Au c\u0153ur des neurosciences cognitives modernes r\u00e9side une question fondamentale qui a longtemps divis\u00e9 la philosophie de l’esprit, la psychologie animale et la physiologie g\u00e9n\u00e9rale : comment le cerveau animal et humain parvient-il \u00e0 se repr\u00e9senter le monde ext\u00e9rieur, \u00e0 s’y orienter avec pr\u00e9cision et \u00e0 convertir des flux sensoriels disparates en une structure spatiale unifi\u00e9e et coh\u00e9rente ? Pendant plusieurs d\u00e9cennies, le r\u00e9ductionnisme b\u00e9havioriste a tent\u00e9 d’\u00e9vacuer la notion m\u00eame de repr\u00e9sentation interne, consid\u00e9rant le syst\u00e8me nerveux central comme une simple bo\u00eete noire connectant des r\u00e9flexes \u00e9l\u00e9mentaires \u00e0 des stimuli environnementaux. Pourtant, la r\u00e9alit\u00e9 empirique du comportement exploratoire exigeait l’existence d’un syst\u00e8me c\u00e9r\u00e9bral d’une tout autre complexit\u00e9, capable de g\u00e9n\u00e9rer une carte dynamique de l’espace environnant.<\/p>\n
L’exp\u00e9rimentation historique conduite en 1971 au sein des laboratoires de l’University College London par John O’Keefe<\/a> et Jonathan Dostrovsky<\/a> constitue le point de bascule irr\u00e9versible de cette qu\u00eate \u00e9pist\u00e9mologique. En isolant l’activit\u00e9 \u00e9lectrique de neurones individuels dans l’hippocampe de rongeurs se d\u00e9pla\u00e7ant librement, les deux chercheurs ont mis en \u00e9vidence l’existence de cellules pyramidales dont le taux de d\u00e9charge augmentait de mani\u00e8re spectaculaire uniquement lorsque l’animal occupait une zone physique circonscrite de son ar\u00e8ne. Ces unit\u00e9s neurobiologiques, imm\u00e9diatement baptis\u00e9es \u00ab cellules de lieu \u00bb (place cells<\/em>), mat\u00e9rialisaient pour la premi\u00e8re fois le substrat neurophysiologique tangible d’une carte interne de l’environnement, conf\u00e9rant une assise exp\u00e9rimentale irr\u00e9futable \u00e0 des intuitions th\u00e9oriques rest\u00e9es jusque-l\u00e0 en suspens.<\/p>\n Le pr\u00e9sent essai se propose de diss\u00e9quer dans toute son ampleur conceptuelle, technique et historique l’exp\u00e9rience princeps de 1971. Depuis les racines intellectuelles de la psychologie cognitive et les contraintes techniques du d\u00e9partement d’anatomie de l’UCL, jusqu’au couronnement par le prix Nobel de physiologie ou m\u00e9decine en 2014 et l’av\u00e8nement contemporain des neurosciences computationnelles, nous examinerons comment l’\u00e9coute patiente du gr\u00e9sillement d’un potentiel d’action a permis d’\u00e9lucider le syst\u00e8me de positionnement de l’esprit mammif\u00e8re, red\u00e9finissant \u00e0 jamais notre compr\u00e9hension de la m\u00e9moire, de l’espace et de la conscience cognitive.<\/p>\n Au milieu du XXe si\u00e8cle, la psychologie exp\u00e9rimentale anglo-saxonne \u00e9tait largement domin\u00e9e par le paradigme b\u00e9havioriste orthodoxe, incarn\u00e9 avec autorit\u00e9 par des figures telles que John B. Watson et B.F. Skinner. Selon ce mod\u00e8le m\u00e9canique du stimulus-r\u00e9ponse (S-R), tout comportement animal pouvait et devait \u00eatre expliqu\u00e9 exclusivement par l’associationnisme p\u00e9riph\u00e9rique, sans recourir \u00e0 l’hypoth\u00e8se de processus mentaux internes inobservables. L’apprentissage dans un labyrinthe \u00e9tait ainsi d\u00e9crit comme une simple cha\u00eene d’habitudes motrices et kinesth\u00e9siques, consolid\u00e9e par des renforcements primaires tels que l’acc\u00e8s \u00e0 la nourriture ou \u00e0 l’eau.<\/p>\n C’est dans ce climat intellectuel d’une rigueur quasi dogmatique que le psychologue am\u00e9ricain Edward C. Tolman<\/a> formula une dissidence conceptuelle majeure. Dans son essai s\u00e9minal de 1948 intitul\u00e9 Cognitive Maps in Rats and Men<\/em>, Tolman d\u00e9montra, \u00e0 l’aide d’exp\u00e9riences d’apprentissage latent et de tests de raccourcis spatiaux, que les rongeurs n’apprenaient pas une succession invariable de contractions musculaires, mais \u00e9tablissaient au contraire une repr\u00e9sentation globale et unifi\u00e9e de l’agencement de leur environnement. Tolman d\u00e9signa cette construction mentale sous le terme de \u00ab carte cognitive \u00bb (cognitive map<\/em>).<\/p>\n Cependant, la proposition de Tolman souffrait d’une lacune \u00e9pist\u00e9mologique criante : elle demeurait un concept strictement psychologique et abstrait, totalement d\u00e9pourvu de substrat neurophysiologique tangible. Les biologistes mat\u00e9rialistes et les neurophysiologistes form\u00e9s \u00e0 l’\u00e9cole de l’enregistrement sensoriel p\u00e9riph\u00e9rique peinaient \u00e0 concevoir comment un r\u00e9seau de cellules nerveuses r\u00e9elles pouvait encoder une abstraction topographique non li\u00e9e \u00e0 un arc r\u00e9flexe imm\u00e9diat. Il manquait un pont exp\u00e9rimental direct capable de relier les d\u00e9ductions comportementales de la psychologie cognitive \u00e0 l’observation \u00e9lectrophysiologique unitaire.<\/p>\n Dans les d\u00e9cennies 1950 et 1960, la formation hippocampique suscita une curiosit\u00e9 clinique internationale sans pr\u00e9c\u00e9dent suite \u00e0 la publication par William Scoville et Brenda Milner<\/a> en 1957 du cas paradigmatique du patient H.M. (Henry Molaison). Soumis \u00e0 une r\u00e9section bilat\u00e9rale des lobes temporaux m\u00e9dians incluant l’hippocampe pour traiter une \u00e9pilepsie r\u00e9fractaire, ce patient manifesta une amn\u00e9sie ant\u00e9rograde s\u00e9v\u00e8re et irr\u00e9versible, perdant la capacit\u00e9 d’encoder de nouveaux souvenirs d\u00e9claratifs tout en conservant intactes ses capacit\u00e9s motrices et intellectuelles.<\/p>\n Cette d\u00e9couverte clinique majeure imposa l’id\u00e9e h\u00e9g\u00e9monique selon laquelle l’hippocampe \u00e9tait le centre n\u00e9vralgique de la m\u00e9moire globale chez les primates. Pourtant, la transposition de ce mod\u00e8le mn\u00e9sique strict aux rongeurs de laboratoire se heurtait \u00e0 des contradictions empiriques troublantes. Lorsque les neuroscientifiques cr\u00e9aient des l\u00e9sions chirurgicales de l’hippocampe chez le rat, les d\u00e9ficits observ\u00e9s ne correspondaient pas syst\u00e9matiquement \u00e0 une amn\u00e9sie classique. Les animaux continuaient d’apprendre certaines t\u00e2ches de conditionnement op\u00e9rant ou des \u00e9vitements passifs, mais \u00e9chouaient lamentablement d\u00e8s lors qu’il s’agissait de s’orienter dans des labyrinthes complexes.<\/p>\n Face \u00e0 ces paradoxes, des th\u00e9ories concurrentes prolif\u00e9r\u00e8rent au sein de la litt\u00e9rature sp\u00e9cialis\u00e9e. Certains chercheurs, s’appuyant sur l’anatomie compar\u00e9e, sugg\u00e9raient que l’hippocampe dorsal participait \u00e0 des boucles de contr\u00f4le olfactif archa\u00efque. D’autres, s’inscrivant dans la filiation pavlovienne, proposaient que la formation hippocampique agissait comme un syst\u00e8me d’inhibition comportementale g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e, charg\u00e9 de freiner les r\u00e9ponses impulsives de l’animal. Les m\u00e9canismes computationnels fins et la cin\u00e9tique cellulaire des r\u00e9seaux hippocampiques demeuraient ainsi plong\u00e9s dans une obscurit\u00e9 conceptuelle presque absolue.<\/p>\n Au d\u00e9but des ann\u00e9es 1970, le d\u00e9partement d’anatomie de l’University College London<\/a> (UCL) constituait l’un des foyers scientifiques les plus stimulants et novateurs d’Europe. Sous la direction visionnaire du biologiste J.Z. Young, l’institution promouvait une approche int\u00e9grative de la biologie nerveuse, o\u00f9 la neuroanatomie ultrastructurale dialoguait librement avec la cybern\u00e9tique \u00e9mergente, la th\u00e9orie de l’information et l’\u00e9thologie de terrain. Young lui-m\u00eame s’int\u00e9ressait passionn\u00e9ment \u00e0 la base physique de la m\u00e9moire \u00e0 travers ses \u00e9tudes sur le syst\u00e8me nerveux de la pieuvre.<\/p>\n Parall\u00e8lement, la neurophysiologie traversait une r\u00e9volution m\u00e9thodologique d\u00e9cisive. Si l’enregistrement unitaire intraneuronal ou juxtaneuronal avait fait ses preuves chez des pr\u00e9parations anesth\u00e9si\u00e9es ou curaris\u00e9es \u2014 comme en t\u00e9moignaient les travaux pionniers de David Hubel et Torsten Wiesel sur le cortex visuel primaire \u2014, l’\u00e9tude des fonctions cognitives sup\u00e9rieures exigeait imp\u00e9rativement le d\u00e9veloppement de dispositifs permettant d’enregistrer l’activit\u00e9 de cellules individuelles chez l’animal vigile, conscient et en mouvement non contraint. Ce d\u00e9fi technique demandait de marier la microm\u00e9canique de pr\u00e9cision, la r\u00e9duction du bruit \u00e9lectronique et la flexibilit\u00e9 chirurgicale.<\/p>\n C’est dans cette atmosph\u00e8re intellectuellement d\u00e9complex\u00e9e, o\u00f9 les hypoth\u00e8ses th\u00e9oriques audacieuses \u00e9taient encourag\u00e9es plut\u00f4t que r\u00e9prim\u00e9es, que se sont crois\u00e9es les trajectoires professionnelles de deux jeunes scientifiques : un psychobiologiste am\u00e9ricain impr\u00e9gn\u00e9 de th\u00e9ories hebbiennes, John O’Keefe, et un chercheur dot\u00e9 d’une rigueur technique d’exception dans le maniement des signaux biom\u00e9dicaux, Jonathan Dostrovsky.<\/p>\n N\u00e9 \u00e0 New York dans une famille d’immigrants irlandais, John O’Keefe s’orienta vers les sciences du comportement apr\u00e8s un parcours universitaire initial h\u00e9t\u00e9roclite marqu\u00e9 par des \u00e9tudes en ing\u00e9nierie a\u00e9ronautique et en philosophie. Sa formation fondamentale en psychologie physiologique s’\u00e9panouit v\u00e9ritablement \u00e0 l’Universit\u00e9 McGill<\/a> \u00e0 Montr\u00e9al, o\u00f9 il r\u00e9alisa sa th\u00e8se de doctorat sous la direction de Ronald Melzack, lui-m\u00eame disciple direct de Donald Hebb. L’influence intellectuelle de Hebb, auteur du c\u00e9l\u00e8bre concept d’assembl\u00e9es cellulaires et de plasticit\u00e9 synaptique, marqua profond\u00e9ment la structure de pens\u00e9e d’O’Keefe.<\/p>\n O’Keefe d\u00e9veloppa tr\u00e8s t\u00f4t la conviction que pour d\u00e9chiffrer le langage du syst\u00e8me nerveux central, il \u00e9tait imp\u00e9ratif d’observer l’animal dans des conditions comportementales aussi proches que possible de son r\u00e9pertoire \u00e9thologique naturel. Il rejetait les contraintes exp\u00e9rimentales excessives, les fixations st\u00e9r\u00e9otaxiques sous anesth\u00e9sie lourde ou les chambres d’immobilisation forc\u00e9e, estimant que priver l’animal de sa spontan\u00e9it\u00e9 motrice condamnait le neurophysiologiste \u00e0 n’enregistrer que des signaux fragmentaires ou d\u00e9natur\u00e9s.<\/p>\n Arriv\u00e9 \u00e0 Londres \u00e0 l’UCL en 1967 gr\u00e2ce \u00e0 une bourse postdoctorale, O’Keefe cherchait \u00e0 \u00e9couter litt\u00e9ralement la symphonie neuronale \u00e9mise par les structures t\u00e9lenc\u00e9phaliques limbiques lors de s\u00e9quences comportementales libres : exploration, reniflement, consommation, toilettage. Son ambition n’\u00e9tait pas de cartographier passivement des champs r\u00e9cepteurs sensoriels primaires, mais de comprendre comment des \u00e9tats comportementaux globaux et des motivations internes \u00e9taient transcrits en d\u00e9charges unitaires au sein des circuits sous-corticaux.<\/p>\n Jonathan Dostrovsky apporta \u00e0 cette qu\u00eate intellectuelle une formation rigoureuse et une ma\u00eetrise instrumentale de premier ordre. Issu du milieu acad\u00e9mique d’ing\u00e9nierie biom\u00e9dicale et de physiologie, Dostrovsky poss\u00e9dait une compr\u00e9hension intime des propri\u00e9t\u00e9s biophysiques de la membrane cellulaire, de l’imp\u00e9dance des m\u00e9taux pr\u00e9cieux utilis\u00e9s dans la fabrication des micro\u00e9lectrodes et du filtrage analogique des signaux extracellulaires de tr\u00e8s faible amplitude.<\/p>\n \u00c0 une \u00e9poque o\u00f9 les amplificateurs commerciaux \u00e9taient limit\u00e9s et o\u00f9 chaque laboratoire devait fabriquer ses propres outils de d\u00e9tection, le savoir-faire de Dostrovsky dans la conception de micro\u00e9lectrodes m\u00e9talliques \u00e0 haute imp\u00e9dance fut un atout inestimable. Il excellait dans l’art complexe d’isoler des potentiels d’action uniques (spikes<\/em>) pr\u00e9sentant un rapport signal-sur-bruit exceptionnel, \u00e9vitant les art\u00e9facts de mouvement induits par les contractions musculaires du cou ou les frottements m\u00e9caniques des c\u00e2bles de liaison.<\/p>\n La collaboration entre les deux hommes reposait sur une compl\u00e9mentarit\u00e9 intellectuelle id\u00e9ale. Si O’Keefe apportait les hypoth\u00e8ses conceptuelles audacieuses, la curiosit\u00e9 \u00e9thologique et le cadre th\u00e9orique global de la psychologie animale, Dostrovsky garantissait une rigueur m\u00e9thodologique sans faille, s’assurant que chaque potentiel d’action enregistr\u00e9 appartenait indiscutablement \u00e0 un seul soma neuronal et que les param\u00e8tres de stimulation \u00e9taient scrupuleusement quantifi\u00e9s et reproductibles.<\/p>\n Entre la fin de l’ann\u00e9e 1970 et les premiers mois de 1971, O’Keefe et Dostrovsky unirent leurs forces pour monter de toutes pi\u00e8ces une station d’enregistrement \u00e9lectrophysiologique dans une pi\u00e8ce discr\u00e8te du d\u00e9partement d’anatomie de l’UCL. Le travail quotidien \u00e9tait exigeant, astreignant et exigeait une patience ph\u00e9nom\u00e9nale. Les sessions d’exp\u00e9rimentation duraient fr\u00e9quemment de nombreuses heures cons\u00e9cutives, les deux chercheurs alternant entre la manipulation d\u00e9licate des microvis st\u00e9r\u00e9otaxiques pour abaisser l’\u00e9lectrode microm\u00e8tre par microm\u00e8tre et l’observation attentive du comportement spontan\u00e9 du rongeur.<\/p>\n Durant ces longues s\u00e9ances, la r\u00e9partition des t\u00e2ches \u00e9tait fluide : pendant que l’un guidait l’animal, modifiait les indices visuels ou pr\u00e9sentait divers stimuli tactiles ou gustatifs, l’autre scrutait l’\u00e9cran vert phosphorescent de l’oscilloscope cathodique et ajustait les seuils de discrimination \u00e9lectronique du signal audio. Cette symbiose exp\u00e9rimentale permit de ne pas n\u00e9gliger des indices subtils que des observateurs moins synchronis\u00e9s auraient pu consid\u00e9rer comme de simples anomalies ou du bruit de fond biologique.<\/p>\n C’est pr\u00e9cis\u00e9ment cette \u00e9coute mutuelle et cette confrontation permanente de leurs interpr\u00e9tations qui leur permit de reconna\u00eetre la singularit\u00e9 absolue des d\u00e9charges \u00e9lectriques inhabituelles qu’ils allaient capter au sein de la couche des cellules pyramidales de la corne d’Ammon. Le fruit de cette collaboration \u00e9troite allait se mat\u00e9rialiser dans l’un des articles les plus marquants de l’histoire des sciences du cerveau, soumis en 1971 \u00e0 la prestigieuse revue internationale Brain Research<\/em>.<\/p>\n Le socle technique de l’exp\u00e9rience reposait sur le d\u00e9veloppement d’un ensemble de micro\u00e9lectrodes m\u00e9talliques fines, sp\u00e9cifiquement con\u00e7ues pour r\u00e9sister aux contraintes m\u00e9caniques d’un enregistrement chronique chez un animal vigile. O’Keefe et Dostrovsky utilis\u00e8rent principalement des fils de tungst\u00e8ne ou de platine-iridium, taill\u00e9s avec soin pour pr\u00e9senter une pointe microscopique \u00e9lectrolytiquement effil\u00e9e d’un diam\u00e8tre inf\u00e9rieur \u00e0 deux microm\u00e8tres, puis isol\u00e9s sur toute leur longueur \u00e0 l’exception de la terminaison conductrice active, de mani\u00e8re \u00e0 obtenir une imp\u00e9dance de l’ordre de 1 \u00e0 5 m\u00e9gohms mesur\u00e9e \u00e0 1 kHz.<\/p>\n L’implantation chirurgicale constituait une \u00e9tape d\u00e9licate n\u00e9cessitant une anesth\u00e9sie g\u00e9n\u00e9rale initiale et un positionnement st\u00e9r\u00e9otaxique minutieux selon les coordonn\u00e9es du cerveau de rat (alors document\u00e9es par les atlas anatomiques \u00e9mergents). Les \u00e9lectrodes \u00e9taient dirig\u00e9es verticalement vers la corne d’Ammon, ciblant pr\u00e9f\u00e9rentiellement les couches pyramidales des sous-champs CA1 et CA3 de l’hippocampe dorsal, structure particuli\u00e8rement volumineuse et bien d\u00e9limit\u00e9e chez le rongeur.<\/p>\n Pour permettre l’exploration en profondeur sur plusieurs jours d’affil\u00e9e sans r\u00e9op\u00e9rer l’animal, Dostrovsky et O’Keefe perfectionn\u00e8rent un micromanipulateur miniature solidaire du cr\u00e2ne. Ancr\u00e9 \u00e0 la bo\u00eete cr\u00e2nienne par des vis m\u00e9talliques et du ciment acrylique dentaire, ce micro-dispositif permettait \u00e0 l’exp\u00e9rimentateur d’abaisser l’\u00e9lectrode par incr\u00e9ments minuscules de quelques dizaines de microns au moyen d’un tournevis de pr\u00e9cision, assurant une stabilit\u00e9 m\u00e9canique absolue malgr\u00e9 les secousses provoqu\u00e9es par les mouvements de course et de reniflement de l’animal.<\/p>\n Contrairement aux protocoles exp\u00e9rimentaux traditionnels de l’\u00e9poque qui enfermaient l’animal dans des bo\u00eetes de Skinner exigu\u00ebs ou le contraignaient sur des tapis roulants, le dispositif comportemental d’O’Keefe et Dostrovsky se distinguait par sa relative simplicit\u00e9 et son caract\u00e8re ouvert. Il consistait en une plateforme circulaire ou rectangulaire sur\u00e9lev\u00e9e, entour\u00e9e d’une petite bordure pour emp\u00eacher les chutes, ou en un petit enclos d’exploration d\u00e9limit\u00e9 plac\u00e9 au centre de la pi\u00e8ce de laboratoire.<\/p>\n L’animal \u00e9tait reli\u00e9 au syst\u00e8me d’acquisition par un c\u00e2ble \u00e9lectrique souple et l\u00e9ger suspendu \u00e0 un \u00e9quilibreur, offrant au rongeur une libert\u00e9 de mouvement quasi int\u00e9grale. Il pouvait explorer librement la surface, s’arr\u00eater, se redresser sur ses pattes post\u00e9rieures pour renifler l’air (comportement de rearing<\/em>), faire demi-tour ou s’\u00e9tirer selon son gr\u00e9. Aucun choc \u00e9lectrique ni privation hydrique drastique n’\u00e9taient initialement impos\u00e9s pour contraindre l’activit\u00e9 de l’animal, privil\u00e9giant l’exploration spontan\u00e9e de la nouveaut\u00e9.<\/p>\n Les chercheurs manipulaient empiriquement l’environnement pour tester la nature des entr\u00e9es sensorielles susceptibles de moduler le syst\u00e8me nerveux. Ils disposaient des rep\u00e8res visuels saillants sur les parois de la pi\u00e8ce (rideaux, affiches, lampes de bureau), modifiaient l’\u00e9clairage ambiant, introduisaient des objets tactiles au sol ou produisaient des bruits calibr\u00e9s. L’objectif \u00e9tait d’observer simultan\u00e9ment la cin\u00e9matique globale du corps du rat et la succession des d\u00e9charges \u00e9lectriques unitaires transmises par le c\u00e2ble.<\/p>\n Le signal brut extrait par la micro\u00e9lectrode extracellulaire oscillait dans une gamme de potentiel minuscule, comprise entre quelques dizaines et quelques centaines de microvolts, noy\u00e9 au sein d’une activit\u00e9 \u00e9lectroenc\u00e9phalographique de champ continue. Pour extraire un signal exploitable, la cha\u00eene d’amplification diff\u00e9rentielle devait offrir un gain \u00e9lev\u00e9 (g\u00e9n\u00e9ralement entre 1 000 et 10 000 fois) associ\u00e9 \u00e0 des filtres passe-bande rigoureux (coupant les basses fr\u00e9quences en dessous de 300 Hz et les hautes fr\u00e9quences au-del\u00e0 de 5 ou 10 kHz) afin de neutraliser les ondes lentes et les interf\u00e9rences \u00e9lectriques du secteur \u00e0 50 Hz.<\/p>\n L’un des \u00e9l\u00e9ments m\u00e9thodologiques les plus critiques \u2014 et paradoxalement les plus simples \u2014 du dispositif \u00e9tait l’audification syst\u00e9matique du signal. La sortie de l’amplificateur \u00e9tait connect\u00e9e directement \u00e0 un haut-parleur audio de contr\u00f4le. Chaque potentiel d’action traversant la membrane du neurone isol\u00e9 se traduisait instantan\u00e9ment par un claquement sec et distinctif, un \u00ab pop \u00bb sonore percutant. Cette r\u00e9troaction acoustique imm\u00e9diate permettait aux exp\u00e9rimentateurs d’\u00e9tablir une corr\u00e9lation perceptive instantan\u00e9e entre ce que faisait l’animal dans l’espace physique et le d\u00e9bit de d\u00e9charge du neurone sous observation.<\/p>\n Sur le plan de la documentation mat\u00e9rielle, les donn\u00e9es \u00e9taient enregistr\u00e9es sur des bandes magn\u00e9tiques analogiques \u00e0 plusieurs pistes pour une analyse ult\u00e9rieure diff\u00e9r\u00e9e. Des photographies de l’\u00e9cran de l’oscilloscope cathodique \u00e0 m\u00e9moire, d\u00e9clench\u00e9es manuellement ou par d\u00e9passement de seuil, \u00e9taient utilis\u00e9es pour figer la morphologie bi- ou triphasique des potentiels d’action et garantir que l’unit\u00e9 enregistr\u00e9e demeurait stable et strictement identique tout au long de la s\u00e9quence d’exploration.<\/p>\n Lorsque John O’Keefe et Jonathan Dostrovsky initi\u00e8rent leur s\u00e9rie d’enregistrements unitaires dans l’hippocampe, leur cadre d’hypoth\u00e8se de travail \u00e9tait profond\u00e9ment influenc\u00e9 par la neurophysiologie sensorielle classique issue des travaux sur le thalamus et le cortex c\u00e9r\u00e9bral. \u00c0 l’instar des neurophysiologistes qui cherchaient quel type de fente lumineuse orient\u00e9e stimulait les cellules du cortex stri\u00e9 de Hubel et Wiesel, O’Keefe et Dostrovsky s’attendaient \u00e0 identifier des neurones r\u00e9pondant de mani\u00e8re reproductible \u00e0 des combinaisons sp\u00e9cifiques de stimuli sensoriels simples ou \u00e0 des commandes motrices \u00e9l\u00e9mentaires.<\/p>\n Pendant de longues s\u00e9ances pr\u00e9liminaires, les chercheurs soumirent syst\u00e9matiquement les rats \u00e0 une vaste batterie de stimulations : allumage et extinction de lumi\u00e8res, pr\u00e9sentation d’objets aux textures vari\u00e9es, caresses sur le pelage, souffles d’air sur les vibrisses, bruits m\u00e9talliques, clics sonores, odeurs de nourriture ou d’autres cong\u00e9n\u00e8res. Les r\u00e9sultats s’av\u00e9r\u00e8rent profond\u00e9ment d\u00e9routants et frustrants : la vaste majorit\u00e9 des cellules hippocampiques demeuraient obstin\u00e9ment silencieuses ou ne manifestaient qu’un taux de d\u00e9charge sporadique et erratique qui refusait d’ob\u00e9ir aux lois classiques de la physiologie sensorielle.<\/p>\n Cette absence de r\u00e9activit\u00e9 face aux paradigmes sensoriels conventionnels plongea initialement les deux chercheurs dans la perplexit\u00e9. Beaucoup de leurs pr\u00e9d\u00e9cesseurs, confront\u00e9s \u00e0 ce silence \u00e9lectrophysiologique, avaient conclu que l’hippocampe n’\u00e9tait qu’une structure associative diffuse ou un relais d’inhibition globale sans sp\u00e9cificit\u00e9 informationnelle fine. Cependant, O’Keefe et Dostrovsky refus\u00e8rent d’abandonner l’observation directe de l’animal en mouvement, choisissant de laisser le rat se d\u00e9placer spontan\u00e9ment sur la table exp\u00e9rimentale sans imposer de contrainte arbitraire.<\/p>\n Le moment de bascule heuristique survint de mani\u00e8re quasi s\u00e9rendipienne. Alors qu’un rat explorait tranquillement la surface d’une plateforme d’enregistrement, un claquement acoustique vigoureux jaillit soudainement du haut-parleur de contr\u00f4le. Le neurone sous l’\u00e9lectrode, jusqu’alors parfaitement atone, s’\u00e9tait mis \u00e0 d\u00e9charger en rafales denses et r\u00e9guli\u00e8res. Intrigu\u00e9s, les deux chercheurs observ\u00e8rent attentivement l’animal : le rongeur venait simplement de s’arr\u00eater dans un coin bien particulier de la plateforme pour renifler le bord.<\/p>\n D\u00e8s que le rat quittait cette zone circonscrite pour retourner vers le centre ou vers d’autres portions de la table, le haut-parleur retombait dans un silence absolu. Mais d\u00e8s qu’il revenait, guid\u00e9 par sa curiosit\u00e9 naturelle ou attir\u00e9 par une petite friandise d\u00e9pos\u00e9e par l’exp\u00e9rimentateur, dans ce quadrant sp\u00e9cifique de l’espace physique, le neurone reprenait instantan\u00e9ment sa d\u00e9charge en staccato, avec une fid\u00e9lit\u00e9 et une reproductibilit\u00e9 saisissantes. Le ph\u00e9nom\u00e8ne ne s’\u00e9puisait pas avec le temps : le neurone se comportait comme un marqueur \u00e9lectronique rigoureusement asservi aux coordonn\u00e9es g\u00e9ographiques du rongeur dans la pi\u00e8ce.<\/p>\n O’Keefe et Dostrovsky comprirent imm\u00e9diatement qu’ils \u00e9taient t\u00e9moins d’un ph\u00e9nom\u00e8ne neurobiologique sans pr\u00e9c\u00e9dent dans l’histoire de la physiologie c\u00e9r\u00e9brale. Ce n’\u00e9tait ni la vue d’un objet particulier, ni une sensation tactile sous les pattes, ni un acte moteur de reniflement en soi qui excitait cette cellule : c’\u00e9tait le fait intrins\u00e8que d’\u00eatre \u00ab \u00e0 cet endroit pr\u00e9cis \u00bb<\/a> de l’espace terrestre. La premi\u00e8re cellule de lieu venait d’\u00eatre d\u00e9couverte.<\/p>\n Face \u00e0 une observation aussi spectaculaire que contre-intuitive, la rigueur scientifique imposait d’\u00e9liminer m\u00e9thodiquement toutes les interpr\u00e9tations triviales, les art\u00e9facts m\u00e9caniques et les biais comportementaux p\u00e9riph\u00e9riques. L’excitation du neurone n’\u00e9tait-elle pas simplement li\u00e9e \u00e0 un mouvement musculaire sp\u00e9cifique ? Pour le v\u00e9rifier, les chercheurs examin\u00e8rent le comportement du rat lorsqu’il ex\u00e9cutait les m\u00eames actes moteurs \u2014 m\u00e2chonner une graine, se laver la face avec ses pattes ant\u00e9rieures, s’\u00e9tirer ou se figer \u2014 mais en diff\u00e9rents points cardinaux de la table. La cellule ne d\u00e9chargeait jamais durant ces actes si l’animal se trouvait hors de son emplacement privil\u00e9gi\u00e9.<\/p>\n La question de la cin\u00e9matique et de la motricit\u00e9 fut \u00e9galement diss\u00e9qu\u00e9e avec pr\u00e9cision. Les auteurs observ\u00e8rent que l’acc\u00e9l\u00e9ration, la vitesse de course ou la d\u00e9c\u00e9l\u00e9ration n’\u00e9taient pas les facteurs causaux primaires de la d\u00e9charge : que le rat s’arr\u00eate immobile ou qu’il traverse la zone \u00e0 vive allure, le neurone s’activait vigoureusement d\u00e8s la travers\u00e9e des fronti\u00e8res invisibles de son territoire pr\u00e9f\u00e9rentiel. De m\u00eame, les contraintes physiques li\u00e9es \u00e0 la torsion des c\u00e2bles de transmission furent \u00e9cart\u00e9es par des manipulations manuelles du c\u00e2blage sans que le neurone ne modifie son r\u00e9gime d’\u00e9mission.<\/p>\n Ces contr\u00f4les rigoureux permirent d’\u00e9tablir pr\u00e9liminairement que la r\u00e9ponse de ce neurone n’\u00e9tait pas organis\u00e9e selon un rep\u00e8re \u00e9gocentrique (d\u00e9pendant de la position relative des membres du corps de l’animal), mais selon un rep\u00e8re allocentrique : une relation stable et abstraite entre l’organisme vivant et les coordonn\u00e9es de l’environnement ext\u00e9rieur global. L’activit\u00e9 de la cellule transcendait l’imm\u00e9diatet\u00e9 sensorimotrice.<\/p>\n Pour conceptualiser cette propri\u00e9t\u00e9 neurophysiologique nouvelle, John O’Keefe forgea le terme de \u00ab champ de lieu \u00bb (place field<\/em>), par analogie directe avec les champs r\u00e9cepteurs visuels ou somatosensoriels identifi\u00e9s dans les syst\u00e8mes corticaux sensoriels. Le champ de lieu d’un neurone hippocampique se d\u00e9finit rigoureusement comme la r\u00e9gion physique discr\u00e8te de l’environnement au sein de laquelle la probabilit\u00e9 et le taux d’\u00e9mission de potentiels d’action de cette cellule atteignent un maximum significatif, tout en restant quasi nuls sur le reste de la superficie accessible.<\/p>\n La structure d’un champ de lieu typique dans une ar\u00e8ne standard de laboratoire pr\u00e9sente une morphologie g\u00e9n\u00e9ralement circulaire ou ovo\u00efde, couvrant une proportion d\u00e9finie de l’espace global, souvent comprise entre 10 % et 30 % de la surface d’un plateau de test de petite dimension (quelques dizaines de centim\u00e8tres de diam\u00e8tre). Au centre du champ r\u00e9cepteur, le taux de d\u00e9charge peut s’\u00e9lever jusqu’\u00e0 10, 20 voire 50 Hertz, contrastant avec un taux basal extra-champ inf\u00e9rieur \u00e0 0,1 Hertz, instaurant un rapport signal-sur-bruit exceptionnellement net.<\/p>\n L’une des caract\u00e9ristiques les plus fascinantes r\u00e9v\u00e9l\u00e9es par ces premi\u00e8res \u00e9tudes est la stabilit\u00e9 temporelle du champ r\u00e9cepteur spatial. Une fois \u00e9tabli dans un environnement familier donn\u00e9, le champ de lieu demeure invariant pendant des heures, des jours, voire des semaines cons\u00e9cutives. D\u00e8s que l’animal est r\u00e9introduit dans l’ar\u00e8ne, les m\u00eames cellules pyramidales se r\u00e9activent exactement aux m\u00eames emplacements physiques, d\u00e9montrant que la repr\u00e9sentation spatiale hippocampique n’est pas un ph\u00e9nom\u00e8ne \u00e9ph\u00e9m\u00e8re ou instable, mais une trace mn\u00e9sique structurelle durablement grav\u00e9e dans le r\u00e9seau synaptique.<\/p>\n La question des m\u00e9canismes sensoriels qui ancrent et orientent les champs de lieu dans le monde physique fit l’objet d’investigations pouss\u00e9es. O’Keefe et ses collaborateurs d\u00e9montr\u00e8rent que les cellules de lieu utilisent un ensemble multisensoriel redondant pour s’aligner sur l’environnement. Parmi ces aff\u00e9rences, les rep\u00e8res visuels distaux (les indices situ\u00e9s sur les murs de la pi\u00e8ce, hors de port\u00e9e de l’animal) jouent un r\u00f4le d’orientation pr\u00e9pond\u00e9rant. Lorsque l’exp\u00e9rimentateur fait tourner l’ensemble des rep\u00e8res visuels muraux d’un angle de 90 degr\u00e9s en l’absence de l’animal, les champs de lieu de l’ensemble des cellules hippocampiques tournent d’un angle rigoureusement identique lors de la r\u00e9introduction du rat.<\/p>\n N\u00e9anmoins, la cartographie spatiale hippocampique ne se r\u00e9duit aucunement \u00e0 une simple r\u00e9plique visuelle passive. Dans une exp\u00e9rience cruciale, O’Keefe d\u00e9montra que si l’on \u00e9teint totalement les lumi\u00e8res de la pi\u00e8ce de mani\u00e8re \u00e0 plonger le laboratoire dans une obscurit\u00e9 totale, les cellules de lieu continuent de d\u00e9charger avec une pr\u00e9cision remarquable aux endroits appropri\u00e9s lorsque le rat poursuit son exploration. La vision n’est donc pas une condition sine qua non<\/em> \u00e0 l’expression de la carte spatiale.<\/p>\n Cette persistance dans le noir r\u00e9v\u00e9la le r\u00f4le d\u00e9terminant des informations auto-g\u00e9n\u00e9r\u00e9es ou idiot\u00e9thiques, regroupant les signaux vestibulaires (canaux semi-circulaires et otolithes mesurant les acc\u00e9l\u00e9rations lin\u00e9aires et angulaires de la t\u00eate), les retours proprioceptifs des articulations et la copie d’eff\u00e9rence motrice. Gr\u00e2ce \u00e0 ces flux proprioceptifs, l’hippocampe r\u00e9alise une int\u00e9gration de chemin (path integration<\/em>), permettant \u00e0 l’animal de mettre \u00e0 jour son positionnement interne m\u00eame lorsque tous les indices visuels ou auditifs ext\u00e9rieurs sont temporairement occult\u00e9s.<\/p>\n L’analyse morphologique et \u00e9lectrophysiologique des neurones enregistr\u00e9s permit d’\u00e9tablir une dichotomie fondamentale au sein du tissu cellulaire hippocampique. O’Keefe et les chercheurs qui lui succ\u00e9d\u00e8rent distingu\u00e8rent nettement deux grandes populations cellulaires au sein des couches d’Ammon : les cellules de lieu proprement dites, qui correspondent sur le plan cytoarchitectural aux volumineux neurones pyramidaux excitateurs glutamatergiques, et les cellules dites \u00ab th\u00eata \u00bb ou interneurones inhibiteurs GABAergiques.<\/p>\n Les cellules pyramidales se caract\u00e9risent par des potentiels d’action de dur\u00e9e relativement longue (sup\u00e9rieure \u00e0 1 milliseconde), un taux de d\u00e9charge moyen au repos tr\u00e8s faible (souvent inf\u00e9rieur \u00e0 0,5 Hz) et la capacit\u00e9 d’\u00e9mettre des bouff\u00e9es de potentiels d’action \u00e0 haute fr\u00e9quence (complex-spike bursts<\/em>) avec une amplitude d\u00e9croissante caract\u00e9ristique. C’est exclusivement au sein de cette population pyramidale que s’observe la s\u00e9lectivit\u00e9 spatiale absolue des champs de lieu.<\/p>\n \u00c0 l’inverse, les interneurones th\u00eata pr\u00e9sentent des potentiels d’action courts et sym\u00e9triques, un taux de d\u00e9charge basal tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9 (d\u00e9passant fr\u00e9quemment 20 \u00e0 50 Hz) et une modulation rythmique quasi parfaite corr\u00e9l\u00e9e avec l’oscillation th\u00eata de l’EEG hippocampique (4 \u00e0 8 Hz chez le rat). Ces interneurones ne poss\u00e8dent pas de champ de lieu spatial restreint : ils d\u00e9chargent de mani\u00e8re continue et diffuse dans toute l’ar\u00e8ne comportementale d\u00e8s lors que l’animal est en phase de locomotion active, jouant un r\u00f4le de m\u00e9tronome temporel et d’inhibiteur p\u00e9risomatique coordonnant l’assembl\u00e9e des cellules pyramidales.<\/p>\n En novembre 1971 parut dans le volume 34 de la revue Brain Research<\/a> l’article fondateur intitul\u00e9 modestement mais sans \u00e9quivoque : \u00ab The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat \u00bb<\/em>, co-sign\u00e9 par John O’Keefe et Jonathan Dostrovsky. Ce texte bref d’\u00e0 peine quelques pages allait poser la premi\u00e8re pierre d’une r\u00e9volution conceptuelle dans l’\u00e9tude des bases neurales de la cognition.<\/p>\n L’\u00e9chantillonnage exp\u00e9rimental pr\u00e9sent\u00e9 \u00e9tait \u00e0 la fois sobre et minutieux : les auteurs rapportaient les enregistrements unitaires effectu\u00e9s chez 8 rats vigiles, analysant le comportement \u00e9lectrophysiologique de 76 unit\u00e9s hippocampiques individuelles isol\u00e9es au niveau des couches pyramidales CA1 et CA3. Sur cet ensemble d’unit\u00e9s, 8 cellules manifestaient une corr\u00e9lation sans ambigu\u00eft\u00e9 avec la position spatiale absolue de l’animal sur la table d’exp\u00e9rimentation, ne d\u00e9chargeant que lorsque le rongeur se trouvait dans un lieu bien circonscrit et faisant face \u00e0 une direction donn\u00e9e.<\/p>\n La force de l’article r\u00e9sidait dans son audace th\u00e9orique finale. Alors que la prudence acad\u00e9mique aurait pu inciter les auteurs \u00e0 classifier ces d\u00e9charges sous un vocable sensoriel ou moteur complexe pour ne pas heurter le paradigme dominant, O’Keefe et Dostrovsky n’h\u00e9sit\u00e8rent pas \u00e0 formuler explicitement l’hypoth\u00e8se que l’hippocampe agit comme une carte spatiale de l’environnement ext\u00e9rieur. Ils \u00e9crivirent textuellement que ces cellules fournissaient au cerveau une r\u00e9f\u00e9rence continue sur la position g\u00e9ographique de l’organisme au sein de son biotope, mat\u00e9rialisant le syst\u00e8me de rep\u00e9rage spatial postul\u00e9 des ann\u00e9es plus t\u00f4t par les th\u00e9oriciens de la cognition.<\/p>\n La parution de l’article de 1971 ne suscita pas une adh\u00e9sion unanime imm\u00e9diate, mais fut accueillie au contraire avec un scepticisme marqu\u00e9 par une frange substantielle de la communaut\u00e9 neuroscientifique internationale. Pour les partisans inconditionnels du mod\u00e8le mn\u00e9sique issu des \u00e9tudes sur le patient H.M., affirmer que l’hippocampe servait principalement de boussole topographique chez le rongeur apparaissait comme une r\u00e9gression th\u00e9orique r\u00e9ductrice, cantonnant une structure noble \u00e0 une simple fonction de guidage sensorimoteur.<\/p>\n D’autres contradicteurs, issus de la neurophysiologie sensorielle stricte, avanc\u00e8rent que le ph\u00e9nom\u00e8ne observ\u00e9 n’\u00e9tait qu’un art\u00e9fact exp\u00e9rimental mal contr\u00f4l\u00e9. L’objection la plus r\u00e9currente fut celle de l’art\u00e9fact olfactif : le rat \u00e9tant un animal macrosmatique qui balise son environnement par des d\u00e9p\u00f4ts d’urine et des s\u00e9cr\u00e9tions lipidiques ph\u00e9romonales, les sceptiques affirm\u00e8rent que les pr\u00e9tendues cellules de lieu ne faisaient que r\u00e9agir \u00e0 des traces olfactives laiss\u00e9es sur le plancher par le passage ant\u00e9rieur de l’animal. D’autres \u00e9voqu\u00e8rent des art\u00e9facts somatosensoriels li\u00e9s aux micro-irr\u00e9gularit\u00e9s de la surface ou \u00e0 des postures motrices non quantifi\u00e9es.<\/p>\n \u00c0 ces r\u00e9serves s’ajoutaient des critiques sur la taille de l’\u00e9chantillon exp\u00e9rimental (huit cellules spatiales document\u00e9es) et sur le caract\u00e8re encore qualitatif et artisanal de l’analyse, en une \u00e8re o\u00f9 le traitement num\u00e9rique informatis\u00e9 des trajectoires vid\u00e9o en temps r\u00e9el n’existait pas encore. Pour une partie de l’establishment acad\u00e9mique, le concept m\u00eame d’une \u00ab carte cognitive \u00bb encapsul\u00e9e dans des potentiels d’action relevait davantage de la m\u00e9taphore philosophique sp\u00e9culative que de la neurophysiologie solide.<\/p>\n Face \u00e0 ces objections m\u00e9thodologiques, John O’Keefe s’attela \u00e0 concevoir une s\u00e9rie d’exp\u00e9riences de contr\u00f4le d’une ing\u00e9niosit\u00e9 m\u00e9thodique exemplaire pour dissiper d\u00e9finitivement les doutes. Pour r\u00e9futer de mani\u00e8re irr\u00e9futable l’hypoth\u00e8se des traces olfactives, il mit au point des protocoles de nettoyage syst\u00e9matique et de rotation des surfaces. Il fit \u00e9voluer les rongeurs sur des plateaux amovibles recouverts de papier propre, changeant le papier ou lavant le support \u00e0 l’alcool entre chaque essai. Les champs de lieu continuaient d’appara\u00eetre aux m\u00eames coordonn\u00e9es spatiales absolues de la pi\u00e8ce, prouvant que les signaux ne d\u00e9pendaient pas d’indices odorants locaux d\u00e9pos\u00e9s au sol.<\/p>\n Pour \u00e9liminer l’\u00e9ventualit\u00e9 d’un rep\u00e9rage par des indices tactiles ou de texture du substrat, la surface de marche fut modifi\u00e9e (passage du bois lisse \u00e0 du m\u00e9tal, du caoutchouc ou du treillis m\u00e9tallique) sans que cela ne perturbe la g\u00e9om\u00e9trie globale des champs de lieu. O’Keefe con\u00e7ut \u00e9galement des ar\u00e8nes suspendues dans le vide ou des structures en forme de croix et de labyrinthes circulaires \u00e0 huit bras o\u00f9 l’animal ne pouvait toucher aucune paroi lat\u00e9rale.<\/p>\n Ces d\u00e9monstrations empiriques successives, men\u00e9es tout au long des ann\u00e9es 1970 avec des effectifs animaux \u00e9largis et des m\u00e9thodes d’analyse de plus en plus quantifi\u00e9es, finirent par balayer les hypoth\u00e8ses triviales alternatives. La d\u00e9charge des cellules hippocampiques n’\u00e9tait la r\u00e9sultante passive d’aucune modalit\u00e9 sensorielle isol\u00e9e : elle constituait une synth\u00e8se computationnelle d’ordre sup\u00e9rieur, une v\u00e9ritable coordonn\u00e9e spatiale interne g\u00e9n\u00e9r\u00e9e activement par le r\u00e9seau de l’hippocampe.<\/p>\n L’aboutissement conceptuel de ces ann\u00e9es de recherche culmina en 1978 avec la publication, par Oxford University Press, d’un ouvrage monumental co-\u00e9crit par John O’Keefe et le psychologue cognitiviste am\u00e9ricain Lynn Nadel<\/a>, intitul\u00e9 The Hippocampus as a Cognitive Map<\/em>. Ce livre de plus de cinq cents pages transcenda le simple cadre de l’\u00e9lectrophysiologie pour proposer une th\u00e9orie g\u00e9n\u00e9rale et interdisciplinaire unissant la philosophie de la connaissance, l’\u00e9thologie compar\u00e9e, la psychologie animale et les neurosciences des syst\u00e8mes.<\/p>\n Dans cet ouvrage, les auteurs op\u00e9r\u00e8rent un audacieux retour aux sources de la philosophie id\u00e9aliste allemande, et plus particuli\u00e8rement \u00e0 la Critique de la raison pure<\/em> d’Emmanuel Kant. O’Keefe et Nadel avanc\u00e8rent la th\u00e8se philosophique selon laquelle l’espace n’est pas une simple propri\u00e9t\u00e9 empirique d\u00e9riv\u00e9e passivement des sensations ext\u00e9rieures, mais une forme a priori<\/em> de la sensibilit\u00e9, un cadre organisateur interne pr\u00e9alable \u00e0 toute exp\u00e9rience perceptuelle. Pour les auteurs, l’hippocampe constituait la mat\u00e9rialisation neurobiologique et phylog\u00e9n\u00e9tique exacte de cet espace kantien : un dispositif biologique pr\u00e9-c\u00e2bl\u00e9 destin\u00e9 \u00e0 projeter sur le monde sensible une matrice g\u00e9om\u00e9trique structurante.<\/p>\n L’ouvrage offrait une revue encyclop\u00e9dique de l’ensemble de la litt\u00e9rature mondiale consacr\u00e9e aux l\u00e9sions hippocampiques chez les vert\u00e9br\u00e9s, d\u00e9montrant avec une rigueur implacable que la quasi-totalit\u00e9 des anomalies comportementales attribu\u00e9es jusqu’alors \u00e0 des d\u00e9ficits d’inhibition motrice ou de m\u00e9moire g\u00e9n\u00e9rale s’expliquaient bien plus parcimonieusement par l’incapacit\u00e9 de l’animal priv\u00e9 d’hippocampe \u00e0 construire ou manipuler une carte spatiale de son environnement.<\/p>\n Un apport th\u00e9orique crucial du livre de 1978 r\u00e9side dans la dissociation fonctionnelle claire \u00e9tablie entre deux grands modes de navigation spatiale : le syst\u00e8me de routage (Route system<\/em>) et le syst\u00e8me cartographique (Map system<\/em>).<\/p>\n Le syst\u00e8me de routage, que les auteurs associ\u00e8rent aux structures sous-corticales comme les ganglions de la base et \u00e0 diverses voies sensori-motrices n\u00e9ocorticales, repose sur des strat\u00e9gies \u00e9gocentriques et des guidages par balises (taxies<\/em>). L’animal y navigue en apprenant des s\u00e9quences invariables d’actions li\u00e9es \u00e0 des stimuli sp\u00e9cifiques : \u00ab avancer vers la source lumineuse, puis tourner \u00e0 gauche au mur rugueux \u00bb. Ce syst\u00e8me de guidage par itin\u00e9raire est rigide, st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9 et pr\u00e9sente une vuln\u00e9rabilit\u00e9 critique : si un obstacle impr\u00e9vu vient barrer le chemin ou si l’animal est d\u00e9plac\u00e9 passivement hors de sa trajectoire habituelle, le comportement de guidage s’effondre.<\/p>\n \u00c0 l’oppos\u00e9, le syst\u00e8me cartographique, h\u00e9berg\u00e9 souverainement au sein de la formation hippocampique, encode les relations spatiales entre tous les \u00e9l\u00e9ments saillants de l’environnement de mani\u00e8re totalement ind\u00e9pendante de la position corporelle momentan\u00e9e de l’animal. Il s’agit d’un syst\u00e8me allocentrique qui conf\u00e8re une plasticit\u00e9 comportementale absolue. Gr\u00e2ce \u00e0 cette carte globale unifi\u00e9e, le rongeur est capable d’emprunter des raccourcis in\u00e9dits qu’il n’a jamais explor\u00e9s auparavant, de contourner instantan\u00e9ment des impasses nouvellement \u00e9rig\u00e9es et de calculer mentalement la direction optimale vers son objectif. L’hippocampe ne stocke pas des mouvements : il cartographie des relations topologiques.<\/p>\n La publication du trait\u00e9 de 1978 provoqua une onde de choc intellectuelle dans le monde universitaire. Pour la psychologie cognitive, qui luttait depuis des d\u00e9cennies pour asseoir sa l\u00e9gitimit\u00e9 face au r\u00e9ductionnisme b\u00e9havioriste, les travaux d’O’Keefe et Nadel apportaient la validation ultime : la \u00ab carte cognitive \u00bb d’Edward Tolman n’\u00e9tait plus une m\u00e9taphore psychologique n\u00e9buleuse, mais une r\u00e9alit\u00e9 cellulaire v\u00e9rifiable, mesurable par des micro\u00e9lectrodes et localis\u00e9e anatomiquement dans l’archicortex limbique.<\/p>\n Cette r\u00e9conciliation historique entre psychologie cognitive et neurophysiologie unitaire transforma durablement l’\u00e9pist\u00e9mologie des neurosciences. Elle amor\u00e7a le d\u00e9clin irr\u00e9versible du mod\u00e8le du cerveau consid\u00e9r\u00e9 comme une machine r\u00e9active passive, subissant m\u00e9caniquement les stimulations de son milieu, au profit d’un paradigme nouveau : celui d’un cerveau mod\u00e9lisateur, g\u00e9n\u00e9rateur d’hypoth\u00e8ses et constructeur actif de cadres de r\u00e9f\u00e9rence spatio-temporels.<\/p>\n Dans les laboratoires de psychologie exp\u00e9rimentale du monde entier, le livre d’O’Keefe et Nadel suscita une explosion de nouveaux paradigmes de tests de navigation chez le rongeur. C’est directement sous l’impulsion de cette th\u00e9orie spatiale que le psychologue britannique Richard Morris con\u00e7ut au d\u00e9but des ann\u00e9es 1980 le fameux labyrinthe aquatique de Morris<\/a> (Morris water maze<\/em>), devenu le standard plan\u00e9taire incontournable pour \u00e9valuer l’int\u00e9grit\u00e9 de la m\u00e9moire spatiale hippocampique chez l’animal de laboratoire.<\/p>\n Dans les d\u00e9cennies qui suivirent la d\u00e9couverte de 1971, les neurophysiologistes approfondirent l’\u00e9tude de la dynamique interne des cellules de lieu face aux transformations de leur contexte environnemental, mettant en lumi\u00e8re l’un des m\u00e9canismes computationnels les plus spectaculaires de l’hippocampe : le ph\u00e9nom\u00e8ne de remappage (remapping<\/em>).<\/p>\n Lorsque l’on transf\u00e8re un rongeur d’un environnement familier \u00ab A \u00bb (par exemple une bo\u00eete circulaire aux parois noires) vers un environnement nettement diff\u00e9rent \u00ab B \u00bb (une bo\u00eete carr\u00e9e aux parois blanches situ\u00e9e dans une autre pi\u00e8ce), le r\u00e9seau hippocampique subit une r\u00e9organisation topographique compl\u00e8te, qualifi\u00e9e de \u00ab remappage global \u00bb (global remapping<\/em>). Des cellules auparavant tr\u00e8s actives dans l’ar\u00e8ne A tombent dans un silence complet dans l’ar\u00e8ne B, tandis que d’autres neurones pr\u00e9c\u00e9demment silencieux s’\u00e9veillent soudainement pour former de nouveaux champs de lieu, dont les positions relatives n’ont aucun rapport g\u00e9om\u00e9trique avec celles observ\u00e9es dans la premi\u00e8re ar\u00e8ne. Ce processus d’orthogonalisation des d\u00e9charges permet au syst\u00e8me nerveux de pr\u00e9venir toute interf\u00e9rence proactive entre deux m\u00e9moires spatiales distinctes.<\/p>\n \u00c0 l’inverse, lorsque des modifications plus subtiles sont apport\u00e9es \u00e0 un m\u00eame environnement \u2014 comme le changement de couleur des parois sans alt\u00e9ration de la forme de l’enceinte \u2014, l’hippocampe ex\u00e9cute un \u00ab remappage de taux \u00bb (rate remapping<\/em>). Dans ce cas, les cellules de lieu conservent scrupuleusement l’emplacement physique exact de leurs champs de lieu respectifs, mais modifient drastiquement leur fr\u00e9quence de d\u00e9charge maximale. L’hippocampe parvient ainsi \u00e0 coder deux types d’informations simultan\u00e9es au sein de la m\u00eame population neuronale : les coordonn\u00e9es g\u00e9ographiques invariantes de l’espace physique (par la position du champ) et le contexte sensoriel ou \u00e9motionnel modulable (par le d\u00e9bit de d\u00e9charge).<\/p>\n En 1993, John O’Keefe, en collaboration avec son doctorant Michael Recce, r\u00e9alisa une nouvelle perc\u00e9e th\u00e9orique majeure en d\u00e9couvrant que les cellules de lieu ne communiquent pas seulement par un code de fr\u00e9quence (nombre de potentiels d’action \u00e9mis par unit\u00e9 de temps), mais utilisent \u00e9galement un code temporel d’une pr\u00e9cision millim\u00e9trique, fond\u00e9 sur la synchronisation de leurs d\u00e9charges avec les oscillations de l’enc\u00e9phalogramme local : le ph\u00e9nom\u00e8ne de la pr\u00e9cession de phase th\u00eata<\/a> (theta phase precession<\/em>).<\/p>\n Durant la locomotion, l’hippocampe dorsal est travers\u00e9 par un puissant rythme sinuso\u00efdal th\u00eata oscillant entre 6 et 10 Hz. O’Keefe et Recce d\u00e9montr\u00e8rent que lorsqu’un rat p\u00e9n\u00e8tre \u00e0 l’int\u00e9rieur du champ de lieu d’une cellule pyramidale, celle-ci \u00e9met ses premiers potentiels d’action \u00e0 une phase tardive du cycle th\u00eata (proche du pic de l’onde). Puis, au fur et \u00e0 mesure que l’animal avance pas \u00e0 pas le long de sa trajectoire et traverse le centre du champ pour atteindre sa fronti\u00e8re de sortie, les potentiels d’action successifs se d\u00e9calent syst\u00e9matiquement vers des phases de plus en plus pr\u00e9coces du cycle th\u00eata, finissant par d\u00e9charger au creux de l’oscillation.<\/p>\n Cette d\u00e9couverte d\u00e9montra que la position de l’animal dans l’espace physique est doublement cod\u00e9e dans le cerveau : d’une part par le taux de d\u00e9charge brut du neurone, d’autre part par la micro-seconde pr\u00e9cise \u00e0 laquelle le potentiel d’action survient par rapport au cycle th\u00eata de r\u00e9f\u00e9rence. De surcro\u00eet, ce m\u00e9canisme de pr\u00e9cession de phase comprime des \u00e9v\u00e9nements temporels macroscopiques (les secondes n\u00e9cessaires pour traverser plusieurs champs de lieu adjacents) dans une fen\u00eatre temporelle microscopique de quelques dizaines de millisecondes au sein d’un seul cycle th\u00eata. Cet alignement temporel \u00e9troit remplit exactement les conditions biophysiques requises pour induire la plasticit\u00e9 synaptique d\u00e9pendante du temps d’occurrence des impulsions (STDP), permettant ainsi aux synapses hippocampiques de graver de mani\u00e8re s\u00e9quentielle et durable l’ordre chronologique des lieux travers\u00e9s.<\/p>\n Une autre propri\u00e9t\u00e9 fondamentale des cellules de lieu, d\u00e9couverte \u00e0 partir des ann\u00e9es 1990 par des chercheurs tels que Bruce McNaughton, Matthew Wilson et Gy\u00f6rgy Buzs\u00e1ki, concerne leur comportement lorsque l’animal quitte l’\u00e9tat d’exploration active pour s’immobiliser ou s’endormir. Loin de cesser toute activit\u00e9 durant le sommeil lent profond, l’hippocampe devient le th\u00e9\u00e2tre d’un ph\u00e9nom\u00e8ne de r\u00e9activation spontan\u00e9e hautement ordonn\u00e9, connu sous le nom de \u00ab rejeu neuronal \u00bb (neuronal replay<\/em>).<\/p>\n Durant ces phases de repos, le rythme th\u00eata laisse la place \u00e0 de br\u00e8ves et violentes d\u00e9charges oscillatoires de haute fr\u00e9quence (150 \u00e0 250 Hz) appel\u00e9es \u00ab ondulations aigu\u00ebs \u00bb (sharp-wave ripples<\/em>), g\u00e9n\u00e9r\u00e9es principalement dans la r\u00e9gion CA3 et irradiant vers CA1 et le n\u00e9ocortex. Durant chacune de ces ondulations qui durent moins d’une centaine de millisecondes, les populations de cellules de lieu qui s’\u00e9taient activ\u00e9es successivement le long d’un parcours durant la journ\u00e9e se remettent \u00e0 d\u00e9charger exactement dans le m\u00eame ordre spatial, mais \u00e0 une vitesse temporelle acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e de dix \u00e0 vingt fois.<\/p>\n Ce rejeu s’observe \u00e0 la fois de mani\u00e8re ant\u00e9rograde (rejeu direct de la trajectoire parcourue) et r\u00e9trograde (rejeu inverse depuis le point d’arriv\u00e9e jusqu’au point de d\u00e9part, fr\u00e9quemment observ\u00e9 imm\u00e9diatement apr\u00e8s l’obtention d’une r\u00e9compense alimentaire). Les neurosciences actuelles consid\u00e8rent ce rejeu neuronal rapide comme le m\u00e9canisme computationnel central de la consolidation mn\u00e9sique \u00e0 deux \u00e9tapes : en r\u00e9p\u00e9tant fid\u00e8lement les patterns d’activation spatiale vers les zones associatives du n\u00e9ocortex durant le sommeil, l’hippocampe transf\u00e8re progressivement les traces de la m\u00e9moire \u00e9pisodique r\u00e9cente vers des r\u00e9servoirs de stockage corticaux distribu\u00e9s \u00e0 long terme. Plus r\u00e9cemment, il a \u00e9t\u00e9 prouv\u00e9 que ce rejeu sert \u00e9galement, lors des moments d’h\u00e9sitation active aux bifurcations, \u00e0 simuler prospectivement des trajectoires alternatives pour guider la prise de d\u00e9cision spatiale.<\/p>\n Bien que la mise en \u00e9vidence des cellules de lieu par O’Keefe et Dostrovsky ait r\u00e9v\u00e9l\u00e9 le marqueur de localisation de base du syst\u00e8me de guidage interne, une carte g\u00e9ographique ne saurait \u00eatre fonctionnelle sans une boussole interne indiquant l’orientation azimutale du regard. Cette pi\u00e8ce manquante du puzzle neurobiologique fut identifi\u00e9e \u00e0 la fin des ann\u00e9es 1980 par James Ranck Jr et son \u00e9tudiant postdoctoral Jeffrey Taube<\/a> au sein du pr\u00e9subiculum (une structure parahippocampique \u00e9troitement connect\u00e9e \u00e0 l’hippocampe).<\/p>\n Ces neurones, qualifi\u00e9s de \u00ab cellules de direction de la t\u00eate \u00bb (head direction cells<\/em>), d\u00e9chargent exclusivement lorsque la t\u00eate de l’animal est orient\u00e9e vers une direction angulaire pr\u00e9cise dans le plan horizontal, ind\u00e9pendamment de la position physique o\u00f9 se trouve l’animal dans la pi\u00e8ce. Que le rongeur soit plac\u00e9 au nord, au sud, \u00e0 l’est ou au centre de l’ar\u00e8ne, une cellule sp\u00e9cifique accord\u00e9e par exemple \u00e0 l’angle 45\u00b0 n’\u00e9mettra des potentiels d’action que si le museau du rat pointe vers le nord-est.<\/p>\n Ces cellules de direction de la t\u00eate, retrouv\u00e9es ult\u00e9rieurement dans plusieurs structures limbiques et thalamiques (notamment le noyau thalamique ant\u00e9rieur et le cortex r\u00e9trospl\u00e9nial), constituent la v\u00e9ritable aiguille magn\u00e9tique interne du mammif\u00e8re. Elles int\u00e8grent en continu les signaux vestibulaires de rotation de la t\u00eate et dialoguent \u00e9troitement avec les cellules de lieu de l’hippocampe, leur fournissant l’ancrage directionnel n\u00e9cessaire \u00e0 la coh\u00e9rence de la carte spatiale.<\/p>\n Au d\u00e9but des ann\u00e9es 1990, une \u00e9nigme anatomique et physiologique majeure subsistait : d’o\u00f9 provenaient les signaux spatiaux complexes qui convergeaient vers les cellules pyramidales de l’hippocampe ? L’hippocampe re\u00e7oit en effet l’immense majorit\u00e9 de ses aff\u00e9rences corticales via la voie perforante, issue des couches superficielles (couches II et III) du cortex entorhinal<\/a>. Or, selon la conception alors dominante, le cortex entorhinal n’\u00e9tait per\u00e7u que comme un banal relais de transmission d’informations visuelles, auditives et somatosensorielles polysensorielles non spatiales.<\/p>\n Deux jeunes chercheurs norv\u00e9giens ayant effectu\u00e9 un s\u00e9jour postdoctoral formateur dans le laboratoire de John O’Keefe \u00e0 l’UCL, May-Britt Moser et Edvard Moser, d\u00e9cid\u00e8rent de sonder les circuits situ\u00e9s imm\u00e9diatement en amont de l’hippocampe. Installant leur propre laboratoire \u00e0 l’Universit\u00e9 norv\u00e9gienne de sciences et de technologies (NTNU) \u00e0 Trondheim, les Moser entreprirent d’explorer syst\u00e9matiquement par enregistrement unitaire les r\u00e9gions les plus dorso-m\u00e9diales du cortex entorhinal, une zone que les \u00e9tudes pr\u00e9c\u00e9dentes avaient souvent n\u00e9glig\u00e9e en raison de difficult\u00e9s d’acc\u00e8s chirurgical.<\/p>\n Leur hypoth\u00e8se de travail \u00e9tait audacieuse : si l’hippocampe d\u00e9tient une carte cognitive \u00e9labor\u00e9e, celle-ci doit soit \u00eatre synth\u00e9tis\u00e9e de novo<\/em> au sein des boucles trisynaptiques hippocampiques, soit d\u00e9river de repr\u00e9sentations spatiales pr\u00e9existantes mais insoup\u00e7onn\u00e9es nich\u00e9es au sein du cortex entorhinal m\u00e9dian. Les r\u00e9sultats de leurs explorations allaient r\u00e9volutionner l’ensemble du domaine des neurosciences des syst\u00e8mes.<\/p>\n En 2005, dans un article historique publi\u00e9 dans la revue Nature<\/em>, Edvard et May-Britt Moser<\/a>, aux c\u00f4t\u00e9s de leurs \u00e9tudiants Torkel Hafting, Marianne Fyhn et Sturla Molden, annonc\u00e8rent la d\u00e9couverte des cellules de grille (grid cells<\/em>) dans le cortex entorhinal m\u00e9dial du rat en d\u00e9placement libre. Ce que les Moser observ\u00e8rent d\u00e9passait les pr\u00e9dictions th\u00e9oriques les plus extravagantes.<\/p>\n Contrairement \u00e0 une cellule de lieu hippocampique, qui ne poss\u00e8de qu’un seul champ r\u00e9cepteur discret dans une pi\u00e8ce de taille modeste, une cellule de grille s’active en de multiples emplacements r\u00e9partis sur l’ensemble de la surface accessible \u00e0 l’animal. Mais ces multiples champs de d\u00e9charge ne sont pas dispos\u00e9s au hasard : ils forment un r\u00e9seau g\u00e9om\u00e9trique d’une r\u00e9gularit\u00e9 absolue, un treillis hexagonal triangulaire p\u00e9riodique \u00e9voquant un nid d’abeilles. O\u00f9 que le rat se d\u00e9place, la cellule d\u00e9charge aux sommets de ces triangles \u00e9quilat\u00e9raux parfaits, pavant litt\u00e9ralement le plancher de l’environnement.<\/p>\n Cette d\u00e9couverte r\u00e9v\u00e9la le syst\u00e8me m\u00e9trique interne du cerveau : si les cellules de lieu fournissent des \u00e9tiquettes s\u00e9mantiques ou contextuelles associ\u00e9es \u00e0 des coordonn\u00e9es sp\u00e9cifiques (le \u00ab o\u00f9 \u00bb ponctuel), les cellules de grille fournissent l’\u00e9chelle universelle, la r\u00e8gle gradu\u00e9e et le syst\u00e8me de coordonn\u00e9es vectorielles universel permettant de mesurer les distances et les angles par int\u00e9gration de chemin. Les mod\u00e8les computationnels contemporains sugg\u00e8rent que l’activit\u00e9 d’une cellule de lieu hippocampique r\u00e9sulte directement de la sommation lin\u00e9aire et non lin\u00e9aire des patrons de d\u00e9charge convergents \u00e9mis par plusieurs modules de cellules de grille entorhinales de diff\u00e9rentes \u00e9chelles m\u00e9triques.<\/p>\n Le 6 octobre 2014, l’Assembl\u00e9e Nobel de l’Institut Karolinska de Stockholm d\u00e9cerna le prestigieux Prix Nobel de physiologie ou m\u00e9decine<\/a> conjointement \u00e0 John O’Keefe (pour une moiti\u00e9) et \u00e0 May-Britt Moser et Edvard I. Moser (pour l’autre moiti\u00e9). Le communiqu\u00e9 officiel du comit\u00e9 Nobel salua explicitement leur \u0153uvre commune pour la \u00ab d\u00e9couverte de cellules constituant un syst\u00e8me de positionnement dans le cerveau \u00bb<\/em>.<\/p>\n Cette attribution repr\u00e9sentait un sacre historique pour une aventure intellectuelle initi\u00e9e quarante-trois ans plus t\u00f4t par l’exp\u00e9rience princeps de 1971. En couronnant O’Keefe, la communaut\u00e9 scientifique internationale consacrait la clairvoyance exp\u00e9rimentale d’un chercheur qui, contre les dogmes \u00e9tablis de son \u00e9poque, avait su identifier la premi\u00e8re signature cellulaire d’une fonction cognitive de haut niveau. Dans les tribunes acad\u00e9miques et les discours officiels, le r\u00f4le initial d\u00e9terminant jou\u00e9 par Jonathan Dostrovsky lors de la phase exp\u00e9rimentale originelle \u00e0 l’UCL fut unanimement salu\u00e9 et rappel\u00e9 avec d\u00e9f\u00e9rence par John O’Keefe.<\/p>\n Pour les neurosciences des syst\u00e8mes, ce prix Nobel marqua une reconnaissance institutionnelle sans \u00e9quivalent. C’\u00e9tait la premi\u00e8re fois qu’un prix Nobel de physiologie ou m\u00e9decine r\u00e9compensait non pas une d\u00e9couverte purement mol\u00e9culaire, g\u00e9n\u00e9tique ou pharmacologique, mais l’\u00e9lucidation d’un calcul mental abstrait et d’une architecture de r\u00e9seau cognitif unissant \u00e9lectrophysiologie unitaire et comportement global.<\/p>\n L’attribution du prix Nobel d\u00e9clencha une vague m\u00e9diatique plan\u00e9taire sans pr\u00e9c\u00e9dent autour de la m\u00e9taphore hautement vulgaris\u00e9e du \u00ab GPS c\u00e9r\u00e9bral \u00bb ou du \u00ab GPS biologique \u00bb. Les grands titres de la presse internationale s’empar\u00e8rent de l’histoire pour expliquer au grand public comment un entrelacs de neurones pyramidaux et de cellules entorhinales permettait \u00e0 chacun de retrouver son chemin, de s’orienter dans une ville inconnue ou de garder en m\u00e9moire le plan de sa propre demeure.<\/p>\n Cette exposition m\u00e9diatique sans pr\u00e9c\u00e9dent mit en exergue la valeur fondamentale de la recherche fondamentale guid\u00e9e par la simple curiosit\u00e9 intellectuelle (curiosity-driven research<\/em>). En 1971, lorsque John O’Keefe et Jonathan Dostrovsky manipulaient leurs micro\u00e9lectrodes en tungst\u00e8ne dans les sous-sols de l’UCL, leur dessein n’\u00e9tait pas de concevoir une application technologique marchande ou un protocole clinique imm\u00e9diat, mais de percer le myst\u00e8re de l’organisation c\u00e9r\u00e9brale de la pens\u00e9e spatiale.<\/p>\n La cons\u00e9cration de 2014 eut \u00e9galement pour effet de d\u00e9multiplier les financements institutionnels allou\u00e9s \u00e0 l’\u00e9tude des circuits int\u00e9gr\u00e9s de la m\u00e9moire et de la navigation, incitant une nouvelle g\u00e9n\u00e9ration d’\u00e9tudiants, de math\u00e9maticiens, d’ing\u00e9nieurs et de physiciens \u00e0 s’orienter vers les neurosciences computationnelles pour explorer comment des assembl\u00e9es neuronales mat\u00e9rialisent d’autres formes de cognition abstraite.<\/p>\n L’\u00e9pop\u00e9e de la d\u00e9couverte des cellules de lieu offre des le\u00e7ons \u00e9pist\u00e9mologiques d’une port\u00e9e intemporelle pour la conduite de la recherche scientifique. La premi\u00e8re r\u00e9side dans le primat absolu de l’observation empirique libre, non musel\u00e9e par les cadres th\u00e9oriques h\u00e9g\u00e9moniques du moment. Si O’Keefe et Dostrovsky s’\u00e9taient conform\u00e9s \u00e0 l’orthodoxie r\u00e9ductionniste du b\u00e9haviorisme ou \u00e0 l’exigence d’un protocole sensoriel rigide imposant une anesth\u00e9sie animale, les cellules de lieu n’auraient jamais pu exprimer leur fonction dans le silence du laboratoire.<\/p>\n La seconde le\u00e7on concerne la pers\u00e9v\u00e9rance in\u00e9branlable face au scepticisme de la communaut\u00e9 scientifique \u00e9tablie. Les railleries initiales sur les \u00ab pr\u00e9tendues cellules qui reniflent l’urine \u00bb ou sur le caract\u00e8re chim\u00e9rique d’une \u00ab carte cognitive \u00bb n’ont pas d\u00e9courag\u00e9 les auteurs. Au contraire, chaque objection formul\u00e9e par les pairs contradicteurs devint l’aiguillon d’une contre-exp\u00e9rience plus m\u00e9ticuleuse, transformant une intuition contest\u00e9e en un fait scientifique incontournable.<\/p>\n Enfin, la r\u00e9ussite d’O’Keefe et Dostrovsky d\u00e9montre l’interaction f\u00e9conde et indissociable entre raffinement technique et audace th\u00e9orique. Sans la ma\u00eetrise instrumentale de Dostrovsky dans l’isolation de spikes extracellulaires propres sur un animal en course, l’hypoth\u00e8se d’O’Keefe serait rest\u00e9e lettre morte ; et sans la culture philosophique et cognitive d’O’Keefe pour conceptualiser ce qui n’\u00e9tait au d\u00e9part qu’un son percutant dans un haut-parleur, le claquement d’un potentiel d’action aurait pu \u00eatre class\u00e9 sans suite comme une banale curiosit\u00e9 motrice.<\/p>\n Pendant de longues ann\u00e9es, la communaut\u00e9 biom\u00e9dicale s’interrogea l\u00e9gitimement sur l’universalit\u00e9 de ces d\u00e9couvertes : l’organisation cellulaire observ\u00e9e chez le rat de laboratoire s’appliquait-elle \u00e0 l’enc\u00e9phale humain, caract\u00e9ris\u00e9 par une expansion consid\u00e9rable du n\u00e9ocortex associatif et une m\u00e9moire d\u00e9clarative hautement verbale ? La r\u00e9ponse \u00e0 cette interrogation fondamentale ne pouvait \u00eatre apport\u00e9e que par des investigations cliniques invasives rarissimes.<\/p>\n L’opportunit\u00e9 scientifique surgit gr\u00e2ce aux protocoles de chirurgie de l’\u00e9pilepsie r\u00e9fractaire. Chez certains patients souffrant d’\u00e9pilepsie du lobe temporal pharmacor\u00e9sistante, des neurochirurgiens implantent temporairement des faisceaux de micro\u00e9lectrodes intrac\u00e9r\u00e9brales profondes pour identifier le foyer \u00e9pileptog\u00e8ne avant une r\u00e9section chirurgicale. En 2003, une \u00e9quipe de chercheurs men\u00e9e par Arne Ekstrom, Itzhak Fried<\/a> et Michael Kahana \u00e0 l’Universit\u00e9 de Californie \u00e0 Los Angeles (UCLA) saisit cette opportunit\u00e9 pour enregistrer l’activit\u00e9 de neurones individuels dans l’hippocampe et les structures parahippocampiques de patients vigiles \u00e9voluant dans une t\u00e2che de conduite de taxi en r\u00e9alit\u00e9 virtuelle (le paradigme Yellow Cab<\/em>).<\/p>\n Les r\u00e9sultats d’Ekstrom et ses collaborateurs confirm\u00e8rent de mani\u00e8re spectaculaire les observations originelles de 1971 : ils identifi\u00e8rent chez l’humain des neurones hippocampiques qui augmentaient \u00e9lectivement leur taux de d\u00e9charge lorsque le patient naviguait virtuellement dans des carrefours ou des portions spatiales sp\u00e9cifiques de la ville num\u00e9rique. Des cellules r\u00e9pondant aux buts de navigation (goal cells<\/em>) et aux rep\u00e8res visuels contextuels furent \u00e9galement document\u00e9es. Ces donn\u00e9es prouv\u00e8rent sans \u00e9quivoque que le syst\u00e8me de cartographie spatiale fond\u00e9 sur les cellules de lieu est un invariant phylog\u00e9n\u00e9tique conserv\u00e9 au cours de l’\u00e9volution des mammif\u00e8res.<\/p>\n La convergence empirique des donn\u00e9es recueillies chez le rongeur et chez l’humain a permis de r\u00e9soudre le paradoxe historique qui opposait le r\u00f4le spatial de l’hippocampe chez le premier et sa fonction mn\u00e9sique chez le second. L’hypoth\u00e8se contemporaine dominante, d\u00e9fendue notamment par Gy\u00f6rgy Buzs\u00e1ki et Howard Eichenbaum, postule que la m\u00e9moire \u00e9pisodique \u2014 la m\u00e9moire des \u00e9v\u00e9nements autobiographiques v\u00e9cus personnellement \u2014 a litt\u00e9ralement \u00e9volu\u00e9 en se greffant sur le syst\u00e8me de navigation spatiale phylog\u00e9n\u00e9tiquement plus ancien.<\/p>\n Dans cette perspective unificatrice, l’espace allocentrique encod\u00e9 par les cellules de lieu et de grille sert d’\u00e9chafaudage ou de matrice spatio-temporelle (scaffolding<\/em>) sur laquelle viennent s’ancrer les d\u00e9tails sensoriels, \u00e9motionnels et conceptuels d’un souvenir. Tout souvenir \u00e9pisodique humain se caract\u00e9rise par la conjonction indissociable de trois coordonn\u00e9es fondamentales : le \u00ab quoi \u00bb (les objets ou personnes impliqu\u00e9s), le \u00ab quand \u00bb (l’ordre temporel des \u00e9v\u00e9nements) et le \u00ab o\u00f9 \u00bb (le contexte spatial de l’occurrence). En g\u00e9n\u00e9rant la trame m\u00e9trique et relationnelle du \u00ab o\u00f9 \u00bb, le r\u00e9seau hippocampique fournit le squelette topologique indispensable pour lier les fragments corticaux disparates d’un souvenir en un tout coh\u00e9rent.<\/p>\n Ce lien symbiotique \u00e9claire d’un jour nouveau les pratiques mn\u00e9motechniques s\u00e9culaires. D\u00e8s l’Antiquit\u00e9 gr\u00e9co-romaine, les orateurs comme Cic\u00e9ron utilisaient la c\u00e9l\u00e8bre \u00ab m\u00e9thode des loci \u00bb ou m\u00e9thode du palais de la m\u00e9moire, qui consistait \u00e0 m\u00e9moriser de longues listes de concepts en les d\u00e9posant mentalement le long d’un parcours spatial imaginaire dans une b\u00e2tisse famili\u00e8re. Cette intuition rh\u00e9torique mill\u00e9naire exploitait sans le savoir l’architecture fonctionnelle m\u00eame de l’hippocampe, o\u00f9 les concepts abstraits sont adoss\u00e9s aux champs de d\u00e9charge des cellules de lieu.<\/p>\n Sur le plan translationnel et m\u00e9dical, l’\u00e9lucidation du syst\u00e8me de guidage hippocampo-entorhinal a jet\u00e9 une lumi\u00e8re clinique d\u00e9cisive sur la pathog\u00e9nie de la maladie d’Alzheimer<\/a> et des syndromes apparent\u00e9s. Il est document\u00e9 depuis les travaux anatomopathologiques fondamentaux d’Heiko et Eva Braak que la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence neurofibrillaire (accumulation de prot\u00e9ine tau hyperphosphoryl\u00e9e) et les d\u00e9p\u00f4ts de peptide amylo\u00efde d\u00e9butent \u00e9lectivement et de mani\u00e8re insidieuse au sein m\u00eame de la couche transentorhinale et du cortex entorhinal avant de propager leurs l\u00e9sions au sous-champ CA1 de l’hippocampe.<\/p>\n Cette topographie l\u00e9sionnelle pr\u00e9coce explique pourquoi la d\u00e9sorientation spatiale constitue l’un des tout premiers sympt\u00f4mes cliniques cardinaux de la maladie d’Alzheimer, survenant bien souvent des ann\u00e9es avant que les troubles du langage ou les d\u00e9ficits de raisonnement formel ne deviennent flagrants. Les patients au stade prodromique ou au stade de d\u00e9ficit cognitif l\u00e9ger (MCI) manifestent une perte sp\u00e9cifique de la capacit\u00e9 de navigation allocentrique : ils peinent \u00e0 cartographier de nouveaux environnements, perdent la notion des raccourcis et ne parviennent plus \u00e0 retrouver leur chemin dans un quartier pourtant familier.<\/p>\n Cette compr\u00e9hension a ouvert la voie au d\u00e9veloppement de biomarqueurs comportementaux pr\u00e9coces d’une valeur diagnostique inestimable. \u00c0 travers des tests informatis\u00e9s de navigation en r\u00e9alit\u00e9 virtuelle (tels que le Sea Hero Quest<\/em> ou le test de navigation 4 Mountains), les cliniciens sont aujourd’hui en mesure de d\u00e9tecter des anomalies subtiles du fonctionnement des cellules de lieu et de grille \u00e0 un stade pr\u00e9-d\u00e9mentiel chez des sujets \u00e0 risque g\u00e9n\u00e9tique (porteurs de l’all\u00e8le APOE \u03b54), bien avant l’apparition d’une atrophie c\u00e9r\u00e9brale massive visible \u00e0 l’IRM structurale, ouvrant une fen\u00eatre d’intervention th\u00e9rapeutique pr\u00e9coce.<\/p>\n L’h\u00e9ritage m\u00e9thodologique initi\u00e9 par John O’Keefe et Jonathan Dostrovsky en 1971 conna\u00eet aujourd’hui une d\u00e9multiplication technologique prodigieuse, franchissant des seuils de r\u00e9solution que les pionniers de l’UCL pouvaient \u00e0 peine concevoir en regardant leur vieil oscilloscope cathodique.<\/p>\n L’essor r\u00e9cent des sondes en silicium \u00e0 haute densit\u00e9, telles que les sondes Neuropixels<\/a>, permet d\u00e9sormais d’enregistrer de mani\u00e8re synchrone et continue l’activit\u00e9 \u00e9lectrique de plusieurs centaines, voire de plusieurs milliers de neurones individuels distribu\u00e9s simultan\u00e9ment dans diff\u00e9rentes couches de l’hippocampe, du cortex entorhinal, du subiculum et du thalamus chez un rongeur \u00e9veill\u00e9. Ces flux de donn\u00e9es massifs permettent d’\u00e9tudier non plus des neurones isol\u00e9s un par un, mais la dynamique de population collective et les trajectoires au sein de vari\u00e9t\u00e9s neuronales \u00e0 haute dimension (neural manifolds<\/em>).<\/p>\n Parall\u00e8lement, la microscopie biphotonique miniaturis\u00e9e mont\u00e9e sur la t\u00eate de l’animal (miniscopes) coupl\u00e9e \u00e0 l’imagerie calcique fonctionnelle (sondes fluorescentes GCaMP g\u00e9n\u00e9tiquement cod\u00e9es) permet d’observer litt\u00e9ralement sous les yeux du chercheur le scintillement synchrone de milliers de cellules de lieu \u00e0 travers une minuscule fen\u00eatre optique en verre scell\u00e9e au-dessus de l’hippocampe. Conjointement \u00e0 l’optog\u00e9n\u00e9tique, qui autorise l’activation ou l’inhibition causale de sous-populations sp\u00e9cifiques de cellules de lieu par de brefs flashs de lumi\u00e8re laser, les chercheurs modernes sont d\u00e9sormais capables d’implanter de faux souvenirs spatiaux ou d’effacer une trace topologique d\u00e9termin\u00e9e en temps r\u00e9el au cours du comportement exploratoire.<\/p>\n L’une des fronti\u00e8res contemporaines les plus fascinantes issues directement de l’exp\u00e9rience de 1971 concerne la g\u00e9n\u00e9ralisation du concept de cellule de lieu \u00e0 des dimensions totalement non spatiales. De plus en plus de donn\u00e9es neurophysiologiques convergentes d\u00e9montrent que l’hippocampe ne cartographie pas uniquement l’espace g\u00e9ographique physique \u00e0 deux ou trois dimensions, mais utilise son algorithme de cartographie relationnelle pour organiser n’importe quel continuum conceptuel continu.<\/p>\n Des exp\u00e9riences pionni\u00e8res ont ainsi r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que lorsque l’on entra\u00eene des rongeurs \u00e0 manipuler une p\u00e9dale pour moduler la hauteur tonale d’une fr\u00e9quence sonore continue afin d’atteindre une cible acoustique r\u00e9compens\u00e9e, certaines cellules hippocampiques d\u00e9veloppent de v\u00e9ritables \u00ab champs de lieu sonores \u00bb, s’activant exclusivement pour une bande de fr\u00e9quence hertzienne donn\u00e9e (par exemple autour de 3 000 Hz). D’autres \u00e9tudes men\u00e9es chez l’humain ont mis en \u00e9vidence l’existence de cellules de lieu conceptuelles qui s’activent de mani\u00e8re sp\u00e9cifique au sein d’un espace social virtuel lorsque les sujets \u00e9valuent la position hi\u00e9rarchique ou le degr\u00e9 d’affinit\u00e9 d’individus sur un graphe relationnel abstrait.<\/p>\n Ces d\u00e9couvertes \u00e9tayent la th\u00e9orie unifi\u00e9e selon laquelle la formation hippocampique est un moteur universel d’espaces cognitifs abstraits. Qu’il s’agisse de naviguer sur le plancher d’une ar\u00e8ne circulaire, d’ordonner des concepts lexicaux dans une grammaire s\u00e9mantique, d’inf\u00e9rer des liens familiaux ou de structurer des arborescences de donn\u00e9es logiques, le cerveau mammif\u00e8re recourt au m\u00eame calcul matriciel de coordonn\u00e9es forg\u00e9 il y a des centaines de millions d’ann\u00e9es pour l’orientation dans le biotope physique.<\/p>\n En embrassant d’un regard r\u00e9trospectif plus d’un demi-si\u00e8cle d’histoire scientifique, l’exp\u00e9rience modeste men\u00e9e par John O’Keefe et Jonathan Dostrovsky en 1971 appara\u00eet comme l’un des actes de naissance les plus d\u00e9cisifs des neurosciences cognitives modernes. En osant affirmer qu’un signal \u00e9lectrique c\u00e9r\u00e9bral pouvait \u00eatre corr\u00e9l\u00e9 \u00e0 un concept aussi abstrait et global que le \u00ab lieu \u00bb, les deux chercheurs de l’University College London ont franchi le gouffre \u00e9pist\u00e9mologique qui s\u00e9parait depuis Descartes la mati\u00e8re c\u00e9r\u00e9brale physique de la repr\u00e9sentation mentale immat\u00e9rielle.<\/p>\n L’universalit\u00e9 et la p\u00e9rennit\u00e9 de leurs observations forcent l’admiration. Plus de cinquante ans apr\u00e8s sa publication, pas une seule ligne descriptive du bref article de Brain Research<\/em> n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9fut\u00e9e : chaque observation, chaque morphologie de potentiel d’action, chaque corr\u00e9lation spatiale consign\u00e9e alors sur du papier thermique ou des photographies d’oscilloscope conserve une exactitude exp\u00e9rimentale irr\u00e9prochable au sein des laboratoires modernes les plus sophistiqu\u00e9s.<\/p>\n La trajectoire scientifique qui relie le gr\u00e9sillement discret d’un haut-parleur audio dans un laboratoire londonien en 1971 aux myst\u00e8res profonds de la conscience spatiale et de la m\u00e9moire humaine contemporaine incarne l’essence m\u00eame de la recherche scientifique : un m\u00e9lange sublime de curiosit\u00e9 sans \u0153ill\u00e8res, de perfectionnement instrumental rigoureux et d’audace conceptuelle. O’Keefe et Dostrovsky n’ont pas seulement d\u00e9couvert une classe de neurones sp\u00e9cialis\u00e9s : ils ont offert \u00e0 l’humanit\u00e9 la cl\u00e9 biologique permettant d’explorer la g\u00e9om\u00e9trie invisible de l’esprit.<\/p>\n Analyse acad\u00e9mique d\u00e9taill\u00e9e de l’exp\u00e9rience s\u00e9minale de 1971 par John O’Keefe et Jonathan Dostrovsky r\u00e9v\u00e9lant les cellules de lieu dans l’hippocampe.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"closed","template":"","categories":[6377,459,647],"tags":[4696,6636,4698,6637,6638],"class_list":["post-4701","psych_experiment","type-psych_experiment","status-publish","hentry","category-histoire-des-sciences","category-neurosciences","category-psychologie-cognitive","tag-carte-cognitive","tag-cellules-de-lieu","tag-hippocampe","tag-john-okeefe","tag-jonathan-dostrovsky"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_experiment\/4701","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_experiment"}],"about":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/psych_experiment"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=4701"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/psych_experiment\/4701\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=4701"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=4701"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/french.arabpsychology.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=4701"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}1. Contexte historique et \u00e9mergence des neurosciences cognitives de l’espace<\/h2>\n
1.1 Le paradigme b\u00e9havioriste et la notion de carte cognitive d’Edward Tolman<\/h3>\n
1.2 L’\u00e9tat des connaissances sur l’hippocampe au tournant des ann\u00e9es 1970<\/h3>\n
1.3 L’environnement intellectuel et technologique \u00e0 l’University College London<\/h3>\n
2. Les protagonistes : Trajectoires acad\u00e9miques de John O’Keefe et Jonathan Dostrovsky<\/h2>\n
2.1 John O’Keefe : De la psychologie physiologique \u00e0 l’\u00e9lectrophysiologie<\/h3>\n
2.2 Jonathan Dostrovsky : L’expertise technique et neurophysiologique<\/h3>\n
2.3 La dynamique d’une collaboration scientifique d\u00e9terminante<\/h3>\n
3. Le dispositif exp\u00e9rimental et les innovations m\u00e9thodologiques de 1971<\/h2>\n
3.1 La conception et l’implantation des micro\u00e9lectrodes chroniques<\/h3>\n
3.2 L’ar\u00e8ne comportementale et le contr\u00f4le des stimuli environnementaux<\/h3>\n
3.3 L’amplification, l’audification et l’enregistrement des potentiels d’action<\/h3>\n
4. L’observation princeps : La d\u00e9couverte fortuite d’un corr\u00e9lat spatial<\/h2>\n
4.1 L’hypoth\u00e8se de d\u00e9part et la recherche initiale de r\u00e9ponses sensorielles<\/h3>\n
4.2 L’identification du premier neurone de lieu<\/h3>\n
4.3 L’\u00e9limination des biais comportementaux et des art\u00e9facts moteurs<\/h3>\n
5. La caract\u00e9risation neurophysiologique des cellules de lieu<\/h2>\n
5.1 La morphologie et la dynamique du champ r\u00e9cepteur spatial (Place Field)<\/h3>\n
5.2 Le r\u00f4le modulateur des indices environnementaux et des rep\u00e8res distaux<\/h3>\n
5.3 Typologie cellulaire et distribution dans les couches hippocampiques<\/h3>\n
6. L’article fondateur de 1971 dans Brain Research : Structure et port\u00e9e<\/h2>\n
6.1 Analyse textuelle et conceptuelle de la publication historique<\/h3>\n
6.2 L’accueil par la communaut\u00e9 neuroscientifique et les premiers scepticismes<\/h3>\n
6.3 La r\u00e9futation exp\u00e9rimentale des hypoth\u00e8ses alternatives<\/h3>\n
7. De l’observation empirique \u00e0 la th\u00e9orie : L’ouvrage s\u00e9minal de 1978<\/h2>\n
7.1 La synth\u00e8se monumentale : ‘The Hippocampus as a Cognitive Map’<\/h3>\n
7.2 La distinction fondamentale entre syst\u00e8me Cartographique (Map) et syst\u00e8me de Routage (Route)<\/h3>\n
7.3 L’impact conceptuel sur la psychologie cognitive mondiale<\/h3>\n
8. Les propri\u00e9t\u00e9s fonctionnelles avanc\u00e9es d\u00e9couvertes dans le sillage de l’exp\u00e9rience<\/h2>\n
8.1 Le ph\u00e9nom\u00e8ne de remappage (Remapping) : Global et partiel<\/h3>\n
8.2 La pr\u00e9cession de phase th\u00eata et le code temporel<\/h3>\n
8.3 Le rejeu neuronal (Replay) et la consolidation mn\u00e9sique<\/h3>\n
9. L’expansion du r\u00e9seau de navigation : Vers la d\u00e9couverte des cellules de grille<\/h2>\n
9.1 Les cellules de direction de la t\u00eate : L’aiguille de la boussole interne<\/h3>\n
9.2 La qu\u00eate de la source des signaux spatiaux et le r\u00f4le du cortex entorhinal<\/h3>\n
9.3 Les cellules de grille (Grid Cells) et la triangulation m\u00e9trique de l’espace<\/h3>\n
10. Le couronnement scientifique : Le Prix Nobel de Physiologie ou M\u00e9decine 2014<\/h2>\n
10.1 La cons\u00e9cration d’une vision pionni\u00e8re vieille de plus de quatre d\u00e9cennies<\/h3>\n
10.2 L’impact sur la visibilit\u00e9 publique des neurosciences fondamentales<\/h3>\n
10.3 Le\u00e7ons \u00e9pist\u00e9mologiques tir\u00e9es de la r\u00e9ussite d’O’Keefe et Dostrovsky<\/h3>\n
11. Du rongeur \u00e0 l’humain : Universalit\u00e9 et implications translationnelles<\/h2>\n
11.1 L’identification des cellules de lieu chez l’\u00eatre humain<\/h3>\n
11.2 Le lien intime entre navigation spatiale et m\u00e9moire \u00e9pisodique<\/h3>\n
11.3 Applications cliniques : Maladie d’Alzheimer et pathologies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives<\/h3>\n
12. H\u00e9ritage durable et fronti\u00e8res actuelles de la recherche neuroscientifique<\/h2>\n
12.1 Innovations m\u00e9thodologiques modernes : De l’\u00e9lectrode unitaire \u00e0 l’imagerie calcique<\/h3>\n
12.2 L’espace abstrait et les cartes cognitives s\u00e9mantiques<\/h3>\n
12.3 Bilan historique et r\u00e9sonance perp\u00e9tuelle de l’exp\u00e9rience de 1971<\/h3>\n
R\u00e9f\u00e9rences<\/h2>\n
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