COMT : Régulateur de la dopamine cérébrale

La régulation fine des neurotransmetteurs catécholaminergiques constitue le socle fondamental des fonctions cognitives supérieures, de la flexibilité comportementale et de la réactivité émotionnelle humaine. Au cœur de cette machinerie neurochimique, la catéchol-O-méthyltransférase se distingue comme l’un des mécanismes enzymatiques les plus déterminants du cortex préfrontal. Comprendre son fonctionnement, ses variantes génétiques et ses implications cliniques permet d’éclairer la frontière complexe reliant la biologie moléculaire aux processus psychologiques fondamentaux.

Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)

1. Définition concise

La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) est une enzyme ubiquitaire responsable de l’inactivation et de la dégradation métabolique des catécholamines, incluant principalement la dopamine, la noradrénaline et l’adrénaline, par le transfert d’un groupement méthyle provenant de la S-adénosyl-L-méthionine vers un groupe hydroxyle du noyau catéchol. Dans le système nerveux central, elle constitue l’acteur prépondérant de la clairance synaptique de la dopamine au sein du cortex préfrontal, une région cérébrale caractérisée par une faible expression du transporteur membranaire de la dopamine (DAT).

Sur le plan psychologique et neuroscientifique, la COMT est conceptualisée non seulement comme une entité catalytique, mais également comme un modulateur génétique critique des fonctions exécutives, de la mémoire de travail, de la sensibilité au stress et de la vulnérabilité aux psychopathologies. Le polymorphisme fonctionnel de son gène sous-tend d’importantes variations interindividuelles dans le traitement de l’information cognitive et la régulation affective.

2. Étymologie et origine linguistique

L’appellation « catéchol-O-méthyltransférase » dérive d’une nomenclature biochimique internationale rigoureuse. Le terme « catéchol » provient du mot « cachou » (issu du malais katchu), une résine tannique astringente extraite de l’acacia dont la distillation a permis d’isoler pour la première fois le pyrocatechol (1,2-dihydroxybenzène), caractérisé par un cycle benzénique porteur de deux groupements hydroxyles adjacents.

Le préfixe « O-méthyl » spécifie que la réaction de transfert cible l’atome d’oxygène de l’une des fonctions phénoliques du cycle catéchol. Enfin, le suffixe « transférase » découle du latin transferre (transporter d’un lieu à un autre) et du suffixe enzymologique universel « -ase », désignant l’action de déplacer un groupement chimique d’une molécule donneuse vers un substrat accepteur. Découverte et baptisée par Julius Axelrod à la fin des années 1950, l’enzyme a conservé son acronyme international COMT dans la totalité de la littérature biomédicale francophone et mondiale.

3. Prononciation et forme grammaticale

En français académique, le terme s’énonce phonétiquement sous sa forme complète [ka.te.kɔl.o.me.til.tʁɑ̃s.fe.ʁaz] ou, plus fréquemment dans les échanges scientifiques, par l’acronyme prononcé lettre par lettre [se.o.ɛm.te] ou sous forme de mot phonétique continu [kɔmt]. Il s’agit d’un nom commun féminin (« une catéchol-O-méthyltransférase »), bien que l’on se réfère conventionnellement à « la COMT » pour désigner à la fois la classe enzymatique et la protéine membranaire ou soluble humaine.

Dans la littérature génétique et neuropsychologique, le terme s’emploie également en tant que substantif épithète ou modificateur génomique, comme dans « le gène COMT » (dans ce cas typographié en italique selon les conventions internationales d’écriture des gènes), « l’activité COMT », ou encore « le génotype COMT Val158Met ».

4. Explication conceptuelle détaillée

Pour appréhender le rôle psychologique et neurobiologique de la COMT, il est impératif de comprendre l’architecture différentielle de la recapture des catécholamines à travers le cerveau. Dans les structures sous-corticales, telles que le striatum, la terminaison du signal dopaminergique est assurée de manière ultra-rapide par le transporteur membranaire de la dopamine (DAT), qui repompe activement le neurotransmetteur dans le neurone présynaptique. En revanche, dans le cortex préfrontal, l’expression du DAT est extrêmement clairsemée, laissant à la dégradation enzymatique extracellulaire par la COMT un rôle prépondérant : l’enzyme y orchestre plus de 60 % de la clairance de la dopamine synaptique.

Cette spécificité anatomique confère à la COMT une position de pivot dans la physiologie cognitive. En modulant la vitesse à laquelle la dopamine est dégradée dans la fente synaptique préfrontale, la COMT régule le rapport signal/bruit neuronal indispensable à la focalisation attentionnelle, à la maintenance des représentations en mémoire de travail et à l’inhibition des interférences cognitives. Une clairance accélérée entraîne une diminution du tonus dopaminergique préfrontal, tandis qu’une clairance ralentie prolonge la stimulation des récepteurs dopaminergiques D1 et D2.

Sur le plan neurochimique, la réaction catalysée par la COMT nécessite un cofacteur universel donneur de méthyle, la S-adénosyl-L-méthionine (SAM), ainsi que la présence d’ions magnésium bivalents (Mg2+). Le métabolite produit par la méthylation de la dopamine est la 3-méthoxytyramine (3-MT), qui est ensuite transformée par la monoamine oxydase (MAO) en acide homovanillique (HVA). Pour la noradrénaline et l’adrénaline, l’action de la COMT conduit respectivement à la normétanéphrine et à la métanéphrine.

Le périmètre conceptuel de la COMT s’étend également à la sphère endocrinienne et somatique. L’enzyme dégrade les œstrogènes catéchols (2-hydroxyestradiol et 4-hydroxyestradiol), reliant ainsi la cinétique des catécholamines aux fluctuations des hormones stéroïdiennes sexuelles. Cette interaction métabolique explique en partie les divergences liées au sexe observées dans les performances cognitives, la nociception et la régulation thymique associées aux polymorphismes de la COMT.

5. Évolution historique

La découverte de la COMT s’inscrit dans l’âge d’or de la pharmacologie biochimique des années 1950. En 1957, le biochimiste américain Julius Axelrod identifie et caractérise l’enzyme au sein des National Institutes of Health (NIH), démontrant son rôle capital dans l’O-méthylation de l’épinéphrine et de la norépinéphrine. Ces travaux pionniers ont valu à Axelrod le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1970 pour ses découvertes sur les mécanismes de capture, de stockage et d’inactivation des neurotransmetteurs catécholaminergiques.

Durant les décennies 1970 et 1980, la COMT a d’abord été étudiée principalement sous un angle pharmacologique et hépatologique, l’enzyme étant abondamment représentée dans le foie et les reins pour l’élimination des toxines et des xénobiotiques. L’avènement du clonage moléculaire au début des années 1990 a constitué un tournant : le gène humain de la COMT a été localisé sur le bras long du chromosome 22, plus précisément dans la région 22q11.2, une zone génomique célèbre pour son association avec le syndrome de microdélétion 22q11 (syndrome vélocardiofacial), notoirement corrélé à un risque décuplé de troubles psychotiques.

C’est au début des années 2000 que la psychologie cognitive et la psychiatrie biologique se sont emparées de la COMT avec un enthousiasme sans précédent. Les travaux fondateurs de Daniel Weinberger et de ses collègues au National Institute of Mental Health ont démontré que le polymorphisme mononucléotidique Val158Met influençait directement la stabilité thermique de l’enzyme, l’efficience du cortex préfrontal mesurée en neuro-imagerie fonctionnelle et le risque de schizophrénie. Cette découverte a posé les bases de l’endophénotypage génétique en neuropsychologie moderne.

6. Fondements théoriques et neurobiologiques

L’intégration de la COMT dans les théories psychologiques repose sur le modèle neurocomputationnel de la relation en « U inversé » entre le tonus dopaminergique préfrontal et l’efficience cognitive. Selon cette loi biophysique, dérivée des principes de Yerkes-Dodson appliqués à la neurochimie, des concentrations optimales de dopamine soutiennent des performances exécutives maximales, tandis que des niveaux déficitaires ou excessifs induisent une dégradation comportementale notable.

Deux théories neurocognitives majeures mobilisent la dynamique de la COMT :

La théorie de la stabilité versus flexibilité cognitive postule un arbitrage dynamique entre le maintien robuste des représentations mentales (stabilité corticale) et l’aptitude à mettre à jour rapidement les contenus cognitifs face à un environnement changeant (flexibilité cognitive). Les modèles théoriques suggèrent que la dopamine préfrontale, soumise à l’influence de la COMT, favorise l’état stable des réseaux de neurones (attracteurs profonds via les récepteurs D1), empêchant les distractions extérieures, tandis que la dopamine striatale orchestre la flexibilité et la transition entre états cognitifs via les récepteurs D2.

La métaphore théorique dite « Guerrier versus Inquiet » (Warrior versus Worrier hypothesis) modélise l’impact fonctionnel des variations d’activité enzymatique. Dans ce cadre :

• Les allèles codant une haute activité COMT (« Guerriers ») provoquent une dégradation accélérée de la dopamine. Ils maintiennent des taux dopaminergiques préfrontaux bas en conditions basales, mais confèrent une résistance accrue sous stress aigu, évitant la surcharge dopaminergique préfrontale toxique pour la cognition.
• Les allèles codant une basse activité COMT (« Inquiets ») génèrent une persistance prolongée de la dopamine dans la fente synaptique. Ils procurent un avantage net en termes de mémoire de travail, de concentration et de résolution de problèmes complexes au calme, mais prédisposent à une vulnérabilité anxieuse et à un effondrement des capacités décisionnelles en cas de stress émotionnel intense.

7. Composants clés, isoformes et dimensions génétiques

La compréhension des implications psychologiques de la COMT requiert l’examen précis de son architecture moléculaire et génétique :

• L’isoforme membranaire (MB-COMT) : Présente principalement dans le système nerveux central, cette forme est ancrée dans la membrane plasmique des cellules neuronales et gliales. Elle présente une affinité plus élevée pour les catécholamines (faible valeur de Km) par rapport à sa contrepartie soluble, ce qui la rend fonctionnellement cruciale pour le métabolisme de la dopamine synaptique à faibles concentrations physiologiques.
• L’isoforme soluble ou cytosolique (S-COMT) : Principalement exprimée dans les organes périphériques tels que le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal, elle assure la neutralisation des catécholamines circulantes et la détoxification métabolique générale.
• Le polymorphisme Val158Met (rs4680) : Il s’agit d’une transition guanine-adénine (G vers A) au niveau du codon 158 du gène COMT, entraînant la substitution d’une valine par une méthionine. Cette substitution d’acide aminé rend la protéine thermolabile à température physiologique (37 °C), ce qui divise par trois à quatre son activité catalytique chez les porteurs de l’allèle Met par rapport aux porteurs de l’allèle Val.
• Le génotype Val/Val : Caractérisé par une activité enzymatique maximale, une clairance dopaminergique rapide, un tonus préfrontal basal modéré et une excellente résistance neuropsychologique au stress.
• Le génotype Val/Met : Statut hétérozygote conférant une activité enzymatique intermédiaire, souvent associé à un équilibre fonctionnel adaptatif dans une majorité de contextes environnementaux.
• Le génotype Met/Met : Caractérisé par une activité enzymatique réduite de 75 %, un tonus dopaminergique préfrontal basilaire accru, des performances optimales aux épreuves de mémoire de travail en milieu contrôlé, mais une réactivité accrue aux stimuli aversifs et à la douleur.
• Les haplotypes fonctionnels complexes : Outre le rs4680, d’autres polymorphismes mononucléotidiques régulateurs (comme le rs4818, le rs4633 et le rs6269) modulent la structure secondaire de l’ARN messager et son niveau d’expression, définissant des haplotypes de haute, moyenne et basse production enzymatique.

8. Exemples et illustrations cliniques

Pour illustrer concrètement l’action de la COMT dans la sphère psychologique, considérons trois vignettes cliniques types :

Cas 1 : L’inhibition cognitive sous pression d’évaluation (Profil Met/Met)
Alexandre, étudiant de 23 ans porteur du double allèle Met, manifeste des capacités de raisonnement logique et de programmation algorithmique exceptionnelles en laboratoire ou en étude solitaire. Cependant, lors des épreuves orales éliminatoires générant une forte décharge de glucocorticoïdes et de catécholamines, Alexandre subit des phénomènes de sidération mentale, de persévération d’erreurs et une perte brutale de flexibilité conceptuelle. L’hyperdopaminergie préfrontale induite par le stress sature les récepteurs D1 préfrontaux au-delà de leur seuil optimal, entraînant un déclin temporaire mais sévère de l’efficience cognitive.

Cas 2 : La régulation émotionnelle face au traumatisme (Profil Val/Val)
Camille, opératrice de secours de 38 ans porteuse du génotype Val/Val, intervient sur des scènes de catastrophes aiguës. Même dans les situations d’alerte maximale, elle parvient à conserver un pragmatisme opérationnel et un sang-froid remarquable, sans altération de ses facultés décisionnelles. Sur le plan psychométrique, Camille présente en revanche des performances moyennes aux épreuves de mémoire de travail à forte charge temporelle en conditions de repos. Son taux d’inactivation enzymatique élevé protège son cortex préfrontal de la submersion neurochimique en situation d’urgence.

Cas 3 : La microdélétion 22q11.2 et la vulnérabilité psychotique
Julien, adolescent diagnostiqué avec un syndrome de délétion 22q11.2 (hémizygote pour le gène COMT), ne possède qu’une seule copie fonctionnelle du gène. Cette réduction drastique de dosage génétique enzymatique se traduit par des déficits exécutifs chroniques, une distractibilité sévère et une transition vers des symptômes de type schizotypique au début de la puberté, sous l’effet combiné d’un dysfonctionnement dopaminergique frontal et d’une dérégulation de la connectivité cortico-striatale.

9. Mesure, génotypage et évaluation biologique

L’évaluation des fonctions de la COMT en psychologie expérimentale et en recherche biomédicale s’articule autour de trois méthodologies convergentes :

Le génotypage moléculaire constitue l’approche la plus répandue. Réalisé à partir d’échantillons d’ADN extrait du sang veineux ou de cellules épithéliales salivaires, il recourt à la réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel, à l’analyse de polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) ou au séquençage à haut débit (NGS). Le génotype du variant rs4680 y est catégorisé en Val/Val, Val/Met ou Met/Met.

Le dosage biochimique de l’activité enzymatique est possible ex vivo dans les hématies ou les plaquettes sanguines par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) couplée à la détection électrochimique. Bien que l’activité COMT périphérique ne reflète qu’imparfaitement l’activité intracérébrale en raison des barrières biologiques et de l’épigénétique tissulaire spécifique, elle procure des indices précieux sur le statut de méthylation de l’individu.

L’imagerie cérébrale fonctionnelle multimodale offre un protocole d’observation indirecte fondamental. À l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) couplée à des paradigmes tels que le N-back test ou le Wisconsin Card Sorting Test (WCST), les neuroscientifiques mesurent la réponse hémodynamique préfrontale. Les individus Val/Val requièrent généralement une activation neuronale préfrontale plus étendue (« surcoût cognitif » ou moindre efficience neuronale) pour égaler les performances brutes des individus porteurs de l’allèle Met lors de tâches exécutives non stressantes.

10. Applications cliniques et portée pratique

La caractérisation de la COMT trouve des débouchés majeurs en psychiatrie clinique, en pharmacogénomique et en psychologie de la santé :

Pharmacogénétique des traitements psychiatriques : La réponse aux stimulants dopaminergiques (tels que le méthylphénidate dans le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité, TDAH) varie considérablement selon le polymorphisme COMT. Les enfants et adultes porteurs de l’allèle Val, caractérisés par un déficit dopaminergique basal préfrontal, affichent fréquemment une amélioration cognitive supérieure sous psychostimulants comparés aux homozygotes Met.

Prise en charge de la douleur chronique : La COMT joue un rôle déterminant dans la modulation des voies nociceptives descendantes et de la perception de la souffrance physique. Une faible activité COMT (allèle Met) est corrélée à une sensibilité accrue aux stimuli nociceptifs et à une incidence plus élevée de pathologies douloureuses idiopathiques comme la fibromyalgie et les dysfonctionnements temporo-mandibulaires, médiée par une altération de l’inhibition opioïdergique centrale.

Thérapie de la maladie de Parkinson : Sur le plan neurologique périphérique et central, des inhibiteurs sélectifs de la COMT de deuxième et troisième générations (entacapone, tolcapone, opicapone) sont prescrits en association avec la lévodopa (L-DOPA). En bloquant la dégradation périphérique de la L-DOPA en 3-O-méthyldopa, ces médicaments augmentent la biodisponibilité de la dopamine dans le cerveau, atténuant ainsi les fluctuations motrices et cognitives chez les patients parkinsoniens.

11. Recherche et preuves empiriques

Depuis plus de deux décennies, les cohortes épidémiologiques et les études neurofonctionnelles ont accumulé un volume massif de données sur l’influence de la COMT :

Dans une méta-analyse pionnière devenue classique, Egan et al. (2001) ont documenté l’effet dose-dépendant de l’allèle Val sur la diminution de l’efficience préfrontale et sur la transmission du risque familial de schizophrénie. Ces résultats ont été confortés par les travaux de Meyer-Lindenberg et al. (2005), révélant par IRMf une instabilité du couplage fonctionnel entre le cortex préfrontal et l’hippocampe chez les porteurs de l’allèle Val lors d’épreuves de rappel mnésique.

Concernant le versant affectif, les recherches de Zubieta et al. (2003) publiées dans la revue Science ont prouvé que les variants alléliques de la COMT dictent les réponses régulatrices du système des récepteurs opioïdes mu (μ) lors d’un stress douloureux expérimental : les individus homozygotes Met/Met manifestent des scores de détresse émotionnelle plus marqués et une moindre libération d’endorphines endogènes que les porteurs du génotype Val/Val.

Néanmoins, la rigueur méthodologique contemporaine a nuancé l’impact direct d’un gène unique. Les études d’association pangénomique (GWAS) récentes indiquent que la COMT n’agit pas de manière déterministe isolée, mais s’inscrit au sein d’un réseau polygénique complexe régissant l’architecture des traits cognitifs et psychopathologiques.

12. Considérations sociodémographiques et interculturelles

La distribution des fréquences alléliques du polymorphisme Val158Met de la COMT présente une variation biogéographique majeure à l’échelle planétaire, fruit d’anciennes pressions sélectives environnementales et climatiques :

Dans les populations d’ascendance européenne, la répartition des allèles Val et Met est remarquablement équilibrée, avec une fréquence alliélique proche de 50/50, maintenant ainsi une diversité phénotypique maximale au sein du pool génétique (hétérozygotie élevée). En revanche, au sein des populations d’ascendance est-asiatique et africaine subsaharienne, l’allèle ancestral Val est très largement prédominant, la fréquence de l’allèle Met chutant souvent sous la barre des 20 à 30 %.

Ces asymétries génétiques interdisent toute généralisation hâtive des résultats psychométriques obtenus sur des cohortes exclusivement occidentales. Elles invitent à contextualiser les théories de la vulnérabilité au stress : un profil génétique considéré comme « à risque » pour l’anxiété dans un environnement spécifique peut se révéler neutre ou protecteur dans des contextes socio-écologiques différents où les demandes attentionnelles et les stimuli stresseurs diffèrent.

De surcroît, les effets de l’enzyme interagissent significativement avec l’âge et le sexe. Les œstrogènes répriment la transcription du promoteur du gène COMT, ce qui confère globalement aux femmes une activité COMT cérébrale inférieure d’environ 20 à 30 % par rapport aux hommes à génotype équivalent, modifiant ainsi le positionnement physiologique moyen sur la courbe en U inversé de la dopamine préfrontale au cours du cycle de vie hormonale.

13. Critiques, controverses et limites conceptuelles

Le statut d’icône de la génétique comportementale acquis par la COMT a suscité de vives critiques épistémologiques et méthodologiques :

Le principal reproche réside dans l’écueil du réductionnisme génétique simpliste. Au début des années 2000, la vulgarisation médiatique et certaines publications hâtives ont qualifié la COMT de « gène de l’intelligence », de « gène de l’anxiété » ou de « gène du guerrier ». Or, la taille d’effet moyenne du seul polymorphisme Val158Met sur la variance des capacités de la mémoire de travail ne dépasse généralement pas 1 à 2 % dans les méta-analyses les plus rigoureuses.

Une controverse persistante concerne le manque de réplicabilité de nombreuses études d’association chez les sujets sains. Les interactions gène-environnement (GxE) et les modifications épigénétiques (comme la méthylation de l’ADN au niveau des îlots CpG du promoteur de COMT, consécutive aux traumatismes vécus durant l’enfance) constituent des facteurs de confusion majeurs. Sans la prise en compte de ces facteurs environnementaux et psychosociaux, l’analyse génétique brute de la COMT perd l’essentiel de sa valeur prédictive individuelle.

Enfin, la modélisation en U inversé, bien qu’élégante et heuristiquement féconde, présente des limites réelles : elle ne modélise pas suffisamment la multiplicité des sous-types de récepteurs préfrontaux (D1, D2, D4, récepteurs noradrénergiques alpha-2A) ni la temporalité phasique versus tonique des décharges monoaminergiques.

14. Termes connexes et distinctions

Pour prévenir toute confusion terminologique en neurosciences et psychologie, il convient de distinguer la COMT d’autres entités régulatrices voisines :

• COMT versus DAT (Transporteur de la dopamine) : Le DAT est un transporteur transmembranaire qui élimine la dopamine par recaptage présynaptique rapide, actif principalement dans le striatum. La COMT est une enzyme de dégradation chimique extracellulaire et intracellulaire, prépondérante dans le cortex préfrontal.
• COMT versus MAO (Monoamine oxydase) : La MAO-A et la MAO-B sont des enzymes mitochondriales intracellulaires qui désaminent les catécholamines et la sérotonine. La COMT transfère un groupement méthyle sur le cycle catéchol, et son champ d’action inclut les œstrogènes mais exclut la sérotonine.
• COMT versus NET (Transporteur de la noradrénaline) : Dans le cortex préfrontal, le NET peut également recapturer une fraction de la dopamine extracellulaire en raison de sa faible sélectivité, agissant de concert avec la COMT mais selon un mode de recapture physique et non de dégradation chimique.
• Polymorphisme Val158Met versus Délétion 22q11 : Le polymorphisme Val158Met est une mutation ponctuelle fonctionnelle conservative présente chez tous les individus sains, tandis que la microdélétion 22q11 est une anomalie chromosomique structurelle rare entraînant la perte complète de l’un des deux allèles de la COMT ainsi que de dizaines d’autres gènes contigus.

15. Résumé et points clés

La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) s’impose comme un déterminant biologique capital de la neurochimie cérébrale et de l’architecture psychologique humaine :

• Elle assure l’inactivation métabolique prépondérante de la dopamine au sein du cortex préfrontal, zone dépourvue de transporteurs de dopamine à haute densité.
• Le polymorphisme fonctionnel Val158Met (rs4680) module son activité enzymatique : l’allèle Met diminue la dégradation de la dopamine, tandis que l’allèle Val l’accélère.
• L’impact cognitif et émotionnel s’articule selon un modèle en U inversé : les profils Met favorisent la mémoire de travail et la stabilité de l’attention au repos, tandis que les profils Val offrent une résilience accrue face au stress aigu.
• Les applications cliniques couvrent le diagnostic fonctionnel, la compréhension de la schizophrénie, la pharmacogénomique des stimulants et la prise en charge de la douleur chronique.
• La prudence interprétative reste de rigueur : la COMT n’agit jamais de manière isolée mais participe à une symphonie polygénique régulée par les interactions gène-environnement et les dynamiques épigénétiques.

Références

• Axelrod, J., & Tomchick, R. (1958). Enzymatic O-methylation of epinephrine and other catechols. Journal of Biological Chemistry, 233(3), 702–705. https://www.jbc.org/article/S0021-9258(18)64731-3/pdf
• Chen, J., Lipska, B. K., Halim, N., Ma, Q. D., Matsumoto, M., Melhem, S., Kolachana, B. S., Hyde, T. M., Herman, M. M., Apud, J., Egan, M. F., Kleinman, J. E., & Weinberger, D. R. (2004). Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): Effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. American Journal of Human Genetics, 75(5), 807–821. https://doi.org/10.1086/425589
• Egan, M. F., Goldberg, T. E., Kolachana, B. S., Callicott, J. H., Mazzanti, C. M., Straub, R. E., Goldman, D., & Weinberger, D. R. (2001). Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(12), 6917–6922. https://doi.org/10.1073/pnas.111134598
• Meyer-Lindenberg, A., Kohn, P. D., Kolachana, B., Kippenhan, S., McInerney-Leo, A., Nussbaum, R., Weinberger, D. R., & Berman, K. F. (2005). Midbrain dopamine and prefrontal function in humans: Interaction and modulation by COMT genotype. Nature Neuroscience, 8(5), 594–596. https://doi.org/10.1038/nn1438
• Zubieta, J. K., Heitzeg, M. M., Smith, Y. R., Bueller, J. A., Xu, K., Xu, Y., Koeppe, R. A., Stohler, C. S., & Goldman, D. (2003). COMT Val158Met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science, 299(5610), 1240–1243. https://doi.org/10.1126/science.1078546