Gène COMT : Clé génétique de la dopamine

Le gène COMT constitue l’un des biomarqueurs les plus étudiés à l’intersection de la neurobiologie moléculaire, des neurosciences cognitives et de la psychopathologie contemporaine. En régissant la dégradation enzymatique des catécholamines au sein des réseaux neuronaux corticaux, cette séquence génétique orchestre l’équilibre dynamique entre stabilité exécutive et flexibilité adaptative face aux stresseurs environnementaux.

Gène COMT (Catéchol-O-méthyltransférase)

1. Définition concise

Le gène COMT désigne la séquence d’acide désoxyribonucléique située sur le bras long du chromosome 22 humain (locus 22q11.21), codant pour l’enzyme catéchol-O-méthyltransférase. Cette enzyme joue un rôle catalytique fondamental dans l’inactivation métabolique des neurotransmetteurs catécholaminergiques, principalement la dopamine, l’épinéphrine et la norépinéphrine, par le transfert d’un groupe méthyle à partir de la S-adénosylméthionine vers un groupe hydroxyle du cycle catéchol.

Dans le domaine de la psychologie et de la neuropsychiatrie, le gène COMT est particulièrement réputé pour son polymorphisme nucléotidique simple fonctionnel (SNP rs4680, communément appelé Val158Met). Cette variation allique module directement la clairance dopaminergique au sein du cortex préfrontal, influençant de manière déterminante les fonctions exécutives, la régulation de l’affectivité, la tolérance à la douleur et la vulnérabilité individuelle aux troubles psychiatriques.

2. Étymologie et origine linguistique

L’acronyme COMT dérive de la désignation biochimique anglo-saxonne Catechol-O-Methyltransferase, francisée en catéchol-O-méthyltransférase. Le mot « catéchol » trouve son origine linguistique dans le terme botanique « cachou » (du malais kāchu via le portugais), substance résineuse astringente extraite de l’Acacia catechu, dont la distillation a permis d’isoler pour la première fois le pyrocatechol (ortho-dihydroxybenzène). Le préfixe « O- » spécifie chimiquement l’atome d’oxygène sur lequel s’effectue la substitution.

Le terme « méthyl » est forgé à partir du grec ancien methy (vin, boisson fermentée) et hylē (bois, matière), initialement combinés dans l’appellation de l’alcool méthylique (esprit de bois). Enfin, le suffixe fonctionnel « -ase » est la désinence enzymologique internationale introduite pour caractériser les biocatalyseurs. Le gène hérite logiquement de la nomenclature de la protéine qu’il encode, s’inscrivant dans la terminologie standardisée par le comité de nomenclature des gènes HUGO (HGNC).

3. Prononciation et forme grammaticale

Sur le plan phonétique, l’acronyme se prononce généralement sous la forme de lettres individualisées [se.o.ɛm.te] dans la francophonie médicale et universitaire, bien que la forme tronquée syllabique [kɔmt] (« comte ») soit fréquemment employée par calque de l’usage anglo-saxon. En termes morphosyntaxiques, il s’agit d’un substantif masculin (« le gène COMT », « le variant COMT »), invariable sous sa forme siglaire.

L’usage lexical en génétique comportementale associe couramment le gène à ses polymorphismes spécifiques, formulés au moyen d’adjectifs ou de compléments du nom : « le polymorphisme Val158Met du gène COMT », « les allèles Met et Val », ou encore la déclinaison des génotypes diplotypiques : « homozygote Met/Met », « hétérozygote Val/Met » et « homozygote Val/Val ».

4. Explication conceptuelle détaillée

Pour appréhender la portée neuropsychologique du gène COMT, il convient d’analyser l’architecture biochimique du recyclage dopaminergique. Contrairement au striatum, où la terminaison du signal dopaminergique est principalement assurée par la recapture rapide via le transporteur de la dopamine (DAT), le cortex préfrontal exprime une densité extrêmement faible de transporteurs DAT. En conséquence, la dégradation enzymatique par la COMT devient le principal mécanisme responsable de l’élimination de la dopamine intrasynaptique dans les circuits cérébraux sous-tendant les fonctions exécutives supérieures.

Le gène COMT génère deux isoformes protéiques majeures par l’intermédiaire de promoteurs alternatifs : une forme soluble cytosolique (S-COMT), prédominante dans les tissus périphériques tels que le foie, les reins et les hématies, et une forme liée aux membranes (MB-COMT), majoritairement exprimée au sein du système nerveux central, notamment au niveau postsynaptique et dans les cellules gliales. C’est l’activité de cette forme membranaire qui gouverne la cinétique de neutralisation des catécholamines cérébrales.

La variation allique la plus étudiée du gène COMT (rs4680) réside au niveau du codon 158 (ou 108 dans la forme soluble), où une transition nucléotidique de la guanine vers l’adénine entraîne la substitution d’une valine par une méthionine. Cette substitution d’acide aminé altère la thermostabilité de la protéine à température corporelle physiologique (37 °C). L’enzyme codée par l’allèle Met présente une instabilité conformationnelle entraînant une activité catalytique réduite de trois à quatre fois par rapport à l’enzyme codée par l’allèle Val.

En vertu de cette variation catalytique, les individus porteurs de l’allèle Met métabolisent la dopamine préfrontale beaucoup plus lentement, ce qui engendre des concentrations toniques de dopamine plus élevées dans la fente synaptique préfrontale. À l’inverse, les porteurs de l’allèle Val dégradent rapidement le neurotransmetteur, maintenant un taux basal plus bas. Ce différentiel neurochimique génère des conséquences cognitives majeures, modélisées sous la forme d’une courbe en U inversé de la performance dopaminergique préfrontale.

5. Développement historique

La découverte de la catéchol-O-méthyltransférase remonte à la fin des années 1950. C’est en 1957 que le biochimiste américain Julius Axelrod identifie et purifie l’enzyme à partir de tissu hépatique de rat, démontrant son rôle dans l’O-méthylation des catécholamines en présence de magnésium et de S-adénosylméthionine. Ces travaux pionniers ont valu à Axelrod le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1970 pour ses découvertes sur les mécanismes de recapture et d’inactivation des neurotransmetteurs.

Durant plusieurs décennies, la recherche s’est focalisée sur le rôle pharmacologique périphérique de l’enzyme, notamment dans le métabolisme de la L-DOPA utilisée pour traiter la maladie de Parkinson. La caractérisation moléculaire du gène COMT humain et le séquençage de son locus sur le chromosome 22 ont été accomplis au début des années 1990. L’identification du polymorphisme fonctionnel Val158Met par Lotta et ses collaborateurs en 1995 a marqué le véritable tournant des neurosciences moléculaires modernes.

À l’orée du XXIe siècle, l’équipe menée par Daniel Weinberger au National Institute of Mental Health (NIMH) a publié une étude séminale en 2001 démontrant l’association directe entre l’allèle Val du gène COMT, une activité enzymatique accrue, un déficit de la mémoire de travail et une altération du traitement neuronal dans le cortex préfrontal chez des patients schizophrènes et leurs apparentés sains. Cette publication a catalysé une explosion de travaux en neuroimagerie génétique, érigeant le gène COMT en modèle d’étude de l’architecture génétique de la cognition humaine.

6. Fondements théoriques

Le gène COMT s’inscrit au cœur de plusieurs théories neurobiologiques et psychologiques dominantes. La première est l’hypothèse du U inversé proposée à l’origine par Robert Yerkes et John Dodson en psychologie générale, puis formalisée au niveau neurochimique par Patricia Goldman-Rakic et ses collègues. Selon ce modèle, les performances cognitives préfrontales sont optimales sous un niveau intermédiaire de stimulation des récepteurs dopaminergiques D1. Un déficit (associé à une activité enzymatique excessive) ou un excès (associé à un stress aigu sur un fond dopaminergique déjà haut) précipite un effondrement des capacités de mémoire de travail et de flexibilité mentale.

Le second paradigme théorique majeur est le modèle « Guerrier contre Inquiet » (Warrior versus Worrier hypothesis), développé par David Goldman et ses collaborateurs en 2005. Ce modèle postule une divergence adaptative évolutive des allèles du gène COMT :

• Le phénotype « Inquiet » (allèle Met) : Bénéficiant d’une dopamine préfrontale élevée au repos, les porteurs Met démontrent une mémoire de travail supérieure, une concentration exécutive accrue et un traitement de l’information complexe plus efficace dans un environnement calme. Cependant, sous l’effet d’un stress aigu, la libération massive de catécholamines sature les récepteurs D1 et dégrade leurs performances, les prédisposant à l’anxiété et à la rumination mentale.
• Le phénotype « Guerrier » (allèle Val) : Caractérisés par une clairance dopaminergique rapide, ces individus manifestent des performances exécutives basales légèrement inférieures en conditions neutres. En revanche, confrontés à des situations de menace, de danger extrême ou de surcharge cognitive stressante, l’élévation des catécholamines amène leur signalisation dopaminergique vers l’optimum fonctionnel du U inversé, leur conférant un sang-froid et une résistance accrue au stress opérationnel.

Enfin, le concept d’endophénotype, théorisé par Irving Gottesman, mobilise abondamment le gène COMT. Les polymorphismes du gène ne codent pas directement pour des tableaux nosographiques complexes comme la schizophrénie ou le trouble bipolaire, mais régulent des phénotypes intermédiaires mesurables : l’activité électrophysiologique frontale, l’activation hémodynamique en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et l’efficience de la mémoire de travail.

7. Composantes clés, types et dimensions

L’analyse du gène COMT requiert une décomposition structurale, moléculaire et phénotypique précise :

• Architecture chromosomique et génique : Le gène s’étend sur environ 27 kilobases sur le chromosome 22q11.21. Il comprend six exons, dont les exons 1 et 2 sont non codants, le site d’initiation de la traduction de la MB-COMT se situant dans l’exon 3 et celui de la S-COMT dans l’exon 4.
• Polymorphismes fonctionnels majeurs :
  • rs4680 (Val158Met) : Substitution G-vers-A résultant en une activité enzymatique quadruple chez les homozygotes Val/Val par rapport aux homozygotes Met/Met.
  • rs4818 et rs6269 : Variants synonymes et introniques modulant la stabilité de l’ARN messager et la structure secondaire de la molécule, régulant ainsi l’efficacité de la traduction indépendamment du site catalytique.
  • Haplotypes à activité combinée : La combinaison de plusieurs SNP forme des haplotypes classés en basse (LPS), moyenne (APS) et haute (HPS) sensibilité à la douleur et activité enzymatique.
• Spectre des fonctions neurocognitives associées :
  • Stabilité cognitive : Maintien robuste des représentations mentales actives dans la mémoire de travail, optimisé par l’allèle Met.
  • Flexibilité cognitive : Capacité à déplacer rapidement l’attention et à actualiser les règles opératoires face aux stimuli changeants, favorisée par l’allèle Val.
  • Régulation émotionnelle et hédonique : Traitement de la récompense et extinction de la peur conditionnée médiés par les voies cortico-limbiques.
  • Nociception : Modulation de la densité des récepteurs opioïdes mu centraux, conférant aux allèles à faible activité une sensibilité accrue aux stimuli algiques.

8. Exemples et cas illustratifs

Afin de concrétiser l’impact de cette architecture génétique, examinons deux profils phénotypiques types fréquemment observés en clinique neuropsychologique et en recherche translationnelle :

Cas clinique A : Profil « Met/Met » (Haute dopamine préfrontale basale)
Alexandre, 28 ans, ingénieur en informatique, consulte pour une symptomatologie anxieuse généralisée et des épisodes d’insomnie d’endormissement. Aux épreuves neuropsychologiques standardisées (Test de classement de cartes du Wisconsin, tâche de n-back), Alexandre présente des scores remarquables en mémoire de travail et en raisonnement abstrait en laboratoire, faisant preuve d’une concentration soutenue hors du commun. Néanmoins, lors de soutenances d’urgence sous haute pression hiérarchique, il rapporte une sensation de « brouillard mental », des ruminations incontrôlables et une incapacité soudaine à structurer ses réponses. Sur le plan somatique, Alexandre présente une intolérance marquée aux stimuli douloureux (soins dentaires décrits comme intolérables). Ce tableau illustre la vulnérabilité au stress aigu et l’hypersensibilité nociceptive consécutives à une clairance lente des catécholamines.

Cas clinique B : Profil « Val/Val » (Basse dopamine préfrontale basale)
Béatrice, 35 ans, pilote de ligne et instructrice de vol, est évaluée dans le cadre d’un protocole sur les prises de décision en milieu critique. Lors des évaluations cognitives de routine en environnement calme, Béatrice manifeste une distractibilité légère et un besoin récurrent de sollicitations externes pour maintenir son engagement attentionnel. En revanche, placée dans un simulateur de vol confronté à une défaillance multiréseau combinée à des turbulences sévères, ses performances s’élèvent considérablement : son temps de réaction diminue, son calme émotionnel reste intact et ses décisions d’urgence sont optimales. Ce profil correspond à une élimination enzymatique rapide de la dopamine, permettant d’absorber la décharge noradrénergique et dopaminergique du stress sans basculer dans la surcharge cognitive.

9. Mesure et évaluation

L’évaluation des mécanismes sous-tendus par le gène COMT mobilise un ensemble méthodologique rigoureux allant de la biologie moléculaire à la psychométrie expérimentale :

Au niveau moléculaire, le génotypage s’effectue généralement par réaction en chaîne par polymérase (PCR) suivie d’une discrimination allélique par sondes TaqMan, de polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) ou de séquençage à haut débit (NGS). Ces méthodes permettent d’assigner sans ambiguïté les statuts Val/Val, Val/Met ou Met/Met à partir d’échantillons salivaires ou sanguins.

Au niveau fonctionnel cérébral, l’impact du gène COMT est couramment mesuré par :

• L’IRM fonctionnelle (IRMf) : Évaluation du signal BOLD (dépendance du niveau d’oxygène sanguin) dans le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex cingulaire antérieur durant des paradigmes de mémoire de travail (ex. tâche du N-Back). Les porteurs de l’allèle Val manifestent typiquement une « inefficience corticale », nécessitant une activation hémodynamique plus étendue pour atteindre les mêmes performances que les porteurs Met.
• L’électroencéphalographie quantitative (EEG) : Mesure des potentiels évoqués cognitifs, singulièrement la négativité liée à l’erreur (ERN) et l’onde P300, qui reflètent la surveillance de l’action et l’allocation des ressources attentionnelles.
• La tomographie par émission de positons (TEP) : Utilisation de radioligands spécifiques des récepteurs D1, D2 ou de la synthèse de la fluorodopa pour cartographier in vivo la biodisponibilité catécholaminergique.

Au niveau comportemental, les batteries neuropsychologiques évaluent l’équilibre entre flexibilité et stabilité : la tâche de Stroop, le test de classement de cartes du Wisconsin (WCST), le test d’attention soutenue (CPT) et des épreuves de tolérance à la douleur (comme le test d’immersion dans l’eau glacée, Cold Pressor Task).

10. Applications et portée pratique

Les implications pratiques de la caractérisation du gène COMT s’étendent à plusieurs disciplines cliniques et appliquées :

Psychiatrie et psychopharmacologie de précision : Le polymorphisme Val158Met sert de modulateur de la réponse thérapeutique aux traitements psychotropes. Par exemple, l’efficacité des psychostimulants (comme le méthylphénidate) dans le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) varie selon le profil génétique du patient : les porteurs de l’allèle Val, ayant un déficit relatif de dopamine préfrontale, répondent souvent plus favorablement à ces molécules qui bloquent la recapture de la dopamine, restaurant ainsi un fonctionnement cortical optimal. De même, la réponse aux antidépresseurs sérotoninergiques et dopaminergiques, ainsi qu’aux antipsychotiques atypiques, présente des modulations statistiquement significatives selon le génotype COMT.

Médecine de la douleur et anesthésiologie : En raison de son impact sur la densité des récepteurs opioïdes et le traitement central des stimuli nociceptifs, le profil COMT éclaire la variabilité interindividuelle de la douleur chronique (notamment dans la fibromyalgie et le syndrome douloureux myofascial temporomandibulaire). Les patients porteurs de l’allèle Met ou d’haplotypes à basse activité enzymatique expriment une sensibilité douloureuse plus aiguë et requièrent des ajustements posologiques spécifiques lors de la prise en charge analgésique postopératoire.

Psychologie du sport et ergonomie organisationnelle : Dans le cadre de la sélection et de l’entraînement des personnels intervenant dans des environnements extrêmes (militaires, forces de sécurité, chirurgiens, athlètes d’élite), la compréhension de la modulation génétique face au stress guide les programmes d’entraînement en biofeedback et de régulation cognitive, personnalisant les interventions psychologiques en fonction des styles innés d’adaptation neurochimique.

11. Recherche et données empiriques

L’accumulation des données issues d’études d’association pangénomique (GWAS) et de méta-analyses a profondément affiné la perception du gène COMT au cours des deux dernières décennies.

Les méta-analyses conduites sur les performances exécutives (notamment celles de Barnett et al., 2007, et de Minzenberg et al., 2011) ont confirmé que l’allèle Met est associé à un avantage statistiquement significatif mais de petite taille d’effet sur les épreuves mesurant la mémoire de travail et la mémoire déclarative verbale. Cette subtilité illustre le caractère hautement polygénique de l’intelligence humaine et de la cognition : le gène COMT n’agit pas isolément, mais en interaction épistatique complexe avec d’autres gènes dopaminergiques comme le DAT1 (SLC6A3), les récepteurs DRD2 et DRD4, ou encore le gène du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF).

En psychopathologie, la méta-analyse pionnière de Caspi et collaborateurs (2005) a révélé une interaction gène-environnement fondamentale : la consommation de cannabis à l’adolescence augmente drastiquement le risque de développer un trouble psychotique à l’âge adulte spécifiquement chez les individus porteurs de l’allèle Val du gène COMT, suggérant une vulnérabilité accrue aux perturbations dopaminergiques exogènes induites par le tétrahydrocannabinol (THC) sur un cortex préfrontal hypodopaminergique instable.

Concernant les troubles affectifs, plusieurs cohortes démontrent une association entre l’homozygotie Met/Met et un biais attentionnel négatif accru envers les visages menaçants sous IRMf, corrélée à une plus grande réactivité de l’amygdale. Cependant, la recherche contemporaine insiste sur la grande dispersion des résultats, appelant à considérer les modifications épigénétiques, telles que la méthylation de l’ADN du promoteur de COMT induite par les traumatismes infantiles, qui peuvent masquer ou inverser les effets attendus du code nucléotidique de base.

12. Considérations culturelles et transculturelles

Les fréquences alliques du polymorphisme Val158Met ne sont pas uniformément réparties à l’échelle planétaire, soulevant d’importantes questions en génétique des populations et en anthropologie biologique. Dans les populations d’ascendance européenne caucasienne, la distribution des allèles Val et Met est remarquablement équilibrée (environ 50 % de Val et 50 % de Met), maintenant une prévalence hétérozygote importante.

En revanche, dans les populations d’Asie de l’Est (notamment d’ascendance chinoise, japonaise et coréenne), l’allèle Val est largement dominant, sa fréquence atteignant 70 à 80 %, l’allèle Met étant nettement plus minoritaire. Dans certaines populations autochtones des Amériques ou d’Afrique subsaharienne, l’allèle Val prédomine également de façon quasi exclusive. Ces disparités géographiques suggèrent que des pressions de sélection naturelle différentielles ont pu favoriser l’un ou l’autre de ces phénotypes cognitivo-émotionnels selon les contraintes écologiques, climatiques et sociales historiques.

Ces variations imposent une prudence méthodologique absolue lors de l’interprétation des études d’association génétique transculturelles. Un profil neuropsychologique associé au variant Met dans un échantillon nord-américain ou européen ne peut être transposé sans contrôle rigoureux de la stratification de population dans une cohorte asiatique ou africaine, sous peine d’artefacts d’échantillonnage.

13. Critiques, débats et limites

Malgré l’abondance de la littérature consacrée au gène COMT, plusieurs critiques scientifiques substantielles jalonnent son étude :

Le réductionnisme génétique : La critique épistémologique majeure dénonce la simplification excessive consistant à réduire des comportements humains d’une infinie complexité — comme l’intelligence générale, le courage ou l’anxiété existentielle — à un seul polymorphisme nucléotidique. Le modèle binaire « guerrier contre inquiet » présente une indéniable valeur heuristique et pédagogique, mais il masque la réalité d’un cerveau fonctionnant par intégration de réseaux neuronaux distribués gouvernés par des milliers de loci interagissant de façon non linéaire.

La crise de la réplicabilité : Comme de nombreux candidats génétiques phares des années 1990-2000, plusieurs associations directes entre le gène COMT et des entités cliniques complexes (comme la schizophrénie ou la dépression majeure) ont échoué à atteindre le seuil de signification statistique pangénomique ($p < 5 imes 10^{-8}$) au sein des méga-cohortes GWAS actuelles. Les chercheurs soulignent que si le gène modifie sans conteste la clairance de la dopamine préfrontale, sa contribution à la variance globale du risque psychiatrique reste très modeste.

Complexité haplotypique et épigénétique : Se focaliser exclusivement sur le SNP rs4680 induit un biais de simplification. D’autres polymorphismes du même gène (rs4818, rs4633) modulent significativement la stabilité traductionnelle de l’enzyme. De plus, le niveau d’expression du gène COMT est régulé par les hormones sexuelles : les œstrogènes diminuent la transcription du gène COMT, ce qui explique en partie les différences sexuelles observées dans le métabolisme de la dopamine et la sensibilité au stress, un facteur souvent négligé dans les protocoles initiaux non stratifiés par sexe.

14. Termes connexes et distinctions

Pour éviter toute ambiguïté conceptuelle en neurobiologie comportementale, il convient de distinguer le gène COMT de notions périphériques fréquemment confondues :

• COMT vs DAT (SLC6A3) : Le gène COMT produit une enzyme catalytique responsable de la dégradation chimique des catécholamines, prépondérante dans le cortex préfrontal. Le DAT est une protéine membranaire de recapture qui réabsorbe activement la dopamine intacte dans la fente synaptique, prédominante dans le corps strié et le mésencéphale.
• COMT vs MAO (Monoamine Oxydase) : La COMT catalyse spécifiquement l’O-méthylation des catéchols. Les enzymes MAO-A et MAO-B réalisent la désamination oxydative des monoamines (sérotonine, dopamine, noradrénaline) au niveau mitochondrial intracellulaire. Leur champ d’action biochimique et leur distribution subcellulaire sont distincts.
• Allèle Val vs Allèle Met : L’allèle Val (Valine) code pour l’enzyme thermostable à haute activité (dégradation rapide de la dopamine, stabilité sous stress). L’allèle Met (Méthionine) code pour l’enzyme thermolabile à basse activité (dopamine basale accrue, performances de mémoire de travail supérieures au repos mais sensibilité accrue au stress).
• Syndrome de microdélétion 22q11.2 (Syndrome vélo-cardio-facial) : Perte physique chromosomique d’un segment de 3 mégabases englobant plus de 30 gènes, dont le gène COMT entier. Ce trouble neurodéveloppemental sévère entraîne des malformations congénitales et un risque de schizophrénie multiplié par trente, ne devant pas être confondu avec le simple polymorphisme fonctionnel d’un seul nucléotide du gène.

15. Résumé et points clés à retenir

Le gène COMT incarne le lien fondamental entre le code génétique, la modulation neurochimique de la dopamine préfrontale et les processus cognitifs et émotionnels :

• Il régule la dégradation enzymatique de la dopamine au niveau du cortex préfrontal, zone dépourvue de transporteurs de recapture efficaces.
• Le polymorphisme Val158Met (rs4680) module drastiquement l’activité de l’enzyme : la valine confère une activité catalytique élevée (basse dopamine corticale), tandis que la méthionine entraîne une activité faible (haute dopamine corticale).
• Selon le modèle du U inversé, l’allèle Met optimise la mémoire de travail et la stabilité de l’attention en milieu calme, mais expose à l’anxiété et à la saturation sous stress aigu (« profil inquiet »).
• L’allèle Val confère une meilleure résistance au stress et une flexibilité adaptative face aux crises environnementales (« profil guerrier »).
• Son action ne s’exerce jamais isolément, mais s’articule avec d’autres systèmes de neurotransmission, des régulations hormonales (œstrogènes) et des facteurs épigénétiques façonnés par l’environnement précoce.

Références

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• Barnett, J. H., Jones, P. B., Robbins, T. W., & Müller, U. (2007). Effects of the catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism on executive function: a meta-analysis of the Wisconsin Card Sort Test in schizophrenia and healthy controls. Molecular Psychiatry, 12(5), 502–509. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001973
• Caspi, A., Moffitt, T. E., Cannon, M., McClay, J., Murray, R., Harrington, H., Taylor, A., Arseneault, L., Williams, B., Braithwaite, A., Poulton, R., & Craig, I. W. (2005). Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biological Psychiatry, 57(10), 1117–1127. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.01.026
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