L’alfentanil constitue l’un des analgésiques opioïdes de synthèse les plus emblématiques de la pharmacopée moderne, illustrant l’intersection critique entre la chimie médicinale, la neurobiologie de la nociception et la psychopharmacologie des états modifiés de conscience. Conçu initialement pour offrir un contrôle hémodynamique et algique ultra-précis au cours des gestes chirurgicaux brefs ou invasifs, ce puissant agoniste des récepteurs opioïdes mu module de manière sélective et immédiate les dimensions sensorielles et affectives de l’expérience douloureuse.
Alfentanil : Définition, Neurobiologie et Profil Psychopharmacologique
1. Définition concise
L’alfentanil est un opioïde de synthèse à courte durée d’action, chimiquement apparenté au fentanyl et appartenant à la classe des 4-anilidopipéridines, utilisé principalement en anesthésiologie et en soins intensifs comme analgésique peropératoire puissant et sédatif d’action rapide. Il agit comme un agoniste puissant et sélectif des récepteurs opioïdes mu (μ), produisant une analgésie profonde, une atténuation des réponses hémodynamiques au stress chirurgical et une dépression dose-dépendante du système nerveux central.
Sur le plan psychopharmacologique, l’alfentanil se distingue par une latence d’action exceptionnellement brève et une disparition rapide de ses effets cliniques, attribuables à sa faible constante de dissociation acide (pKa) et à son volume de distribution réduit. En modulant la transmission synaptique le long des voies spinothalamiques et dans les structures limbiques associées à la composante affective de la douleur, l’alfentanil modifie l’intégration corticale de la souffrance physique, tout en induisant des altérations notables de la vigilance, de la cognition et de la régulation de l’affect.
2. Étymologie et origine linguistique
Le vocable « alfentanil » est une dénomination commune internationale (DCI) forgée au sein des laboratoires Janssen Pharmaceutica à la fin des années 1970. Sur le plan morphologique et chimique, le terme est un mot-valise combinant le préfixe « al- » (dérivant de la modification structurelle alkyle spécifique apportée au squelette moléculaire), le radical « fentanil » (désignant la famille des phénylpipéridines de synthèse issues du prototype princeps synthétisé par Paul Janssen), et le suffixe « -il », couramment employé dans la nomenclature pharmacologique francophone pour désigner cette classe d’analgésiques centraux.
Le prototype parent, le fentanyl, tire lui-même son étymologie de la présence du groupement phényle substitué et du cycle pipéridine. L’alfentanil porte la désignation chimique précise de monochlorhydrate de N-[1-[2-(4-éthyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-tétrazol-1-yl)éthyl]-4-(méthoxyméthyl)pipéridin-4-yl]-N-phénylpropanamide. Son introduction dans la littérature médicale francophone et internationale a consacré l’usage du substantif masculin invariable « alfentanil », standardisé par l’Organisation mondiale de la santé et les pharmacopées européennes.
3. Prononciation et forme grammaticale
En français standardisé, le terme se prononce phonétiquement /al.fɑ̃.ta.nil/. Il s’agit d’un substantif masculin singulier invariable au pluriel dans l’usage pharmaceutique courant, bien que la graphie « les alfentanils » puisse occasionnellement se rencontrer pour désigner différentes préparations galéniques ou dérivés structurels expérimentaux.
Dans la littérature spécialisée en neuropsychopharmacologie et en anesthésie-réanimation, le mot s’emploie principalement comme nom commun autonome (« l’administration d’alfentanil ») ou plus rarement sous forme de complément déterminatif (« l’analgésie sous alfentanil »). Il ne possède pas de forme verbale ni d’adjectif dérivé direct en français, les auteurs recourant à la locution adjectivale « opioïde » ou « sous alfentanil » pour caractériser ses répercussions cliniques et neurophysiologiques.
4. Explication conceptuelle détaillée
L’alfentanil se positionne à un carrefour essentiel entre la neuropharmacologie des récepteurs membranaires et la psychologie des états perceptifs et affectifs. Contrairement aux analgésiques opioïdes traditionnels dérivés de l’opium, tels que la morphine, dont le passage transmembranaire et la fixation centrale s’avèrent progressifs, l’alfentanil a été délibérément synthétisé pour franchir la barrière hémato-encéphalique avec une vélocité maximale. Cette caractéristique découle directement de son pKa d’environ 6,5, ce qui implique qu’au pH physiologique sanguin (7,4), près de 89 à 90 % de la substance existe sous une forme non ionisée, éminemment liposoluble, capable de diffuser instantanément dans le parenchyme cérébral.
Une fois dans le système nerveux central, l’alfentanil interagit avec une affinité élevée avec les récepteurs couplés aux protéines Gi/Go situés au niveau pré- et post-synaptique. Cette liaison inhibe l’adénylate cyclase intracellulaire, réduit les courants calciques voltage-dépendants et accroît la conductance potassique des canaux GIRK. Le résultat neurobiologique net est une hyperpolarisation neuronale profonde et une chute drastique du relargage des neurotransmetteurs excitateurs, en particulier le glutamate et la substance P, interrompant l’acheminement des influx nociceptifs périphériques vers les structures sous-corticales et corticales supérieures.
Au-delà de la simple interruption du signal somatosensoriel, l’alfentanil perturbe l’intégration psychologique de la douleur en ciblant les réseaux mésocorticolimbiques. Les récepteurs opioïdes mu sont densément exprimés dans la substance grise périaqueducale, le thalamus médian, l’insula, le cortex cingulaire antérieur et l’amygdale. En modulant ces relais cérébraux, l’alfentanil ne supprime pas seulement la perception mécanique du stimulus lésionnel (analgésie sensorielle), il dissocie également le patient de la charge aversive et de la détresse émotionnelle inhérentes à la souffrance physique (analgésie affective). Les patients sous sédation vigile décrivent fréquemment cet état particulier où le stimulus nociceptif peut être reconnu de manière distante mais dépouillé de son potentiel traumatisant ou anxiogène.
Néanmoins, cette pharmacodynamie intense s’accompagne d’un retentissement direct sur les circuits de l’éveil, de l’humeur et du contrôle respiratoire. En freinant l’activité noradrénergique du locus coeruleus, l’alfentanil produit une sédation rapide et une déconnexion de l’environnement extérieur. Parallèlement, par désinhibition des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale via l’inhibition des interneurones GABAergiques locaux, il active le système de récompense cérébral, générant les soubassements neurobiologiques du renforcement positif, du potentiel d’abus et des perturbations hédoniques observés avec l’ensemble de la famille des opioïdes.
5. Développement historique
L’histoire de l’alfentanil s’inscrit dans la révolution de la chimie des anilidopipéridines impulsée par le médecin et chercheur belge Paul Janssen (1926–2003). Après avoir synthétisé le fentanyl en 1960 puis le sufentanil en 1974, l’équipe de recherche de Janssen Pharmaceutica s’est heurtée à une limite clinique majeure : bien que puissants, ces agents présentaient une cinétique d’élimination et une durée d’action prolongées lors d’administrations répétées ou de perfusions continues, entraînant une accumulation tissulaire et des dépressions respiratoires postopératoires imprévisibles.
Synthétisé pour la première fois en 1976 sous le nom de code expérimental R-39209, l’alfentanil visait expressément à pallier ces inconvénients. Les chercheurs cherchaient une molécule dotée d’une demi-vie d’équilibration sang-cerveau ultra-courte (inférieure à deux minutes) et d’une clairance rapide afin de permettre un contrôle titré de l’anesthésie minute par minute. Les premiers essais précliniques chez l’animal ont démontré une puissance analgésique environ 4 à 10 fois inférieure à celle du fentanyl, mais compensée par une vitesse d’installation sans précédent et une variabilité interindividuelle de clairance plus étroite en conditions contrôlées.
Les investigations cliniques humaines conduites au début des années 1980, notamment par des pionniers de l’anesthésiologie quantitative comme Carl Hug, Donald Stanski et J.G. Bovill, ont rapidement confirmé l’utilité de la molécule. L’alfentanil est devenu le substrat privilégié pour le développement précurseur des modèles de pharmacocinétique et de pharmacodynamie numériques. Ces travaux fondateurs ont directement catalysé l’émergence des premiers systèmes d’anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC ou TCI en anglais), ouvrant une nouvelle ère où la profondeur de l’anesthésie et l’émoussement de la conscience pouvaient être mathématiquement asservis à des concentrations plasmatiques cibles modélisées par ordinateur.
6. Fondements théoriques et neurobiologiques
L’action de l’alfentanil repose sur les modèles théoriques de l’interaction récepteur-ligand et les théories contemporaines de la neurobiologie de la conscience et de l’extinction nociceptive. Selon le modèle de la matrice de la douleur (pain matrix), l’expérience de la douleur ne résulte pas d’un simple canal sensoriel univoque, mais de l’activité synchronisée d’un réseau distribué comprenant des voies latérales (discriminatives et spatiales) et médianes (affectives, motivationnelles et cognitives).
L’alfentanil agit comme un puissant découpleur de cette matrice. En saturant les récepteurs mu-1 et mu-2 présynaptiques dans la moelle épinière et le tronc cérébral, il atténue le transfert ascendant de l’information. Simultanément, son impact sur les connexions thalamos-corticales et cingulaires désorganise les oscillations neuronales synchrones nécessaires à l’expérience consciente unifiée. Ce mécanisme trouve un écho direct dans la théorie de l’information intégrée (IIT) et la théorie de l’espace de travail neuronal global (GNWT) : en supprimant la communication réciproque réentrante entre le cortex préfrontal et les aires associatives postérieures, l’alfentanil suspend la perception explicite des événements environnementaux traumatiques.
Sur le plan motivationnel et émotionnel, la neurobiologie de l’alfentanil corrobore le modèle d’incitation-sensibilisation développé par Robinson et Berridge. L’exposition à ce composé provoque une élévation brutale de la dopamine dans la coquille du noyau accumbens. Ce pic pharmacocinétique abrupt confère à la molécule une valence appétitive disproportionnée (« wanting »), qui peut précipiter des réponses comportementales de recherche compulsive chez les sujets vulnérables, même si la sensation de plaisir pur (« liking ») s’émousse rapidement en raison de la cinétique fugace du principe actif.
7. Composantes clés, formes et pharmacocinétique
La compréhension scientifique de l’alfentanil requiert une décomposition précise de ses dimensions physicochimiques, pharmacocinétiques et métaboliques :
- Constante de dissociation acide (pKa) et fraction non ionisée : Avec un pKa d’environ 6,5, l’alfentanil se singularise par une proportion de forme non ionisée voisine de 90 % au pH sanguin physiologique, garantissant un passage transcapillaire cérébral presque instantané avec un pic d’effet clinique atteint en 60 à 90 secondes.
- Volume de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) : Son volume de distribution est restreint (0,4 à 1,0 l/kg), soit environ quatre fois plus faible que celui du fentanyl, ce qui limite considérablement sa séquestration dans les tissus périphériques et adipeux lors d’injections uniques.
- Liaison aux protéines plasmatiques : L’alfentanil se lie principalement (environ 90 à 92 %) à l’alpha-1-glycoprotéine acide plutôt qu’à l’albumine sérique, ce qui rend sa fraction libre particulièrement sensible aux états inflammatoires, au stress chirurgical aigu, ou aux néoplasies qui majorent les taux circulants de cette glycoprotéine.
- Métabolisme hépatique par le cytochrome P450 3A4 : La biotransformation de la molécule dépend quasi exclusivement de l’isoenzyme hépatique CYP3A4, qui catalyse la désalkylation oxydative et la scission de la chaîne pipéridine en métabolites inactifs (dont le noralfentanil), exposant le profil pharmacologique à de profondes variations en présence de modulateurs enzymatiques.
- Demi-vie contextuelle : Bien que sa demi-vie d’élimination terminale soit d’environ 90 à 120 minutes, sa demi-vie contextuelle (temps requis pour que la concentration plasmatique chute de moitié après l’arrêt d’une perfusion) augmente de manière beaucoup plus progressive que celle du fentanyl, demeurant inférieure à 60 minutes après plusieurs heures d’administration continue.
8. Exemples et cas illustratifs
Pour appréhender l’utilité clinique et psychologique de l’alfentanil, plusieurs situations peropératoires et d’urgence fournissent des modèles d’observation concrets :
Cas 1 : Gestion de la réponse au stress lors de l’intubation trachéale. Lors de la laryngoscopie directe chez un patient présentant un anévrisme cérébral, la stimulation des mécanorécepteurs pharyngolaryngés déclenche classiquement une libération massive de catécholamines, générant tachycardie, pic d’hypertension artérielle et majoration de la pression intracrânienne. L’administration d’un bolus d’alfentanil (20 à 40 μg/kg) deux minutes avant l’intervention supprime électivement cette activation réflexe du tronc cérébral et protège le parenchyme cérébral d’une rupture vasculaire, illustrant son action stabilisatrice sur l’homéostasie végétative centrale.
Cas 2 : Procédures invasives brèves en ambulatoire. Chez une patiente subissant une ponction d’ovocytes par voie transvaginale sous sédation vigile, l’objectif est d’assurer une analgésie opératoire complète sans prolonger la narcose ni altérer les fonctions cognitives post-interventionnelles. L’utilisation d’alfentanil en titration millimétrée (5 à 10 μg/kg) permet une interruption transitoire de la sensibilité pelvienne sans provoquer de dépression respiratoire résiduelle, autorisant un rétablissement complet de la lucidité mentale et des capacités mnésiques dès la quarantième minute suivant le geste chirurgical.
9. Mesure, évaluation et monitoring
L’évaluation des effets de l’alfentanil sur l’organisme et la psyché exige des outils objectifs combinant pharmacocinétique prédictive, électrophysiologie cérébrale et surveillance physiologique continue :
Au plan neurophysiologique, la profondeur de la sédation et l’inhibition corticale induites par l’alfentanil sont fréquemment surveillées par le truchement de l’électro-encéphalographie traitée, notamment l’indice bispectral (BIS) ou les mesures d’entropie spectrale. Bien que les opioïdes soient de piètres hypnotiques lorsqu’ils sont administrés isolément, l’alfentanil potentialise puissamment les anesthésiques généraux volatils ou le propofol, réduisant de façon spectaculaire les besoins minimaux de ces agents pour abolir la réponse motrice ou verbale.
La surveillance du versant nociceptif fait quant à elle appel à des technologies récentes fondées sur l’analyse de l’activité du système nerveux autonome, telles que l’indice analgésie/nociception (ANI pour Analgesia Nociception Index), dérivé de la variabilité du rythme cardiaque, ou la conductance cutanée. Ces moniteurs permettent aux praticiens de quantifier avec rigueur le niveau d’inhibition des voies du stress chez les patients sous alfentanil, ajustant la vitesse d’infusion bien avant que des modifications hémodynamiques macroscopiques ou des réponses d’éveil ne surviennent.
Dans les contextes d’utilisation sous sédation consciente, l’évaluation repose sur des échelles comportementales et psychométriques validées, telles que l’échelle de sédation-agitation de Richmond (RASS) ou l’échelle de Ramsay. Ces outils mesurent le degré de réactivité du sujet aux stimulations verbales et tactiles, documentant l’équilibre fragile entre soulagement psychologique de la douleur et plongée dans l’obnubilation non régulée.
10. Applications cliniques et portée pratique
Sur le terrain clinique, l’alfentanil a révolutionné la prise en charge analgésique des gestes peropératoires requérant une modulation temporelle millimétrée. En chirurgie laparoscopique moderne, où les stimuli nociceptifs oscillent brutalement entre les phases de distension péritonéale aiguë et les temps chirurgicaux indolores, le profil pharmacocinétique de l’alfentanil permet un ajustement dynamique de la profondeur de l’analgésie sans laisser d’imprégnation résiduelle toxique.
L’application du modèle AIVOC (Target-Controlled Infusion) demeure l’expression la plus aboutie de la portée pratique de l’alfentanil. Grâce aux modèles mathématiques intégrés (comme les modèles de Scott, Maitre ou Gepts), le clinicien sélectionne une concentration plasmatique ou cérébrale cible (exprimée en nanogrammes par millilitre). Le pousse-seringue automatisé module ensuite ses débits de perfusion pour maintenir cette consigne exacte, s’adaptant à la baisse prévisible de l’anxiété peropératoire et à l’intensité de la chirurgie.
En dehors du bloc opératoire, l’alfentanil a trouvé des niches thérapeutiques spécifiques en réanimation et en analgésie interventionnelle d’urgence, notamment pour faciliter la tolérance psychologique et physique lors d’actes d’endoscopie digestive difficile, de changements de pansements majeurs chez les grands brûlés ou de réduction de fractures luxations. Dans ces situations anxiogènes et algiques, la disparition précoce de l’effet analgésique et sédatif permet une reprise rapide de l’autonomie et de la communication verbale, allégeant la charge de surveillance post-procédurale.
11. Recherche empirique et données probantes
La recherche clinique et fondamentale consacrée à l’alfentanil a fourni des données déterminantes pour la pharmacodynamie contemporaine. Les travaux de Scott et Stanski ont établi dès la fin des années 1980 le concept de t1/2ke0, qui quantifie la demi-vie d’équilibration entre le compartiment central (le sang) et le compartiment effecteur (le cerveau). Pour l’alfentanil, ce délai a été mesuré à environ 1,1 minute, comparativement à plus de 5 à 6 minutes pour le fentanyl et à plus de 45 minutes pour la morphine, confirmant empiriquement la théorie selon laquelle la non-ionisation moléculaire conditionne la rapidité d’amorce de l’action centrale.
Des essais contrôlés randomisés ont également exploré le comportement de l’alfentanil sous perfusion prolongée. Les études dirigées par Hughes et Glass ont permis d’établir les courbes de demi-vie contextuelle qui régissent la sécurité des perfusions continues. Ces travaux empiriques ont révélé qu’après environ deux heures d’infusion continue, le profil d’élimination de l’alfentanil devient plus favorable que celui du fentanyl, mais se fait dépasser en supériorité cinétique par le rémifentanil, un composé ultérieur métabolisé par les estérases érythrocytaires non spécifiques.
Au plan neuropsychologique, les études de pharmacologie expérimentale explorant la réponse cognitive et hédonique ont mis en lumière la capacité de l’alfentanil à induire une amnésie antérograde transitoire lors de l’administration conjointe avec des benzodiazépines comme le midazolam. Ces recherches ont prouvé que la molécule inhibe la potentialisation à long terme hippocampique par l’intermédiaire de ses cascades opioïdes inhibitrices, perturbant temporairement l’encodage de la mémoire épisodique sans pour autant éradiquer les traces de conditionnement aversif sous-cortical lié à la douleur préexistante.
12. Considérations socioculturelles et réglementaires
En tant qu’agoniste opioïde majeur, l’alfentanil fait l’objet d’un encadrement juridique et sociétal rigoureux, dicté par la Convention unique sur les stupéfiants de 1961 des Nations unies. Classé au tableau des stupéfiants dans la très grande majorité des juridictions internationales, son stockage, sa traçabilité et sa dispensation sont strictement réglementés pour prévenir les dérives d’usage et les détournements illicites.
Contrairement aux opioïdes oraux ou transdermiques prescrits dans la douleur chronique, qui ont alimenté des vagues massives de crise de santé publique (notamment en Amérique du Nord), l’alfentanil est presque exclusivement circonscrit aux environnements hospitaliers hautement monitorés. Ce cantonnement spatial et clinique a largement préservé la molécule des épidémies d’abus de masse au sein de la population générale, bien que le risque d’abus professionnel et de dépendance chez les soignants (anesthésistes, réanimateurs, infirmiers) demeure documenté dans la littérature d’addictologie hospitalière.
Sur le plan culturel, l’utilisation de l’alfentanil et des dérivés du fentanyl reflète l’évolution de la philosophie médicale occidentale quant à la maîtrise de la souffrance physique durant les soins médicaux. Alors que les époques médicales antérieures acceptaient une part inévitable d’angoisse et de douleur peropératoire en raison du danger des anesthésiques généraux de l’époque, l’alfentanil incarne l’idéal technomédical contemporain d’une analgésie moléculaire ciblée, quantifiable, prédictible et réversible.
13. Critiques, controverses et limites toxicologiques
En dépit de son profil cinétique hautement valorisé, l’alfentanil suscite d’importantes controverses et fait face à des limites physiopathologiques documentées qui exigent une vigilance continue :
Le principal danger toxicologique et psychophysiologique de l’alfentanil réside dans sa propension à déclencher une dépression respiratoire centrale foudroyante. Par action directe sur les centres générateurs du rythme respiratoire situés dans le complexe pré-Bötzinger du tronc cérébral, l’alfentanil émousse brutalement la sensibilité des chémorécepteurs au dioxyde de carbone. Cette perte d’automatisme respiratoire peut survenir dès les doses thérapeutiques faibles si le composé est injecté trop rapidement, entraînant apnée, hypoxie sévère et arrêt cardiorespiratoire en l’absence de ventilation assistée.
Une autre complication redoutable, partagée avec la famille des dérivés phénylpipéridiniques, est le syndrome de rigidité de la cage thoracique (souvent qualifié de « thorax en bois »). L’injection intraveineuse rapide d’alfentanil peut générer une contraction tétanique involontaire et réfractaire de la musculature striée thoraco-abdominale, médiée par des voies dopaminergiques et opioïdes centrales au niveau des noyaux de la base. Cet état empêche toute ventilation manuelle au masque et impose la curarisation chimique immédiate en milieu d’urgence.
Enfin, la variabilité interindividuelle de son métabolisme par le cytochrome CYP3A4 constitue une controverse scientifique constante. L’activité de cette enzyme hépatique variant d’un facteur 1 à 10 au sein de la population générale, les concentrations sériques obtenues après une dose identique d’alfentanil peuvent diverger de manière imprévisible chez des patients présentant des polymorphismes génétiques, une hépatopathie sous-jacente ou des co-médications inductrices ou inhibitrices (telles que le kétoconazole, l’érythromycine ou les anticonvulsivants), augmentant ainsi le risque de surdosage inattendu ou d’échec analgésique.
14. Termes associés et distinctions conceptuelles
L’alfentanil s’inscrit au sein d’une constellation pharmacologique précise où les nuances cinétiques et structurelles sont fondamentales :
- Fentanyl : Le prototype historique dont l’alfentanil dérive. Le fentanyl possède une lipophilie plus marquée mais un pKa plus élevé (8,4), ce qui ralentit son délai d’action initial par rapport à l’alfentanil et induit une demi-vie d’élimination contextuelle nettement plus longue en raison de son accumulation adipeuse.
- Sufentanil : Analogue thiénylique du fentanyl, environ 5 à 10 fois plus puissant que ce dernier et 50 à 100 fois plus puissant que l’alfentanil. Son affinité pour le récepteur mu est exceptionnelle, offrant une analgésie prolongée et une stabilité hémodynamique remarquable, mais avec une cinétique de réveil moins abrupte lors d’administrations brèves.
- Rémifentanil : Opioïde ultracourt de génération ultérieure à l’alfentanil. Doté d’une liaison ester, il subit une hydrolyse enzymatique quasi immédiate par les estérases sanguines et tissulaires non spécifiques. Contrairement à l’alfentanil, sa pharmacocinétique est totalement indépendante des fonctions rénales et hépatiques, rendant sa clairance encore plus rapide, au prix toutefois d’une hyperalgésie postopératoire précoce fréquente.
- Morphine : Alcaloïde naturel de l’opium pris comme référence standard de puissance analgésique (puissance relative = 1). La morphine a un délai d’action lent (pic d’effet en 30 à 60 minutes) et une action très prolongée, la réservant au traitement de fond de la douleur modérée à sévère plutôt qu’à la modulation chirurgicale peropératoire instantanée couverte par l’alfentanil.
15. Résumé et points clés
L’alfentanil demeure une molécule pivot de l’anesthésiologie moderne et de la psychopharmacologie des opioïdes, illustrant parfaitement comment l’optimisation des propriétés physicochimiques d’un ligand peut transformer son profil temporel et clinique. En associant une haute affinité pour les récepteurs opioïdes mu à une proportion de fraction non ionisée exceptionnelle à pH physiologique, il permet d’instaurer une analgésie et une atténuation des réponses neurovégétatives au stress en moins de deux minutes.
Son intérêt réside principalement dans sa maniabilité lors des actes chirurgicaux courts, son intégration novatrice dans les modèles d’administration intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC) et son faible potentiel d’accumulation après injection unique. Toutefois, son maniement exige des compétences expertes et une réanimation immédiate disponible en raison des risques inhérents de dépression respiratoire centrale brutale, de rigidité thoracique motrice et de fluctuations pharmacocinétiques dépendantes du CYP3A4.
Références
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- Hughes, M. A., Glass, P. S., & Jacobs, J. R. (1992). Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology, 76(3), 334–341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1539843/
- Janssen, P. A. (1982). The development of new synthetic narcotics. Acta Anaesthesiologica Belgica, 33(1), 9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6124097/
- Maitre, P. O., Vozeh, S., Heykants, J., Thomson, D. A., & Stanski, D. R. (1987). Population pharmacokinetics of alfentanil: The average dose-plasma concentration relationship and interindividual variability in patients. Anesthesiology, 66(1), 3–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3800045/
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