re fois le corr\u00e9lat neurochimique direct de l&rsquo;expression de la trace mn\u00e9sique de r\u00e9compense.<\/p>\n<h2>10. Applications translationnelles et pharmacologie pr\u00e9clinique<\/h2>\n<h3>10.1 Criblage de nouvelles mol\u00e9cules th\u00e9rapeutiques pour le sevrage<\/h3>\n<p>Dans l&rsquo;industrie pharmaceutique et la recherche pr\u00e9clinique translationnelle, la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e s&rsquo;est institutionnalis\u00e9e comme un filtre m\u00e9thodologique incontournable pour le d\u00e9veloppement de nouvelles mol\u00e9cules neurotropes. L&rsquo;application de la CPP dans ce domaine r\u00e9pond \u00e0 une double exigence r\u00e9glementaire et th\u00e9rapeutique :<\/p>\n<ul>\n<li><strong>L&rsquo;\u00e9valuation du potentiel d&rsquo;abus intrins\u00e8que :<\/strong> Tout nouveau m\u00e9dicament destin\u00e9 au traitement de troubles psychiatriques (anxiolytiques, antid\u00e9presseurs, analg\u00e9siques, stimulants de la vigilance) doit obligatoirement \u00eatre test\u00e9 en CPP afin de v\u00e9rifier qu&rsquo;il n&rsquo;induit aucune pr\u00e9f\u00e9rence spatiale chez le rongeur, ce qui signerait un risque \u00e9lev\u00e9 de d\u00e9tournement r\u00e9cr\u00e9atif et de d\u00e9pendance iatrog\u00e8ne chez l&rsquo;humain.<\/li>\n<li><strong>Le criblage d&rsquo;antagonistes et de modulateurs anti-rechute :<\/strong> Le mod\u00e8le est massivement exploit\u00e9 pour tester la capacit\u00e9 de nouveaux candidats m\u00e9dicaments \u00e0 bloquer s\u00e9lectivement l&rsquo;acquisition ou l&rsquo;expression de la CPP induite par les drogues de r\u00e9f\u00e9rence. Des modulateurs allost\u00e9riques n\u00e9gatifs des r\u00e9cepteurs m\u00e9tabotropiques du glutamate (comme les antagonistes mGluR5), des agonistes partiels des r\u00e9cepteurs nicotiniques &alpha;4&beta;2 (tels que la var\u00e9nicline) ou des antagonistes des r\u00e9cepteurs de l&rsquo;orexine\/hypocr\u00e9tine ont ainsi d\u00e9montr\u00e9 leur potentiel \u00e0 \u00e9touffer la saillance incitative des indices contextuels avant d&rsquo;entrer en phase d&rsquo;essais cliniques chez l&rsquo;homme.<\/li>\n<\/ul>\n<h3>10.2 Paradigmes d&rsquo;extinction et de r\u00e9instigation de la CPP<\/h3>\n<p>L&rsquo;un des raffinements les plus remarquables du paradigme de CPP sur le plan translationnel consiste en l&rsquo;adjonction de protocoles d&rsquo;extinction et de <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC2744062\/\">r\u00e9instigation<\/a> (<em>reinstatement<\/em>), fournissant un mod\u00e8le animal remarquablement fid\u00e8le de la rechute toxicomane chez l&rsquo;humain abstinent. Une fois que la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e a \u00e9t\u00e9 fermement \u00e9tablie chez l&rsquo;animal, celui-ci est soumis \u00e0 des sessions d&rsquo;extinction r\u00e9p\u00e9t\u00e9es : il est plac\u00e9 chaque jour dans l&rsquo;appareil en acc\u00e8s libre complet, sans aucune drogue, jusqu&rsquo;\u00e0 ce que, par habituation associative, le temps pass\u00e9 dans le compartiment appari\u00e9 retombe \u00e0 son niveau basal de pr\u00e9-test, signifiant l&rsquo;inactivation de la trace conditionn\u00e9e.<\/p>\n<p>Une fois l&rsquo;extinction stabilis\u00e9e, les chercheurs peuvent pr\u00e9cipiter la r\u00e9\u00e9mergence fulgurante de la pr\u00e9f\u00e9rence spatiale initiale en exposant l&rsquo;animal \u00e0 l&rsquo;un des trois d\u00e9clencheurs universels de rechute identifi\u00e9s en clinique humaine :<\/p>\n<ol>\n<li><strong>Une injection d&rsquo;amor\u00e7age (<em>priming<\/em>) :<\/strong> L&rsquo;administration syst\u00e9mique d&rsquo;une micro-dose de la substance initiale ravive instantan\u00e9ment la pr\u00e9f\u00e9rence pour le compartiment contextuel lors du test libre subs\u00e9quent.<\/li>\n<li><strong>Le stress aigu :<\/strong> L&rsquo;application d&rsquo;un stress intermittent (comme un choc \u00e9lectrique podal in\u00e9vitable de faible intensit\u00e9 ou un stress d&rsquo;immobilisation) induit la r\u00e9instigation imm\u00e9diate de la CPP, un ph\u00e9nom\u00e8ne d\u00e9pendant de l&rsquo;axe corticotrope et de la lib\u00e9ration de noradr\u00e9naline dans le lit de la strie terminale (BNST).<\/li>\n<li><strong>L&rsquo;exposition \u00e0 des stimuli conditionn\u00e9s discrets :<\/strong> La pr\u00e9sentation d&rsquo;un signal lumineux ou sonore discret pr\u00e9alablement appari\u00e9 \u00e0 la r\u00e9compense r\u00e9active l&rsquo;exploration dirig\u00e9e vers le compartiment cible.<\/li>\n<\/ol>\n<p>Ces protocoles permettent de diss\u00e9quer avec une grande finesse les voies mol\u00e9culaires distinctes r\u00e9gissant chaque modalit\u00e9 de rechute, offrant une plateforme pharmacologique d&rsquo;une pertinence majeure pour tester des mol\u00e9cules anti-rechute.<\/p>\n<h3>10.3 \u00c9largissement aux r\u00e9compenses naturelles et aux addictions comportementales<\/h3>\n<p>Si la renomm\u00e9e historique de la CPP s&rsquo;est forg\u00e9e autour des substances d&rsquo;abus pharmacologiques, le paradigme s&rsquo;est \u00e9tendu avec un succ\u00e8s ph\u00e9nom\u00e9nal \u00e0 l&rsquo;investigation des renfor\u00e7ateurs naturels indispensables \u00e0 la survie de l&rsquo;esp\u00e8ce. Le protocole s&rsquo;adapte sans difficult\u00e9 \u00e0 l&rsquo;analyse de la valeur motivationnelle d&rsquo;aliments hautement palatables riches en sucrose, en fructose ou en graisses satur\u00e9es. Les rongeurs d\u00e9veloppent une pr\u00e9f\u00e9rence de place tout aussi tenace pour un compartiment appari\u00e9 \u00e0 la consommation de pastilles de sucre que pour un compartiment coupl\u00e9 \u00e0 la coca\u00efne, r\u00e9v\u00e9lant la convergence de ces stimuli sur les m\u00eames voies dopaminergiques m\u00e9solimbiques et \u00e9clairant les m\u00e9canismes sous-jacents aux troubles de l&rsquo;hyperphagie boulimique et \u00e0 l&rsquo;addiction alimentaire.<\/p>\n<p>De surcro\u00eet, la CPP a \u00e9t\u00e9 adapt\u00e9e avec brio \u00e0 l&rsquo;\u00e9tude des motivations sociales et des comportements affiliatifs. Chez les campagnols des prairies (<em>Microtus ochrogaster<\/em>), r\u00e9put\u00e9s pour leur monogamie stricte, le paradigme a permis de prouver que la copulation et la simple cohabitation prolong\u00e9e avec un partenaire sexuel inducteur d&rsquo;attachement g\u00e9n\u00e8rent une pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e robuste envers les indices spatiaux associ\u00e9s \u00e0 ce cong\u00e9n\u00e8re sp\u00e9cifique, un ph\u00e9nom\u00e8ne d\u00e9pendant de l&rsquo;action conjointe de l&rsquo;ocytocine, de la vasopressine et de la dopamine au sein du noyau accumbens. De m\u00eame, chez le rat juv\u00e9nile, le jeu social non violent (<em>social play<\/em>) constitue un renfor\u00e7ateur naturel puissant capable d&rsquo;induire une pr\u00e9f\u00e9rence conditionn\u00e9e, ouvrant des horizons in\u00e9dits pour la mod\u00e9lisation des troubles du spectre de l&rsquo;autisme et des alt\u00e9rations de la motivation sociale.<\/p>\n<h2>11. Limites \u00e9pist\u00e9mologiques et controverses critiques<\/h2>\n<h3>11.1 Le probl\u00e8me de la prise passive versus consommation volontaire<\/h3>\n<p>En d\u00e9pit de son immense pouvoir heuristique et de sa simplicit\u00e9 \u00e9l\u00e9gante, le paradigme de pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e n&rsquo;est pas exempt de critiques \u00e9pist\u00e9mologiques majeures. La r\u00e9serve la plus fondamentale formul\u00e9e \u00e0 son encontre r\u00e9side dans le caract\u00e8re passif et non contingent de l&rsquo;administration de la substance lors de la phase de conditionnement. C&rsquo;est l&rsquo;exp\u00e9rimentateur qui impose l&rsquo;injection intrap\u00e9riton\u00e9ale, sous-cutan\u00e9e ou intrac\u00e9r\u00e9brale \u00e0 l&rsquo;animal, le for\u00e7ant \u00e0 subir l&rsquo;effet pharmacologique sans qu&rsquo;aucune d\u00e9marche volitionnelle ne soit requise de sa part.<\/p>\n<p>Or, de nombreuses \u00e9tudes neurochimiques ont d\u00e9montr\u00e9 que l&rsquo;impact neurobiologique d&rsquo;une drogue re\u00e7ue passivement (administration dite \u00ab\u00a0yoked\u00a0\u00bb ou coupl\u00e9e) diff\u00e8re de mani\u00e8re substantielle des cascades biochimiques induites par une prise volontaire activement recherch\u00e9e par l&rsquo;animal. La cin\u00e9tique de lib\u00e9ration de la dopamine, l&rsquo;amplitude des d\u00e9charges glutamatergiques et les modifications transcriptionnelles associ\u00e9es sont significativement att\u00e9nu\u00e9es lors de la prise passive. De surcro\u00eet, le mod\u00e8le de CPP capture mal les dimensions cardinales qui caract\u00e9risent l&rsquo;addiction av\u00e9r\u00e9e selon les crit\u00e8res diagnostiques cliniques (DSM-5) : l&rsquo;escalade incontr\u00f4l\u00e9e des doses consomm\u00e9es, l&rsquo;apparition d&rsquo;une utilisation compulsive en d\u00e9pit de cons\u00e9quences d\u00e9l\u00e9t\u00e8res et la d\u00e9gradation progressive du contr\u00f4le ex\u00e9cutif pr\u00e9frontal.<\/p>\n<h3>11.2 L&rsquo;aversion de place conditionn\u00e9e (CPA) et la complexit\u00e9 des \u00e9tats mixtes<\/h3>\n<p>Une complexit\u00e9 interpr\u00e9tative r\u00e9currente concerne les substances psychoactives pr\u00e9sentant des profils pharmacologiques et affectifs biphasiques. De nombreuses drogues n&rsquo;induisent pas un \u00e9tat purement h\u00e9donique ou univoquement aversif, mais une s\u00e9quence temporelle dynamique alternant des effets oppos\u00e9s. C&rsquo;est le cas embl\u00e9matique de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S009130579700465X\">\u00e9thanol<\/a>, de la nicotine ou du delta-9-t\u00e9trahydrocannabinol (THC) :<\/p>\n<ul>\n<li>\u00c0 faibles doses, ces mol\u00e9cules peuvent provoquer une d\u00e9sinhibition anxiolytique et un renforcement positif transitoire.<\/li>\n<li>\u00c0 doses plus \u00e9lev\u00e9es ou lors de la phase descendante de la concentration plasmatique, elles d\u00e9clenchent fr\u00e9quemment une s\u00e9dation dysphorique, des vertiges, une ataxie ou des effets anxiog\u00e8nes intenses.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Si l&rsquo;exp\u00e9rimentateur n&rsquo;ajuste pas la dur\u00e9e de confinement dans le compartiment avec une pr\u00e9cision chirurgicale, l&rsquo;animal encode simultan\u00e9ment ou cons\u00e9cutivement les propri\u00e9t\u00e9s renfor\u00e7atrices et aversives du produit. Lors du test final, ces influences affectives contradictoires s&rsquo;annulent mutuellement sur le plan statistique, conduisant \u00e0 un score neutre d&rsquo;exploration spatiale. L&rsquo;analyste imprudent pourrait en conclure \u00e0 tort que la mol\u00e9cule est d\u00e9pourvue d&rsquo;effet sur les circuits de la r\u00e9compense, alors qu&rsquo;elle a simplement induit un \u00e9tat motivationnel mixte ind\u00e9chiffrable par la seule m\u00e9trique du temps de s\u00e9jour.<\/p>\n<h3>11.3 La composante purement mn\u00e9sique face \u00e0 la composante h\u00e9donique<\/h3>\n<p>Enfin, la CPP se heurte au probl\u00e8me de l&rsquo;intrication indissociable entre processus motivationnels et processus mn\u00e9siques. Le score de pr\u00e9f\u00e9rence exprim\u00e9 lors du test libre n&rsquo;est pas une mesure directe du plaisir ressenti par l&rsquo;animal, mais le produit combin\u00e9 de deux facteurs : d&rsquo;une part, la magnitude du signal de renforcement, et d&rsquo;autre part, l&rsquo;efficacit\u00e9 avec laquelle les circuits de l&rsquo;hippocampe et du cortex entorhinal ont encod\u00e9, consolid\u00e9 et rappel\u00e9 les rep\u00e8res spatiaux de l&rsquo;appareil.<\/p>\n<p>D\u00e8s lors, lorsqu&rsquo;une manipulation g\u00e9n\u00e9tique ou pharmacologique (comme l&rsquo;invalidation d&rsquo;un g\u00e8ne synaptique ou la perfusion d&rsquo;un antagoniste r\u00e9cepteur) entra\u00eene une diminution du temps pass\u00e9 dans le compartiment conditionn\u00e9, il devient p\u00e9rilleux de trancher sans tests compl\u00e9mentaires :<\/p>\n<ul>\n<li>La manipulation a-t-elle d\u00e9truit la sensibilit\u00e9 affective du cerveau au renfor\u00e7ateur (d\u00e9ficit h\u00e9donique ou incitatif) ?<\/li>\n<li>Ou a-t-elle simplement provoqu\u00e9 une amn\u00e9sie spatiale r\u00e9trograde ou ant\u00e9rograde, emp\u00eachant l&rsquo;animal de se souvenir quel c\u00f4t\u00e9 \u00e9tait associ\u00e9 \u00e0 la drogue ?<\/li>\n<\/ul>\n<p>Pour lever cette ambigu\u00eft\u00e9 \u00e9pist\u00e9mologique, les chercheurs sont contraints de doubler syst\u00e9matiquement leurs protocoles de tests de m\u00e9moire spatiale ind\u00e9pendants ne faisant appel \u00e0 aucun renfor\u00e7ateur pharmacologique, tels que le labyrinthe aquatique de Morris, le labyrinthe en croix sur\u00e9lev\u00e9 ou le test de reconnaissance d&rsquo;objet nouveau.<\/p>\n<h2>12. L&rsquo;h\u00e9ritage durable d&rsquo;Anthony Phillips et Hans Fibiger en neurosciences<\/h2>\n<h3>12.1 L&rsquo;institutionnalisation d&rsquo;un standard mondial de recherche<\/h3>\n<p>L&rsquo;h\u00e9ritage scientifique l\u00e9gu\u00e9 par Anthony Phillips et Hans Fibiger \u00e0 travers leurs travaux pionniers sur la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e s&rsquo;impose aujourd&rsquo;hui avec la force de l&rsquo;\u00e9vidence. Le protocole qu&rsquo;ils ont formalis\u00e9, standardis\u00e9 et d\u00e9fendu avec une rigueur exp\u00e9rimentale exemplaire est devenu l&rsquo;une des m\u00e9thodologies comportementales les plus cit\u00e9es et les plus utilis\u00e9es dans l&rsquo;histoire des sciences du cerveau. Des milliers d&rsquo;articles publi\u00e9s dans les revues les plus prestigieuses (<em>Nature<\/em>, <em>Science<\/em>, <em>Journal of Neuroscience<\/em>, <em>Neuropsychopharmacology<\/em>) continuent de s&rsquo;appuyer quotidiennement sur ce paradigme pour d\u00e9crypter les myst\u00e8res de la motivation.<\/p>\n<p>Leurs publications conjointes de la fin des ann\u00e9es 1970 et des ann\u00e9es 1980 constituent des classiques canoniques de la litt\u00e9rature biom\u00e9dicale. En apportant des preuves exp\u00e9rimentales massives reliant de mani\u00e8re causale la lib\u00e9ration de dopamine dans le syst\u00e8me m\u00e9socorticolimbique \u00e0 l&rsquo;encodage de la valeur incitative contextuelle, ils ont fourni les bases structurelles indispensables \u00e0 la consolidation de l&rsquo;<a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/nrn.2016.156\">hypoth\u00e8se dopaminergique de la r\u00e9compense<\/a>, qui demeure encore aujourd&rsquo;hui, malgr\u00e9 ses multiples raffinements ult\u00e9rieurs, la pierre angulaire de l&rsquo;addictologie moderne.<\/p>\n<h3>12.2 L&rsquo;essor de l&rsquo;\u00e9cole de neurosciences comportementales de Vancouver<\/h3>\n<p>L&rsquo;impact de Phillips et Fibiger ne se mesure pas seulement au volume de leurs publications ou au nombre colossal de citations qu&rsquo;ils ont accumul\u00e9es ; il s&rsquo;incarne \u00e9galement dans l&rsquo;\u00e9cole d&rsquo;excellence scientifique qu&rsquo;ils ont b\u00e2tie \u00e0 l&rsquo;Universit\u00e9 de Colombie-Britannique. En cr\u00e9ant un p\u00f4le multidisciplinaire unique au monde, ils ont form\u00e9 plusieurs g\u00e9n\u00e9rations de neuroscientifiques de premier plan qui ont ensuite diss\u00e9min\u00e9 leur expertise rigoureuse dans les universit\u00e9s les plus prestigieuses de la plan\u00e8te.<\/p>\n<p>Leurs laboratoires ont \u00e9t\u00e9 les pionniers mondiaux du couplage entre le comportement libre chez l&rsquo;animal et la technique de la microdialyse c\u00e9r\u00e9brale in vivo. Pour la premi\u00e8re fois dans l&rsquo;histoire des neurosciences, il devenait possible de mesurer la concentration extracellulaire de dopamine dans le noyau accumbens d&rsquo;un rongeur seconde par seconde, pendant que celui-ci traversait librement les portes du dispositif de pr\u00e9f\u00e9rence de place ou s&rsquo;engageait dans une qu\u00eate de nourriture. Cette ma\u00eetrise technologique et conceptuelle a forg\u00e9 la r\u00e9putation de l&rsquo;\u00e9cole de Vancouver comme l&rsquo;un des berceaux incontournables des neurosciences comportementales contemporaines, exer\u00e7ant une influence d\u00e9terminante sur les orientations des politiques scientifiques et sur les programmes de recherche de l&rsquo;industrie pharmaceutique mondiale.<\/p>\n<h3>12.3 Perspectives contemporaines : de la neurobiologie animale \u00e0 la psychiatrie computationnelle<\/h3>\n<p>\u00c0 l&rsquo;\u00e8re des neurosciences computationnelles et de l&rsquo;intelligence artificielle, l&rsquo;architecture th\u00e9orique de la pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e continue de faire preuve d&rsquo;une stup\u00e9fiante modernit\u00e9. Les algorithmes d&rsquo;apprentissage par renforcement bas\u00e9s sur la diff\u00e9rence temporelle (<em>Temporal Difference Learning<\/em> ou TD-learning), initialement d\u00e9velopp\u00e9s en informatique th\u00e9orique par Sutton et Barto, s&rsquo;adaptent de mani\u00e8re quasi symbiotique aux donn\u00e9es empiriques g\u00e9n\u00e9r\u00e9es par le protocole de CPP. Dans ce cadre computationnel formalis\u00e9 par Wolfram Schultz, la d\u00e9charge phasique des neurones dopaminergiques de l&rsquo;ATV observ\u00e9e lors de l&rsquo;entr\u00e9e dans le compartiment appari\u00e9 encode pr\u00e9cis\u00e9ment une <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/386359a0\">erreur de pr\u00e9diction de r\u00e9compense<\/a> (<em>Reward Prediction Error<\/em>, RPE).<\/p>\n<p>Cette convergence magistrale entre le mod\u00e8le comportemental con\u00e7u par Phillips et Fibiger et les mod\u00e8les computationnels les plus sophistiqu\u00e9s du codage pr\u00e9dictif permet aujourd&rsquo;hui d&rsquo;int\u00e9grer les donn\u00e9es issues de la CPP dans une th\u00e9orie unifi\u00e9e du fonctionnement c\u00e9r\u00e9bral. L&rsquo;\u00e9valuation continue de la saillance spatiale, la flexibilit\u00e9 cognitive face \u00e0 l&rsquo;extinction et la vuln\u00e9rabilit\u00e9 aux r\u00e9instigations caus\u00e9es par les stimuli environnementaux sont d\u00e9sormais mod\u00e9lisables par des \u00e9quations math\u00e9matiques d\u00e9crivant la mise \u00e0 jour des croyances probabilistes au sein des r\u00e9seaux neuronaux profonds. Plus de quatre d\u00e9cennies apr\u00e8s les intuitions visionnaires de ses p\u00e8res fondateurs \u00e0 Vancouver, l&rsquo;exp\u00e9rience de pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e demeure un monument d&rsquo;ing\u00e9niosit\u00e9 exp\u00e9rimentale, un pont ind\u00e9boulonnable tendu entre l&rsquo;observation du comportement animal et la compr\u00e9hension des m\u00e9canismes les plus intimes de la conscience d\u00e9sirante.<\/p>\n<h2>R\u00e9f\u00e9rences<\/h2>\n<p>Bardo, M. T., &amp; Bevins, R. A. (2000). Conditioned place preference: What does it add to our knowledge of drug reward? <em>Psychopharmacology<\/em>, 153(1), 31\u201343. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1007\/s002130000569\">https:\/\/doi.org\/10.1007\/s002130000569<\/a><\/p>\n<p>Berridge, K. C., &amp; Robinson, T. E. (1998). What is the role of dopamine in reward: Hedonic impact, reward learning, or incentive salience? <em>Brain Research Reviews<\/em>, 28(3), 309\u2013369. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0165-0173(98)00019-8\">https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0165-0173(98)00019-8<\/a><\/p>\n<p>Everitt, B. J., &amp; Robbins, T. W. (2005). Neural systems of reinforcement for drug addiction: From actions to habits to compulsion. <em>Nature Neuroscience<\/em>, 8(11), 1481\u20131489. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1038\/nn1579\">https:\/\/doi.org\/10.1038\/nn1579<\/a><\/p>\n<p>Fibiger, H. C., &amp; Phillips, A. G. (1979). Dopamine and the neural mechanisms of reinforcement. In A. S. Horn, J. Korf, &amp; B. H. C. Westerink (Eds.), <em>The Neurobiology of Dopamine<\/em> (pp. 597\u2013615). Academic Press.<\/p>\n<p>Phillips, A. G., &amp; Fibiger, H. C. (1973). Dopaminergic and noradrenergic substrates of positive reinforcement: Differential effects of d- and l-amphetamine. <em>Science<\/em>, 179(4073), 575\u2013577. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.179.4073.575\">https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.179.4073.575<\/a><\/p>\n<p>Phillips, A. G., &amp; Fibiger, H. C. (1978). The role of dopamine in maintaining intracranial self-stimulation in the ventral tegmentum, nucleus accumbens, and medial prefrontal cortex. <em>Canadian Journal of Psychology<\/em>, 32(2), 58\u201366. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1037\/h0081676\">https:\/\/doi.org\/10.1037\/h0081676<\/a><\/p>\n<p>Robinson, T. E., &amp; Berridge, K. C. (1993). The neural basis of drug craving: An incentive-sensitization theory of addiction. <em>Brain Research Reviews<\/em>, 18(3), 247\u2013291. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1016\/0165-0173(93)90013-P\">https:\/\/doi.org\/10.1016\/0165-0173(93)90013-P<\/a><\/p>\n<p>Schultz, W., Dayan, P., &amp; Montague, P. R. (1997). A neural substrate of prediction and reward. <em>Science<\/em>, 275(5306), 1593\u20131599. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.275.5306.1593\">https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.275.5306.1593<\/a><\/p>\n<p>Spyraki, C., Fibiger, H. C., &amp; Phillips, A. G. (1982). Dopaminergic substrates of amphetamine-induced place preference conditioning. <em>Brain Research<\/em>, 253(1\u20132), 185\u2013193. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1016\/0006-8993(82)90685-0\">https:\/\/doi.org\/10.1016\/0006-8993(82)90685-0<\/a><\/p>\n<p>Spyraki, C., Fibiger, H. C., &amp; Phillips, A. G. (1982). Cocaine-induced place preference conditioning: Lack of effects of neuroleptics and 6-hydroxydopamine lesions. <em>Brain Research<\/em>, 253(1\u20132), 195\u2013203. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1016\/0006-8993(82)90686-2\">https:\/\/doi.org\/10.1016\/0006-8993(82)90686-2<\/a><\/p>\n<p>Spyraki, C., Fibiger, H. C., &amp; Phillips, A. G. (1983). Attenuation of heroin-induced place preference conditioning by neuroleptics. <em>Psychopharmacology<\/em>, 79(2\u20133), 278\u2013283. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1007\/BF00427827\">https:\/\/doi.org\/10.1007\/BF00427827<\/a><\/p>\n<p>Tzschentke, T. M. (2007). Measuring reward with the conditioned place preference (CPP) paradigm: Update of the last decade. <em>Addiction Biology<\/em>, 12(3\u20134), 227\u2013462. <a target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\" href=\"https:\/\/doi.org\/10.1111\/j.1369-1600.2007.00070.x\">https:\/\/doi.org\/10.1111\/j.1369-1600.2007.00070.x<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Analyse acad\u00e9mique approfondie de l&rsquo;exp\u00e9rience de pr\u00e9f\u00e9rence de place conditionn\u00e9e mise au point par Anthony Phillips et Hans Fibiger en neurobiologie.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"closed","template":"","categories":[1516,459,7375],"tags":[1260,7377,1377,7378,7376],"class_list":["post-5441","psych_experiment","type-psych_experiment","status-publish","hentry","category-histoire-de-la-psychologie","category-neurosciences","category-psychopharmacologie","tag-addiction","tag-anthony-phillips","tag-dopamine","tag-hans-fibiger","tag-preference-de-place-conditionnee"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_experiment\/5441","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_experiment"}],"about":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/psych_experiment"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=5441"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_experiment\/5441\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=5441"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=5441"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=5441"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}