Syndrome de Gillespie : Au carrefour de l’ataxie

Le syndrome associant une aniridie partielle, une ataxie cérébelleuse congénitale non évolutive et un déficit intellectuel, traditionnellement désigné sous le nom de syndrome de Gillespie, constitue une entité neurogénétique et neuropsychologique rare mais fondamentale pour la compréhension des liens unissant le développement oculaire, la circuiterie cérébelleuse et le fonctionnement cognitif supérieur. Cette affection syndromique singulière met en lumière la façon dont des anomalies génétiques ciblées, particulièrement celles affectant le récepteur de l’inositol trisphosphate, perturbent conjointement la morphogenèse du segment antérieur de l’œil et l’organisation sensorimotrice et neuropsychologique du cervelet.

Syndrome de Gillespie (Aniridie, ataxie cérébelleuse et déficit intellectuel)

1. Définition concise

Le syndrome d’aniridie, d’ataxie cérébelleuse et de déficit intellectuel (OMIM #206700) est une maladie génétique rare du neurodéveloppement caractérisée par la triade clinique associant une hypoplasie bilatérale de l’iris (aniridie partielle d’aspect festonné), une ataxie cérébelleuse congénitale stationnaire ou très lentement progressive, et des degrés variables de retard de développement psychomoteur ou de handicap intellectuel.

Sur le plan neuropsychologique et clinique, ce syndrome se manifeste dès la petite enfance par une hypotonie axiale précoce, des retards significatifs dans l’acquisition de la marche et du langage, ainsi que par des perturbations motrices de la coordination et de l’équilibre. L’atteinte cognitive, loin de se réduire à un déficit global indifférencié, s’articule fréquemment autour du syndrome cérébelleux cognitivo-affectif, altérant les fonctions exécutives, le traitement visuo-spatial, la planification motrice et la régulation affective.

D’un point de vue étiologique, la majorité des cas confirmés sur le plan moléculaire résultent de variants pathogènes monoalléliques (dominants de novo) ou bialléliques (récessifs autosomiques) situés dans le gène ITPR1, codant pour le récepteur de type 1 à l’inositol 1,4,5-trisphosphate. Ce canal calcique intracellulaire est indispensable à la survie et à la signalisation des cellules de Purkinje cérébelleuses ainsi qu’au développement normal des structures oculaires et du système nerveux central.

2. Étymologie et origines linguistiques

La dénomination descriptive de cette entité repose sur trois termes médicaux classiques d’origine gréco-latine :

• Aniridie : Dérivé du préfixe privatif grec an- (ἀν-, absence ou manque) et du substantif iris (ἶρις, arc-en-ciel, en référence au diaphragme pigmenté de l’œil). Ce terme désigne l’absence congénitale, complète ou partielle, du diaphragme irien.
• Ataxie : Issu du grec ancien ataxia (ἀταξία), formé de a- (privatif) et de taxis (τάξις, ordre, arrangement). Il qualifie rigoureusement l’absence de coordination ordonnée des mouvements volontaires, sans paralysie motrice primaire sous-jacente.
• Déficit intellectuel : Formé à partir du latin deficere (manquer, faillir) et de intellectus (faculté de comprendre, discernement). Cette expression a remplacé les terminologies historiques obsolètes et stigmatisantes telles que « oligophrénie » (du grec oligos, peu, et phrên, esprit) ou « arriération mentale ».

L’éponyme « syndrome de Gillespie » rend hommage au médecin et ophtalmologiste américain Fredrick D. Gillespie, qui publia en 1965 dans l’American Journal of Ophthalmology la première description clinique détaillée de cette triade chez une fratrie, marquant ainsi l’entrée officielle de cette affection dans la nosologie médicale internationale.

3. Prononciation et forme grammaticale

En langue française, l’expression s’énonce phonétiquement selon l’alphabet phonétique international : [sĩ.dʁom də ʒil.ɛs.pi] ou, sous sa désignation descriptive, [a.ni.ʁi.di a.tak.si se.ʁe.bɛ.løz e de.fi.sit ɛ̃.tɛ.lɛk.tɥɛl].

Sur le plan grammatical, l’appellation descriptive constitue un syntagme nominal complexe coordonné, composé de trois substantifs reliés par une conjonction : un nom féminin singulier (« aniridie »), une locution nominale féminine (« ataxie cérébelleuse ») et une locution nominale masculine (« déficit intellectuel »). L’éponyme « syndrome de Gillespie » est un syntagme nominal masculin singulier invariable au niveau du nom propre (« les syndromes de Gillespie » au pluriel clinique).

4. Explication conceptuelle détaillée

Le syndrome d’aniridie, ataxie cérébelleuse et déficit intellectuel s’étend bien au-delà d’une simple juxtaposition fortuite de trois symptômes distincts ; il représente un modèle paradigmatique de perturbation syndromique du neurodéveloppement et de la morphogenèse neuro-oculaire. Sa compréhension exige l’exploration minutieuse de ses trois piliers constitutifs, de leur interconnectivité et de leur retentissement sur la trajectoire adaptative de la personne.

L’aniridie observée dans ce syndrome possède une morphologie tout à fait particulière qui la distingue de l’aniridie classique isolée. Il s’agit généralement d’une aniridie partielle caractérisée par une hypoplasie irienne bilatérale. À l’examen ophtalmologique, la pupille apparaît dilatée, fixe ou très peu réactive, présentant une marge pupillaire découpée, dentelée ou « festonnée ». Des brides iriennes ou reliquats de la membrane pupillaire fœtale peuvent persister à intervalles réguliers. Cette dysmorphie oculaire entraîne une photophobie sévère, une baisse notable de l’acuité visuelle et un nystagmus précoce qui complique encore l’exploration visuelle de l’environnement.

Le versant neurologique est dominé par l’ataxie cérébelleuse. Dès les premiers mois de vie, les nourrissons manifestent une hypotonie axiale marquée (nourrisson « mou ») avec un retard majeur des étapes motrices fondamentales : tenue de tête tardive, station assise acquise avec retard et marche autonome souvent non atteinte avant l’âge de 3 à 5 ans, voire plus tardivement chez les formes plus sévères. Lorsque la déambulation est possible, la démarche se révèle typiquement ébrieuse, à base d’élargissement du polygone de sustentation, oscillante, accompagnée d’une dysmétrie, d’une adiadococinésie et d’un tremblement intentionnel qui gêne la préhension fine.

La dimension cognitive et psychologique de ce trouble a fait l’objet d’une réévaluation conceptuelle profonde au cours des dernières décennies. Bien que les descriptions initiales mentionnaient une oligophrénie ou une déficience intellectuelle homogène, les études neuropsychologiques modernes révèlent un spectre beaucoup plus hétérogène, oscillant entre des capacités intellectuelles normales ou subnormales et un déficit intellectuel modéré à sévère. De surcroît, le profil cognitif est largement teinté par le rôle modulateur du cervelet dans la cognition. Les perturbations observées relèvent souvent du syndrome cérébelleux cognitivo-affectif, caractérisé par des déficits des fonctions exécutives (planification, mémoire de travail motrice, flexibilité mentale), des altérations visuo-spatiales et des difficultés d’apprentissage du langage expressif (dysarthrie ataxique et lenteur d’évocation).

L’intrication de la baisse de vision, de l’instabilité motrice et des particularités du traitement neurocognitif impose des contraintes adaptatives majeures au patient. L’incapacité à calibrer les mouvements par la vision en raison du nystagmus et de la photophobie aggrave l’ataxie motrice, tandis que le déficit de coordination limite les interactions avec l’environnement physique, réduisant les opportunités d’apprentissages sensoriels et conceptuels précoces.

5. Évolution historique

L’histoire de cette entité illustre le passage d’une nosographie purement phénotypique et observationnelle à une caractérisation moléculaire et physiopathologique de précision :

• 1965 – Description princeps par Fredrick Gillespie : L’ophtalmologiste américain rapporte l’observation clinique d’un frère et d’une sœur nés de parents consanguins, présentant une ataxie cérébelleuse non évolutive, une aniridie bilatérale et une déficience intellectuelle. Il individualise le tableau comme une affection distincte des formes d’aniridie associées à la tumeur de Wilms (syndrome WAGR).
• Années 1970 à 1990 – Accumulation casuistique et débats génétiques : Plusieurs dizaines de cas sont répertoriés à travers le monde. Les généticiens débattent ardemment du mode de transmission génétique : alors que la présence d’enfants atteints issus d’unions consanguines plaide initialement pour une transmission autosomique récessive stricte, des cas isolés sporadiques suggèrent de potentielles mutations dominantes de novo. Durant cette ère pré-génomique, le gène responsable demeure insaisissable.
• Début des années 2000 – Différenciation avec le locus PAX6 : Avec la découverte du rôle central du gène PAX6 (11p13) dans l’aniridie congénitale classique, les chercheurs analysent systématiquement les cohortes de patients atteints du syndrome de Gillespie. Les résultats sont formels : aucune mutation de PAX6 n’est retrouvée chez ces patients, prouvant définitivement que le syndrome de Gillespie constitue une entité génétique totalement autonome.
• 2016 – L’élucidation moléculaire majeure : Deux études indépendantes majeures, publiées simultanément en 2016 (notamment par Gerber et coll., ainsi que McEntagart et coll.), identifient formellement le gène en cause grâce au séquençage d’exome entier : il s’agit du gène ITPR1 localisé sur le chromosome 3p26.1. Les découvertes démontrent que des variants hétérozygotes dominants (majoritairement de novo) ou des mutations récessives bialléliques conduisent à ce même phénotype, unifiant la compréhension étiologique du syndrome.
• 2018 à aujourd’hui – Révision neurofonctionnelle : Les neuropsychologues et neuroscientifiques, s’appuyant sur les travaux de Jeremy Schmahmann et Peter Mariën, réexaminent le profil intellectuel des patients et démontrent que les particularités comportementales et cognitives résultent directement de la dysfonction du réseau cérébello-cortical.

6. Fondements théoriques et neurobiologiques

La physiopathologie de ce syndrome s’ancre dans la neurobiologie cellulaire du calcium et l’architecture fonctionnelle des réseaux cérébello-corticaux.

Au cœur du mécanisme pathologique se trouve la protéine ITPR1 (Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1), un récepteur-canal homotétramérique situé dans la membrane du réticulum endoplasmique. Ce récepteur libère des ions calcium intracellulaires (Ca²⁺) en réponse à l’inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3), second messager produit lors de l’activation de récepteurs membranaires couplés à la phospholipase C.

Dans le système nerveux central, le gène ITPR1 s’exprime de façon prédominante et massive au sein des cellules de Purkinje du cervelet. Ces neurones hautement spécialisés constituent l’unique voie efférente du cortex cérébelleux. La libération calcique modulée par l’IP3R1 y est indispensable pour :

• La plasticité synaptique cérébelleuse, en particulier la dépression à long terme (LTD, Long-Term Depression) aux synapses entre fibres parallèles et cellules de Purkinje.
• La survie cellulaire et la régulation de l’excitotoxicité neuronale.
• La coordination fine et la synchronisation temporelle des influx moteurs et cognitifs.

Lorsque le gène ITPR1 est altéré par des mutations entraînant une perte de fonction ou un effet dominant-négatif au sein du tétramère protéique, la signalisation calcique est abolie ou désordonnée. Ce dérèglement provoque une altération du développement du vermis et des hémisphères cérébelleux, conduisant à l’atrophie cérébelleuse et à l’hypoplasie vermienne documentées par imagerie par résonance magnétique (IRM).

Sur le plan du neurodéveloppement oculaire, les récepteurs ITPR1 jouent un rôle crucial au cours de l’embryogenèse dans la prolifération et la différenciation des crêtes neurales crâniennes et du neuroectoderme contribuant à la formation de l’iris, du muscle sphincter irien et des procès ciliaires. Le défaut de libération de calcium inhibe la maturation normale du stroma et du sphincter iriens, engendrant la dysmorphie pupillaire festonnée caractéristique.

Sur le plan neuropsychologique, les fondements reposent sur la théorie de la dysmétrie de la pensée formulée par Schmahmann. Selon ce modèle, le cervelet n’ajuste pas seulement la force et l’amplitude des actes moteurs, mais module également la vitesse, la consistance et l’adéquation des processus cognitifs et émotionnels par le biais des boucles cérébello-thalamo-corticales reliant les lobules cérébelleux postérieurs aux aires préfrontales et limbiques. La perturbation précoce de ces circuits chez les personnes atteintes du syndrome de Gillespie engendre un dysfonctionnement exécutif et un retard d’intégration sensorimotrice.

7. Composantes clés, types et dimensions

Le syndrome présente une hétérogénéité d’expression clinique qui s’articule autour de trois pôles majeurs et de dimensions génétiques précises :

• Pôle ophtalmologique :
  • Hypoplasie irienne bilatérale : Présente dès la naissance, se traduisant par des pupilles dilatées, souvent non circulaires, à contour crénelé ou festonné.
  • Persistance de restes pupillaires : Fils ou bandes iridocornéennes et iridolenticulaires reliant le bord de l’iris au cristallin.
  • Atteintes associées : Nystagmus sensorimoteur précoce, photophobie sévère, hypoplasie fovéolaire ou du nerf optique chez certains patients, astigmatisme et amblyopie fonctionnelle.
• Pôle neurologique et moteur :
  • Hypotonie congénitale : Faiblesse du tonus musculaire du tronc observable dès les premières semaines de vie.
  • Ataxie stationnaire ou non progressive : Troubles de l’équilibre, démarche vacillante et dysmétrie qui s’améliorent légèrement avec la maturation mais persistent à l’âge adulte sans dégradation neurodégénérative rapide.
  • Dysarthrie cérébelleuse : Élocution lente, saccadée, explosive et nasonnée.
  • Tremblement d’action et dysdiadococinésie : Difficultés importantes dans l’exécution de gestes complexes ou alternatifs rapides (manipulation d’ustensiles, boutonnage).
• Pôle neuropsychologique et cognitif :
  • Déficit intellectuel : Intensité variable, majoritairement léger à modéré (quotient intellectuel souvent compris entre 50 et 75), parfois subnormal.
  • Troubles exécutifs : Déficits d’inhibition, difficultés de flexibilité mentale et de planification de l’action.
  • Dysfonction visuo-spatiale : Altération de l’organisation spatiale et de la représentation graphique, accentuée par le déficit de vision binoculaire.
  • Retard de langage : Décalage précoce du babillage et de l’acquisition du vocabulaire, contrastant souvent avec une appétence sociale préservée.
• Dimensions génétiques :
  • Forme autosomique dominante (la plus courante) : Liée à des mutations hétérozygotes de novo ciblant principalement le domaine pore ou le domaine de liaison à l’IP3 d’ITPR1.
  • Forme autosomique récessive : Liée à des mutations tronquantes bialléliques héritées de parents porteurs sains (hétérozygotes asymptomatiques), souvent dans un contexte de consanguinité parentale.

8. Exemples et cas illustratifs

Pour illustrer la variabilité clinique et les défis d’accompagnement inhérents à ce syndrome, considérons deux trajectoires cliniques archétypales :

Cas 1 : Léa, diagnostic précoce avec mutation dominante de novo
Léa naît à terme sans complication périnatale. Dès l’âge de deux mois, ses parents remarquent que ses pupilles restent continuellement dilatées et que ses yeux oscillent par de petits mouvements rapides horizontaux (nystagmus). À l’âge de 6 mois, l’examen ophtalmologique révèle une absence partielle du stroma irien avec des bords pupillaires festonnés évoquant immédiatement le syndrome de Gillespie. Léa présente une hypotonie axiale majeure : elle ne tient sa tête qu’à 8 mois et s’assied sans soutien à 18 mois. L’imagerie cérébrale par IRM à 2 ans met en évidence une atrophie prédominante du vermis cérébelleux sans lésion sus-tentorielle. Le séquençage génétique confirme un variant pathogène hétérozygote de novo dans ITPR1. Une prise en charge précoce associant kinésithérapie motrice, rééducation orthoptique pour la basse vision et port de lentilles teintées permet à Léa d’acquérir une marche autonome à 4 ans et demi. Sur le plan cognitif, une évaluation psychométrique à l’âge de 7 ans met en évidence un déficit intellectuel léger (QI à 64) avec une mémoire verbale relativement préservée mais des difficultés majeures en intégration visuo-motrice et en planification exécutive, justifiant une scolarisation en classe spécialisée avec accompagnant.

Cas 2 : Karim, forme récessive avec profil cognitif subnormal
Karim, 16 ans, est issu d’une union consanguine au deuxième degré. Il présente la triade classique avec une ataxie cérébelleuse stable et une hypoplasie irienne bilatérale. Contrairement aux descriptions les plus lourdes de la littérature historique, Karim ne présente pas de déficience intellectuelle globale (QI total mesuré à 82). En revanche, son profil neuropsychologique révèle des altérations caractéristiques du syndrome cérébelleux cognitivo-affectif : difficultés d’inhibition des impulsions, labilité émotionnelle lors de situations d’imprévu et dysfonctionnement de la mémoire de travail lors de résolutions de problèmes complexes. Grâce à des adaptations ergonomiques (écrans agrandis, synthèses vocales, assise stabilisée pour limiter les tremblements cérébelleux), Karim poursuit une formation professionnelle adaptée en informatique, illustrant le potentiel d’évolution positive de cette affection lorsque le suivi multidisciplinaire est mis en place précocement.

9. Mesure, diagnostic et évaluation

La confirmation diagnostique et l’évaluation continue du syndrome d’aniridie, ataxie cérébelleuse et déficit intellectuel reposent sur un protocole clinique, radiologique, génétique et neuropsychologique rigoureux :

• Examen à la lampe à fente et imagerie ophtalmologique : Permet de visualiser avec précision l’hypoplasie irienne avec marges crénelées et restes de membrane fœtale. La tomographie par cohérence optique (OCT) évalue l’architecture maculaire et recherche une éventuelle hypoplasie fovéolaire.
• Neuro-imagerie (IRM cérébrale haute résolution) : L’IRM montre de manière quasi systématique une atrophie cérébelleuse bilatérale et symétrique prédominant sur le vermis, avec élargissement des sillons cérébelleux et du quatrième ventricule. Le tronc cérébral et les hémisphères cérébraux sont généralement préservés sur le plan volumétrique.
• Confirmation génétique moléculaire : Le diagnostic de certitude est apporté par les techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS), par panel de gènes d’ataxies/malformations oculaires ou par séquençage d’exome complet (WES), ciblant le gène ITPR1. Le conseil génétique repose sur la détermination du statut biallélique ou hétérozygote et l’analyse de parentalité.
• Évaluations motrices et ataxiques : Utilisation d’échelles standardisées de sévérité de l’ataxie telles que la Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) ou l’International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS), permettant de suivre la stabilité motrice au fil des années.
• Bilans neuropsychologiques et cognitifs standardisés : Administration de batteries adaptées au double déficit sensoriel et moteur, notamment les échelles d’intelligence de Wechsler (WPPSI, WISC, WAIS) en privilégiant les indices verbaux pour ne pas pénaliser indûment le patient sur les épreuves de vitesse de traitement ou d’assemblage manuel. Des tests exécutifs spécifiques (Tour de Londres, test de Stroop adapté, épreuves de flexibilité) viennent cartographier les atteintes secondaires à la dysconnexion cérébello-corticale.

10. Applications cliniques et portée pratique

La prise en charge des personnes touchées par le syndrome de Gillespie est nécessairement holistique, personnalisée et prolongée dans le temps, mobilisant une équipe pluridisciplinaire coordonnée :

Sur le versant ophtalmologique, la priorité consiste à atténuer les conséquences du déficit sphinctérien de l’iris. Le port permanent de lunettes ou lentilles filtrantes anti-UV teintées ou photochromiques est indispensable pour contrôler la photophobie invalidante. Des aides optiques (téléagrandisseurs, verres grossissants, logiciels de grossissement d’écran) sont déployées pour optimiser le résidu visuel et soutenir les apprentissages scolaires.

Sur le plan de la rééducation motrice, la kinésithérapie précoce combat l’hypotonie axiale, stimule le redressement et entraîne les stratégies compensatoires d’équilibre. L’ergothérapie joue un rôle déterminant dans l’aménagement de l’environnement quotidien et scolaire : mobilier ergonomique assurant un bon maintien postural, aides techniques au repas pour pallier le tremblement intentionnel, utilisation précoce de claviers adaptés ou de commandes vocales pour contourner la dysgraphie ataxique.

Au niveau de l’orthophonie et de la remédiation cognitive, un accompagnement ciblé s’attache à améliorer l’intelligibilité de la parole face à la dysarthrie cérébelleuse et à soutenir le développement lexical et morphosyntaxique. Les interventions neuropsychologiques structurent l’organisation spatio-temporelle, entraînent les fonctions exécutives et fournissent des scénarios sociaux pour réguler l’impulsivité ou l’anxiété induites par la dysfonction cérébello-affective.

11. Recherche contemporaine et données empiriques

Les investigations scientifiques actuelles se concentrent sur la caractérisation fonctionnelle des mutations du gène ITPR1 et sur l’histoire naturelle du syndrome :

Des études récentes publiées dans des revues internationales de génétique et de neurobiologie ont démontré que la localisation précise des mutations au sein de la séquence protéique d’ITPR1 détermine le mécanisme physiopathologique :

• Les variants dominants affectent fréquemment les résidus situés autour du filtre de sélectivité du canal calcique (comme les acides aminés Gly2539 ou Lys2563), agissant par un mécanisme dominant-négatif qui perturbe l’ouverture du canal homotétramérique entier.
• À l’inverse, les formes récessives sont principalement causées par des mutations non-sens ou décalant le cadre de lecture, aboutissant à une dégradation de l’ARNm par le système NMD (nonsense-mediated decay) et à une perte complète d’expression protéique.

Sur le plan longitudinal, les revues systématiques de cohortes (notamment les synthèses de Ciaccio et collaborateurs en 2024) apportent un éclairage clinique crucial : contrairement à de nombreuses autres ataxies héréditaires (telles que les ataxies spinocérébelleuses SCA ou l’ataxie de Friedreich), le syndrome de Gillespie se comporte comme une affection non progressive ou à progression extrêmement lente. Bien que l’atrophie radiologique du cervelet puisse s’accentuer légèrement au cours de l’adolescence, les performances motrices acquises et le fonctionnement cognitif ont tendance à se maintenir, voire à s’améliorer sous l’effet de la plasticité compensatoire du système nerveux central et des apprentissages rééducatifs.

Sur le plan neuropsychologique, les recherches conduites à la suite des observations de Peter Mariën confirment que le profil intellectuel des patients n’est pas celui d’une encéphalopathie diffuse, mais reflète fidèlement la signature d’une déconnexion des boucles cérébello-frontales. Ces résultats encouragent les équipes soignantes à ne pas poser un pronostic intellectuel péjoratif d’emblée et à stimuler intensivement les capacités d’apprentissage métacognitif.

12. Considérations socioculturelles et diversité

Le retentissement d’une maladie rare associant handicap visuel, moteur et cognitif varie sensiblement selon les contextes socioculturels, les systèmes d’accès aux soins de santé et la représentation sociale du handicap.

L’apparence oculaire des patients, caractérisée par des pupilles dilatées en permanence et d’aspect inhabituel, expose fréquemment les enfants et adolescents au regard inquisiteur d’autrui ou à des représentations erronées (assimilation de la mydriase à la prise de substances toxiques, regard perçu comme étrange ou absent). Ces éléments peuvent accentuer l’isolement social et aggraver les difficultés de socialisation.

Dans les pays à faible niveau de revenu où le séquençage génétique de pointe est inaccessible, le syndrome demeure sous-diagnostiqué ou souvent confondu avec des formes classiques d’infirmité motrice cérébrale consécutive à une anoxie néonatale ou avec des formes d’aniridie associée à la tumeur de Wilms, conduisant à des bilans rénaux itératifs inutiles et anxiogènes.

La consanguinité parentale, prévalente dans certaines régions du globe (Moyen-Orient, Afrique du Nord, certaines communautés isolées), favorise l’émergence des formes autosomiques récessives du syndrome. Dans ces contextes, le conseil génétique doit être délivré avec une grande sensibilité culturelle, en favorisant l’accès à un dépistage éclairé des porteurs hétérozygotes au sein des familles à risque sans induire de culpabilisation.

13. Controverses, débats critiques et limites

Bien que des consensus majeurs aient émergé depuis l’identification d’ITPR1, plusieurs questions continuent de susciter des discussions passionnées dans la communauté scientifique :

• Universalité de la déficience intellectuelle : Le troisième volet de la triade historique (le « déficit intellectuel ») est aujourd’hui contesté dans sa nature systématique. Plusieurs publications récentes font état de patients porteurs de mutations canoniques d’ITPR1 présentant une aniridie typique et une ataxie motrice, mais conservant des capacités intellectuelles générales dans la moyenne normale. Certains auteurs proposent ainsi de renommer l’affection « syndrome aniridie-ataxie cérébelleuse avec ou sans trouble neurodéveloppemental », afin de ne pas enfermer les patients dans un pronostic déficitaire a priori.
• Le continuum allélique ITPR1 : Une controverse nosologique concerne la séparation entre le syndrome de Gillespie et d’autres affections causées par des variants d’ITPR1, en particulier l’ataxie spinocérébelleuse de type 29 (SCA29, une ataxie congénitale non évolutive sans aniridie) et l’ataxie spinocérébelleuse de type 15 (SCA15, progressive et à début tardif chez l’adulte). La frontière entre SCA29 et Gillespie est parfois ténue, certains patients atteints de SCA29 présentant des anomalies pupillaires subtiles non reconnues d’emblée.
• Mécanismes de la spécificité tissulaire de l’aniridie : Pourquoi des mutations du canal ITPR1, ubiquitaire dans l’organisme et particulièrement abondant dans tout le cerveau, n’induisent-elles une malformation que dans l’iris et le cervelet, tout en épargnant globalement la rétine, le cœur ou le squelette chez l’immense majorité des patients ? Les hypothèses actuelles invoquent des mécanismes de redondance fonctionnelle impliquant les isoformes IP3R2 et IP3R3 dans les autres tissus, mais les voies biochimiques précises demeurent incomplètement élucidées.

14. Termes associés et distinctions conceptuelles

Pour éviter les erreurs diagnostiques aux lourdes conséquences thérapeutiques, le syndrome de Gillespie doit être rigoureusement distingué de plusieurs affections frontières :

• Syndrome WAGR (OMIM #194072) : Syndrome de délétion génique contiguë en 11p13 emportant les gènes PAX6 et WT1. Il associe aniridie complète ou subtotale, tumeur de Wilms (néphroblastome), anomalies génito-urinaires et retard mental. Contrairement au syndrome de Gillespie, l’aniridie y est de morphologie classique sans bordure festonnée spécifique, il n’y a pas d’ataxie cérébelleuse primitive, et le risque carcinologique rénal exige une surveillance échographique tous les 3 mois.
• Aniridie isolée liée à PAX6 : Transmission autosomique dominante classique. Présente une absence complète ou subtotale d’iris, associée à une kératopathie aniridique, un glaucome précoce et des cataractes, anomalies qui sont quasi systématiquement absentes dans le syndrome de Gillespie. Le développement neurologique y est normal.
• Ataxie spinocérébelleuse type 29 (SCA29) : Également causée par des mutations hétérozygotes d’ITPR1. Se manifeste par une ataxie cérébelleuse congénitale non progressive avec retard psychomoteur, mais les anomalies de l’iris sont totalement absentes.
• Syndrome de Marinesco-Sjögren : Affection autosomique récessive liée à des mutations du gène SIL1, caractérisée par une ataxie cérébelleuse congénitale et un déficit intellectuel, mais associée à une cataracte congénitale bilatérale (et non une aniridie) et une myopathie périphérique.
• Ataxie-télangiectasie (syndrome de Louis-Bar) : Ataxie cérébelleuse progressive avec télangiectasies oculaires (dilatations vasculaires de la conjonctive et non agénésie de l’iris), déficit immunitaire mixte et instabilité chromosomique due à des mutations de ATM.

15. Synthèse et points clés

Le syndrome d’aniridie, ataxie cérébelleuse et déficit intellectuel (syndrome de Gillespie) demeure une entité majeure de la neuro-ophtalmologie syndromique. Ses caractéristiques fondamentales s’articulent ainsi :

• Triade pathognomonique : Hypoplasie irienne bilatérale avec pupilles d’aspect festonné, ataxie cérébelleuse précoce non progressive et profil cognitif variable souvent dominé par le syndrome cérébelleux cognitivo-affectif.
• Base génétique identifiée : Mutations monoalléliques (dominantes de novo) ou bialléliques (récessives) dans le gène ITPR1 (3p26.1), régulateur fondamental de la signalisation calcique intracellulaire dans les cellules de Purkinje et les tissus iriens embryonnaires.
• Caractère stationnaire de l’ataxie : Contrairement à la majorité des ataxies neurodégénératives, le déficit moteur cérébelleux n’évolue pas vers une détérioration inexorable, offrant un potentiel substantiel de progrès fonctionnels par la rééducation adaptée.
• Prise en charge intégrée : Nécessité impérative d’une approche multidisciplinaire associant correction visuelle (protection anti-UV, filtres pour la photophobie), kinésithérapie motrice, ergothérapie, orthophonie et aménagements neuropsychologiques des apprentissages.

Références

• Ciaccio, C., Taddei, M., Pantaleoni, C., Grisoli, M., Di Bella, D., Magri, S., Taroni, F., & D’Arrigo, S. (2024). Phenotypic spectrum and natural history of Gillespie syndrome: An updated literature review with 2 new cases. The Cerebellum, 23(5), 1845–1856. https://doi.org/10.1007/s12311-024-01733-7
• Gerber, S., Alzayady, K. J., Burglen, L., Brémond-Gignac, D., Marchesin, V., Roche, O., Rio, M., Funalot, B., Calmon, R., Durr, A., Gil-da-Silva-Lopes, V. L., Ribeiro Bittar, M. F., Orssaud, C., Héron, B., Ayoub, E., Berquin, P., Bahi-Buisson, N., Bole, C., Masson, C., Munnich, A., … Fares Taie, L. (2016). Recessive and dominant de novo ITPR1 mutations cause Gillespie syndrome. The American Journal of Human Genetics, 98(5), 971–980. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.03.004
• Gillespie, F. D. (1965). Aniridia, cerebellar ataxia, and oligophrenia in siblings. Archives of Ophthalmology, 73(3), 338–341. https://doi.org/10.1001/archopht.1965.00970030340008
• Hall, H. N., Williamson, K. A., & FitzPatrick, D. R. (2019). The genetic architecture of aniridia and Gillespie syndrome. Human Genetics, 138(8–9), 881–898. https://doi.org/10.1007/s00439-018-1934-8
• Mariën, P., Baillieux, H., De Smet, H. J., Engelborghs, S., Wilssens, I., Paquier, P., & De Deyn, P. P. (2008). Cognitive, linguistic and affective disturbances in Gillespie syndrome: A case study. Neurocase, 14(4), 305–318. https://doi.org/10.1080/13554790802377313
• McEntagart, M., Williamson, K. A., Rainger, J. K., FitzPatrick, D. R., Verloes, A., & European Gillespie Syndrome Consortium. (2016). A mutational hotspot in ITPR1 causes Gillespie syndrome with evidence of partial dominant-negative effect. The American Journal of Human Genetics, 98(5), 981–992. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.03.018
• Schmahmann, J. D., & Sherman, J. C. (1998). The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain, 121(4), 561–579. https://doi.org/10.1093/brain/121.4.561